A Cross-sectional REVEAL Sub-study Evaluating the Effect of Anacetrapib on Vascular Function and Arterial Stiffness [An Investigator Led Sub-study of HPS3/TIMI 55: REVEAL]

There are currently no studies evaluating the effect of anacetrapib on blood vessel function and stiffness of the arteries. The REVEAL-Vasc trial will assess whether anacetrapib, in addition to atorvastatin (LDL-C lowering drug) treatment, results in greater endothelial-dependent vascular function and aortic stiffness in patients with established cardiovascular disease, compared to adding placebo.
Participants will be asked to provide a blood sample and pulse Wave Velocity/Pulse Wave Analysis and Flow Mediated Dilation will be carried out to assess blood vessel function and stiffness of the arteries. REVEAL-Vasc is an investigator led sub-study of HPS3/TIMI 55: REVEAL (Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid modification): A large-scale, randomized placebo-controlled trial of the clinical effects of anacetrapib among people with established vascular disease (NCT01252953) which is coordinated by OXFORD CTSU.
No treatment will be received on this sub-study, therefore only participants who have been enrolled in HPS3/TIMI55 REVEAL in which participants received anacetrapib with atorvastatin or placebo will be considered for this trial.

开始日期2017-01-01

申办/合作机构

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

CTR20130983

/ CompletedN/A

在中国健康受试者中进行的MK-0859单次给药和多次给药的药代动力学研究

评估50-、 100-、200-mg MK-0859在中国患者中药代动力学特征

开始日期2016-05-30

申办/合作机构

默沙东（中国）投资有限公司

[+1]

PER-004-14

/ Unknown status临床3期

A WORLDWIDE, MULTICENTER, DOUBLE-BLIND, RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED STUDY TO ASSESS THE TOLERABILITY AND EFFICACY OF ANACETRAPIB WHEN ADDED TO ONGOING THERAPY WITH A STATIN IN PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE (CHD) OR CHD RISK-EQUIVALENT DISEASE: EVALUATION OF ANACETRAPIB LEVELS IN PLASMA AND ADIPOSE TISSUE IN PATIENTS WHO WERE PREVIOUSLY TREATED WITH ANACETRAPIB IN THE PROTOCOL 019, DEFINE STUDY

开始日期2014-05-14

申办/合作机构-

100 项与安塞曲匹相关的临床结果

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100 项与安塞曲匹相关的转化医学

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100 项与安塞曲匹相关的专利（医药）

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290

项与安塞曲匹相关的文献（医药）

2024-12-01·Pharmacology Research & Perspectives

Obicetrapib exhibits favorable physiochemical and pharmacokinetic properties compared to previous cholesteryl ester transfer protein inhibitors: An integrated summary of results from non‐human primate studies and clinical trials

Review

作者: Hsieh, Andrew ; Curcio, Danielle ; Kastelein, John J. P. ; Nelson, Adam J. ; Ditmarsch, Marc ; Kling, Douglas ; Nicholls, Stephen J. ; Davidson, Michael H. ; Kirkpatrick, Carol F. ; Johnson, Judith

Abstract:

Anacetrapib, a cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor previously under development, exhibited an usually extended terminal half‐life and large food effect and accumulated in adipose tissue. Other CETP inhibitors have not shown such effects. Obicetrapib, a potent selective CETP inhibitor, is undergoing Phase III clinical development. Dedicated assessments were conducted in pre‐clinical and Phase I and II clinical studies of obicetrapib to examine the pharmacokinetic issues observed with anacetrapib. After 9 months of dosing up to 50 mg/kg/day in cynomolgus monkeys, obicetrapib was completely eliminated from systemic circulation and not detected in adipose tissue after a 13‐week recovery period. In healthy humans receiving 1–25 mg of obicetrapib, the mean terminal half‐life of obicetrapib was 148, 131, and 121 h at 5, 10, and 25 mg, respectively, and food increased plasma levels by ~1.6‐fold with a 10 mg dose. At the end of treatment in Phase II trials, mean plasma levels of obicetrapib ranged from 194.5 ng/mL with 2.5 mg to 506.3 ng/mL with 10 mg. Plasma levels of obicetrapib decreased by 92.2% and 98.5% at four and 15 weeks post‐treatment, respectively. Obicetrapib shows no clinically relevant accumulation, is minimally affected by food, and has a mean terminal half‐life of 131 h for the 10 mg dose. These data support once daily, chronic dosing of obicetrapib in Phase III trials for dyslipidemia management.

2024-11-04·MOLECULAR PHARMACEUTICS

The Particle Drifting Effect: A Combined Function of Colloidal and Drug Properties

Article

作者: Yang, Da Hye ; Li, Na ; Chaudhuri, Bodhisattwa ; Najafian, Saeed

The particle drifting effect, where nanosized colloidal drug particles overcome the diffusional resistance of the aqueous boundary layer adjacent to the intestinal wall and increase drug absorption rates, is drawing increasing attention in pharmaceutical research. However, mechanistic understanding and accurate prediction of the particle drifting effect remain lacking. In this study, we systematically evaluated the extent of the particle drifting effect affected by drug and colloidal properties, including the size, number, and type of the moving species using biphasic diffusion experiments combined with computational fluid dynamics simulations and mass transport analyses. The results showed that the particle drifting effect is a sequential reaction of particle dissolution/dissociation in the diffusional boundary layer, followed by absorption of the free drug. Therefore, factors affecting the rate-limiting step, which can be either process or both under different circumstances, alter the particle drifting effect. Experimental results also agree with the theory that the particle dissolution rate is dependent on particle size, concentration, and drug solubility. In addition, rapid bile micelle dissociation and bile salt absorption facilitated drug absorption by the particle drifting effect. Our findings explain the highly dynamic nature of the particle drifting effect and will contribute to rational formulation development and better bioavailability prediction for formulations containing colloidal particles.

2024-11-01·Food Science & Nutrition

Assessing lipid‐lowering and plasma cholesteryl ester transfer protein activity of Centranthus longiflorus and β‐Sitosterol following administration to triton WR1339‐ treated rats

Article

作者: Umudum, Fatma Zuhal ; Askin, Seda

Abstract:

The aim of this study was to evaluate the lipid‐lowering and plasma cholesteryl ester transfer protein(CETP) activity of Centranthus longiflorus(CL) and β‐Sitosterol(βS) following intraperitoneal administration of Triton‐WR 1339 (=Tyloxapol) (TWR) to male Wistar rats. Hyperlipidemia(HL) was developed by intraperitoneal injection of TWR. The animals were divided into main eight groups of six rats each. Rats were housed in separate cages and fed a standard diet for 7 days. After 7 days, ethanol extraction of CL plant, aqueous suspension of βS and anacetrapib was given to rats by oral gavage 1 h before the triton injection. Blood samples were collected and used for the biochemical parameters analysis. Histopathological studies were also performed on liver tissue. In hyperlipidemic rats(HR), CL extract and βS reduced total cholesterol similarly. βS lowered low‐density lipoprotein(LDL‐C) more than CL extract. Both CL extract and βS approximated impaired Alanine transaminase(ALT) and Aspartate transaminase(AST) levels in HR's to the level of control. CL extract provided better protection than βS against deterioration in liver tissue samples seen in hyperlipidemic rats. Finally, CL extract and βS inhibited CETP, at which point βS was more effective. These findings showed that CL extract and βS reduce plasma lipid concentration and may have a hypolipidemic effect due to their anti‐CETP properties.

项与安塞曲匹相关的新闻（医药）

2024-07-30

·药融圈

多家大药厂折戟，成功率0%高难度靶点，荷兰小型biotech能否率先破局？

▲8月15-16日苏州2024生物医药创新者峰会扫码报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。心血管疾病是全球的主要死亡原因，根据药融咨询《中国心血管系统药物分析报告》，近30年，全球心血管疾病（CVD）患病人数几乎翻了一番，从1990年的2.7亿例增长到2019年的5.23亿例，人口增长和老龄化是心血管疾病患病人数增长的主要驱动因素。其中，动脉粥样硬化是心脏病发作、中风和周围血管疾病的主要原因，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最重要的危险因素之一是高胆固醇血症，即体内LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平升高。他汀类药物是一类降脂药物，是目前治疗高危心血管病伴高胆固醇患者的标准治疗药物，然而，相当比例的高胆固醇患者单独使用他汀类药物治疗不能将LDL-C降至理想水平。虽然目前市场上有非他汀类药物治疗方案，例如PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂作为降脂治疗的新选择，但其价格昂贵且为注射制剂，限制广泛使用。因此，鉴于庞大的疾病人群，对于强效、经济和方便的低密度脂蛋白降低疗法作为他汀类药物的辅助治疗方面，依然存在着巨大的未满足需求。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，NewAmsterdam Pharma（NASDAQ：NAMS，以下简称NAP）是一家总部位于荷兰纳尔登的临床阶段生物制药公司，其使命是改善代谢性疾病患者的治疗，这些疾病目前批准的疗法尚未足够成功或耐受不良。 NAP正在研究Obicetrapib，一种口服、低剂量和每日一次的CETP（胆固醇酯转运蛋白）抑制剂，作为首选的LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）降低疗法，用于高危心血管疾病患者的最大耐受剂量他汀类药物治疗的辅助治疗。同时，该公司认为CETP抑制有可能通过降低阿尔茨海默氏症、2型糖尿病等疾病的进展风险，从而在其他适应症中发挥作用。成功率0%的高难度靶点 CETP（胆固醇酯转运蛋白）是一种由肝脏分泌的血浆糖蛋白，介导胆固醇酯和甘油三酯在高密度脂蛋白（HDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）颗粒之间的双向转运。1980年代中期，日本首次报道了CETP（胆固醇酯转运蛋白）活性遗传缺陷及其与改善脂质成分（降低LDL-C和增加HDL-C），减少早发性动脉粥样硬化的关系。其实针对CETP（胆固醇酯转运蛋白）抑制剂，早已有几家大药厂开展过大规模研究，CETP曾被认为是心血管领域新的重磅靶点，但是针对这一靶点，依然没有药物上市，可见其开发难度之高。最先开启3期临床研究的CETP抑制剂是辉瑞的torcetrapib，但研究显示该药物增加了心血管事件和死亡的风险，最终不得不提前终止开发，而辉瑞已在该药物研发上斥资了8亿美元，torcetrapib成为了辉瑞研发史上最惨痛的失败之一。后来发现torcetrapib具有结构相关的脱靶效应，导致血压升高，醛固酮、类固醇和内皮素-1水平升高，以及电解质异常。有了前车之鉴，后来进入临床的几款CETP抑制剂均没有显示出脱靶效应特征，且具有良好的安全性，然而却因为没有达到预期疗效而终止了研究，包括罗氏的dalcetrapib（引进自日本烟草）和礼来的evacetrapib。2017年10月，默沙东宣布将不再寻求其CETP抑制剂anacetrapib的监管批准，理由是该药物的临床研究结果不支持上市申请，在3期研究中，anacetrapib仅使心脏病发作及死亡风险降低9%，同时，该药物会在脂肪组织中积聚，这使得商业化前景更不明朗。同一年，安进也宣布停止其CETP抑制剂AMG 899（Obicetrapib）的内部开发，并寻求对外许可机会，业界推测极大可能是受到了默沙东放弃递交anacetrapib上市申请的影响。曾经的最后一个CETP抑制剂并未退场安进的AMG 899（Obicetrapib）前称为TA-8995，由安进在2015年以15.5亿美元收购荷兰生物技术公司Dezima Pharma而得。根据药融云数据www.pharnexcloud.com提供线索，TA-8995由日本田边三菱制药株式会社（MTPC）最早进行研发，后授权给了Dezima Pharma，MTPC则保留了在亚洲某些地区（包括日本）的开发和商业化权利。截图自药融云数据库而本文的主角NewAmsterdam Pharma（以下简称NAP）在2020年从安进手中重新收购了Dezima Pharma，获得了Obicetrapib。NAP由荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心血管医学系的名誉医学教授John Kastelein博士和风险投资公司Forbion于2019年创立。而Dezima Pharma也是由John Kastelein教授于2012年创立，并受到了Forbion的资助。当2017年安进宣布停止Obicetrapib的内部开发并寻求对外许可之时，Forbion认为这种药物可以解决非常大的未满足医疗需求，并开始与安进公司对话，以继续开发该资产。为此Forbion与John Kastelein教授联合成立了NAP，目前Kastelein教授担任该公司的首席科学官。 2021年1月，NAP完成了1.96亿美元（1.6亿欧元）的A轮融资，由Forbion、Morningside Ventures和Ascendant BioCapital领投。从而支持Obicetrapib的3期临床开发。（相关阅读：1.96亿美元A轮融资，用于CETP抑制剂III期临床） 2022年6月，NAP与意大利制药公司美纳里尼集团签订了Obicetrapib在欧洲商业化的独家许可协议，同时保留在世界其他地区商业化Obicetrapib的所有权利（如果获得批准），以及开发某些形式的Obicetrapib用于治疗其他疾病（如阿尔茨海默病）的权利。（相关阅读：首付超1.4亿欧元，美纳里尼斩获心血管疾病新药obicetrapib） 2022年7月，NAP宣布与特殊目的收购公司Frazier Lifesciences Acquisition Corporation达成合并协议，合并后的新公司在纳斯达克上市，股票代码为“NAMS”。研究重点的转变最初在开发用于降低ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）风险的CETP抑制剂时，大家关注的重点在于其提高HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇，俗称“好胆固醇”）的能力，但是现在CETP抑制剂的开发重点已确定为降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇，俗称“坏胆固醇”）、非HDL-C和ApoB（载脂蛋白B）的能力，并受到了动物模型、观察性队列、孟德尔随机化研究、随机对照试验和大型荟萃分析等综合证据的支持。根据NAP披露，与先前的几款CETP抑制剂相比，Obicetrapib具有内在特性，如可电离特性，且亲脂性显著降低，因此该公司认为与其他CETP抑制剂相比，Obicetrapib作为候选药物具有更有利的物理、药代动力学和生物制药特性。将Obicetrapib与等效剂量的anacetrapib和evacetrapib相比，以及10mg剂量的Obicetrapib与100mg剂量的anacetrapib相比，Obicetrapib被证明可以更大程度地降低CETP活性。在NAP开展2b期ROSE试验中，在高强度他汀类药物的基础上，10 mg剂量Obicetrapib治疗显示LDL-C较基线降低51%；在2期ROSE2试验中，10 mg剂量Obicetrapib联合10 mg剂量依泽替米贝治疗显示LDL-C较基线降低了63%，研究达到了主要和次要终点。在评价Obicetrapib作为单药疗法或与10 mg依泽替米贝联用的5项2期临床研究（TULIP、ROSE、OCEAN、ROSE2以及在日本的2b期试验）中，均观察到LDL-C水平具有统计学意义的降低，其副作用的频率和严重程度与安慰剂相似。在NAP迄今开展的临床试验中，Obicetrapib在800多名血脂异常的患者中显示出良好耐受性。鉴于研究观察到的LDL-C降低能力和安全性，NAP选择10mg剂量的Obicetrapib开展3期临床研究，并设计了专门的心血管获益研究（CVOT），旨在避免以前CETP抑制剂研究方案的缺点，并期望最终能够满足那些尽管接受目前最佳降脂治疗但LDL-C水平仍然升高的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）和/或HeFH（家族性高胆固醇血症）患者的未满足治疗需求。此外，NAP认为，Obicetrapib的口服递送、低剂量、化学特性和耐受性使其非常适合于联合治疗。该公司也正在开发Obicetrapib10 mg + 依泽替米贝10 mg的固定剂量组合。单药、联合疗法3期临床推进中目前，NAP围绕Obicetrapib作为单药疗法开展了2项关键3期临床试验，即BROADWAY和BROOKLYN，以评估Obicetrapib作为最大耐受剂量降脂疗法的辅助疗法，以潜在地进一步降低ASCVD或HeFH患者的LDL-C水平。这两项研究已在2023年完成入组，BROADWAY研究随机分配了超过2500名患者，BROOKLYN研究随机分配了超过350名患者。该公司预计将分别于2024年Q3和Q4公布BROOKLYN研究和BROADWAY研究的顶线数据。 2022年3月，NAP启动了3期CVOT（心血管获益）研究PREVAIL，旨在评估Obicetrapib减少MACE（主要心血管事件，包括心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风和非选择性冠状动脉重建术）发生率的潜力，该研究于2024年4月完成患者入组，随机分配了超过9500名患者，预计将于2026年公布顶线数据。对于联合疗法，NAP基于2期ROSE2临床试验的积极结果与经验，以及在2023年上半年完成的Obicetrapib 10 mg + 依泽替米贝10 mg固定剂量组合与原型药物的生物等效性实验，公司在2024年3月启动了关键3期临床试验TANDEM，以评估Obicetrapib 10 mg + 依泽替米贝10 mg固定剂量组合作为饮食控制和最大耐受剂量降脂疗法的辅助治疗，潜在地进一步降低HeFH、ASCVD或ASCVD高风险患者LDL（低密度脂蛋白）水平的能力。该研究计划在美国招募约400名基线LDL-C≥70 mg/dL的患者，预计将在2025年Q1公布顶线数据。NAP的目标是在递交Obicetrapib单药的NDA后不久，再递交一个固定剂量组合的NDA申请。 NAP计划在美国、欧盟、日本、中国和英国寻求Obicetrapib的批准。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，Obicetrapib在国内正同步进行3期临床研究，主要临床机构为北京大学第一医院。截图自药融云数据库阿尔茨海默氏症、糖尿病的尝试 NAP认为，CETP抑制也可能通过潜在地降低诸如阿尔茨海默氏症或糖尿病等疾病的发展风险，在其他适应症中发挥作用。有证据表明，大脑中胆固醇的积累是阿尔茨海默氏病的前兆。例如，缺乏CETP基因的啮齿类动物对阿尔茨海默氏病有抵抗力。在早期的临床前研究中，当人类的CETP基因被敲入小鼠，小鼠大脑中的胆固醇含量增加了25%；当与淀粉样前体蛋白（假设是阿尔茨海默病的驱动因素）的基因结合时，在双转基因小鼠中观察到患类似阿尔茨海默病的疾病的风险大大增加。在一项临床前研究中，该公司观察到CETP抑制促进了大脑中胆固醇的清除并改善了认知能力。 NAP于2022年初开始了一项2a期开放标签和单臂试验，用于早期阿尔茨海默病和载脂蛋白E4（ApoE4）发生自然变异的患者，以评估Obicetrapib的药效学和药代动力学效应、安全性和耐受性，共13例患者给予Obicetrapib 10 mg，随访24周。2023年9月，该公司宣布了该试验初步数据，与基线水平相比，患者脑脊液中24-羟基胆固醇和27-羟基胆固醇的水平分别降低了11%和12%。此外，患者血浆中Aβ42/40比值较基线增加了8%，pTau181水平稳定。以往的CETP抑制曾在3期CVOT（心血管获益）研究中显示出抗糖尿病益处，若Obicetrapib也能显示出抗糖尿病益处，它将区别于目前的治疗方案，特别是与他汀类药物相比（他汀类药物可能致新发糖尿病的风险存在剂量依赖性）。NAP计划开展临床前研究以探索Obicetrapib治疗糖尿病患者的潜力，并已经将新发2型糖尿病作为Obicetrapib的3期CVOT研究PREVAIL的一个终点。财务状况 2023全年，NAP公司总收入为1410万美元，而上一年同期为1.027亿美元，这一下降主要是由于2022年收到了美纳里尼的预付款；2023年R&D费用为1.594亿美元，上一年同期为8670万美元，这一增长主要与正在进行的3期临床试验有关；SG&A费用为3760万美元，上一年同期为1950万美元，主要是因为公司人员增长。2023全年净亏损为1.769亿美元，或每股亏损2.15美元。 2024年Q1，NAP公司总收入为140万美元，而2023年同期为860万美元，这一下降主要是由于去年同期获得了临床相关里程碑收入；第一季度R&D费用为4240万美元，而2023年同期为4040万美元；SG&A费用为1450万美元，而2023年同期为810万美元，这一增长主要是由于团队扩张等，以支持Obicetrapib的商业化推出（若获得批准）。第一季度净亏损为9380万美元，或稀释后每股亏损1.06美元。 2024年2月，NAP宣布以1.753亿美元公开发行普通股和预融资认股权证，截至2024年3月31日，NAP拥有4.811亿美元的现金。截至7月4日，该公司市值约为18亿美元。截止发稿前市值为15.52亿美元，每股17.25美元。结语从田边三菱最早研发TA-8995（Obicetrapib）开始，这一分子在多年间几经转手，目前正处于关键3期临床研究阶段。今年6月，美国专利及商标局为Obicetrapib颁发了第三代物质组合物专利，该专利将Obicetrapib的知识产权保护和排他性延长至2043年7月。NewAmsterdam Pharma能否借助前面几家大厂的经验与教训将Obicetrapib推向成功？业内对CETP抑制剂的研发热情会重燃吗？我们可以拭目以待。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐参考： NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）； https://www.newamsterdampharma.com/； Kastelein, John J P et al. “Obicetrapib: Reversing the Tide of CETP Inhibitor Disappointments.” Current atherosclerosis reports vol. 26,2 (2024): 35-44. doi:10.1007/s11883-023-01184-1； https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2015/09/amgen-to-acquire-privately-held-dezima-pharma； https://www.businesswire.com/news/home/20200825005160/en/NewAmsterdam-Pharma-Acquires-Obicetrapib-from-Amgen； https://www.prnasia.com/story/366920-1.shtml；等等 8月15日苏州国际博览中心C馆C102 新药创始人峰会会议日程 09:00-09:25 如何应对复杂的生物医药产业环境？（拟定，以会议现场为准）王兴利｜复星医药，执行总裁&创新药事业部联席CEO 09:25-09:50 跨越周期，承压下的中国Biotech公司还有哪些机会把握？（拟定，以会议现场为准）崔兴品｜华润医药集团，副总裁、华润三九医药董事 09:50-10:15 绕不开的商业化，Biotech公司该怎么看待商业化？（拟定，以会议现场为准）刘谦｜阿斯利康中国，副总裁 10:15-10:40 跨国公司视角：MNC在中国市场角色的转变 10:40-11:05 2024中国医药企业综合实力排行榜系列榜单发布杨建云｜药融云，副总经理 11:05-11:30 中国生物医药产业投资机会分析毛化｜沙利文，大中华区合伙人兼董事总经理 11:30-12:00 圆桌：中国Biotech公司未来突破点有哪些？ 1.被MNC并购，前提是准备好没？ 2.进入集采，创新药的想象力真的那么好？ 3.被国内大药企并购退出？ 4.抓住机会从Biotech到Biopharm? 5.以仿养创？怎么养？ 6.兼顾CRO业务获得现金流？卷得动吗？主持人：邓永奇｜凯复医药，CEO 王兴利｜复星医药，执行总裁&创新药事业部联席CEO 金方｜健康元，首席科学家刘谦｜阿斯利康中国，副总裁 12:00-13:30 午餐【中国新药的理性发展方向】论坛策划人&主持人：党群，真实生物，总裁 13:30-13:55 创新药是选FIC还是BIC？解决临床未满足需要是关键！党群｜真实生物，总裁 13:55-14:20 和誉医药FGFR抑制剂开发进展陈椎｜和誉医药，联合创始人兼CSO 14:20-14:45 细胞治疗产品动物药效评价曹保红｜美迪西，药理部副总裁 14:45-15:10 YAP/TEAD抑制剂的开发朱继东｜奕拓医药，CEO 15:10-15:35 浅谈“前药”的前世今生-长乘医药的前药研发宋钦辉｜长乘医药，CMO 15:35-16:00 慢乙肝功能性治愈创新药物的研究与开发张弛｜西安新通药物，副总经理 16:00-16:25 Delivery of Excellence - 递送引导的药物创新沈旺｜维眸生物，创始人、董事长兼CEO 扫码报名参会【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

2023-11-17

·SYNAPSE

What are CETP inhibitors and how do you quickly get the latest development progress?

CETP, or Cholesteryl Ester Transfer Protein, plays a crucial role in lipid metabolism within the human body. It facilitates the transfer of cholesteryl esters (CE) and triglycerides (TG) between high-density lipoproteins (HDL) and low-density lipoproteins (LDL). By promoting the exchange of lipids, CETP contributes to the redistribution of cholesterol and triglycerides among lipoprotein particles. This process is essential for maintaining a healthy lipid profile and preventing the accumulation of cholesterol in the arteries. Understanding the function of CETP has led to the development of pharmaceutical interventions aimed at modulating its activity to improve cardiovascular health. Currently, the main drugs for increasing HDL-C include fibrates, niacin, and Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) inhibitors. Among them, CETP inhibitors are the most potent in elevating HDL-C levels, making them a recent focus of major pharmaceutical companies. CETP is a plasma glycoprotein synthesized by the liver, most of which circulates in combination with HDL. The primary function of CETP is to mediate the transfer of cholesterol from HDL to VLDL and LDL during the process of triacylglycerol exchange, and CETP inhibitors can block this transfer process, theoretically possessing anti-atherosclerosis effects and the ability to reduce cardiovascular risks. The first CETP inhibitor developed by Pfizer in 2006, Torcetrapib, significantly increased HDL-C in coronary disease patients by 72.1%, but paradoxically, this increase led to a rise in cardiovascular events and mortality risk. In 2012, Dalcetrapib, a CETP inhibitor developed by Roche, significantly increased HDL-C levels by 31% to 40% compared to baseline in acute coronary syndrome patients during the dal-OUTCOMES phase III trial with an average follow-up of 31 months. However, the benefits in the primary endpoint (a composite of coronary death, nonfatal myocardial infarction, ischemic stroke, unstable angina, or cardiac arrest revival) were no better than the placebo group, and its development was also terminated. Lilly ceased development of its CETP inhibitor evacetrapib on October 12, 2015, and the prospects for Merck's anacetrapib are similarly bleak. However, research and development of CETP inhibitors have not stopped, with drugs such as BAY60-5521, JNJ-28545595, TA8895, and CKD519 gradually entering the preclinical development phase. Recent studies regarding the safety, tolerability, and pharmacodynamics of CKD-519 in a single ascending dose study with 40 healthy volunteers demonstrated that a single dose of CKD-519 (25 mg to 400 mg) significantly increased HDL-C levels without causing severe adverse events, nor causing an increase in blood pressure similar to that caused by Torcetrapib. Therefore, the issue that increasing HDL-C does not decrease cardiovascular events and mortality risk, as well as the future research direction for CETP inhibitors, have become recent points of discussion and research focus. How do they work?CETP inhibitors are a type of drug that target the cholesteryl ester transfer protein (CETP). CETP is a protein involved in the transfer of cholesterol esters between lipoproteins, such as high-density lipoprotein (HDL) and low-density lipoprotein (LDL). From a biomedical perspective, CETP inhibitors are designed to block the activity of CETP, thereby increasing the levels of HDL cholesterol and reducing the levels of LDL cholesterol. This mechanism is based on the understanding that higher levels of HDL cholesterol are associated with a lower risk of cardiovascular diseases, while elevated levels of LDL cholesterol are linked to an increased risk. By inhibiting CETP, these drugs aim to promote a favorable lipid profile and potentially reduce the risk of conditions like atherosclerosis, heart attacks, and strokes. However, it is important to note that the clinical efficacy and safety of CETP inhibitors are still being evaluated, and more research is needed to fully understand their potential benefits and risks. List of CETP InhibitorsThe currently marketed CETP inhibitors include: Ezetimibe/Pitavastatin CalciumDalcetrapibEvacetrapibObicetrapibObicetrapib/EzetimibeDRL-17822IcosabutateNST-1024CKD-508AnacetrapibFor more information, please click on the image below. What are CETP inhibitors used for?CETP inhibitors are approved indications include Hypercholesterolemia and Hyperlipoproteinemia Type II. For more information, please click on the image below to log in and search. How to obtain the latest development progress of CETP inhibitors?In the Synapse database, you can keep abreast of the latest research and development advances of CETP inhibitors anywhere and anytime, daily or weekly, through the "Set Alert" function. Click on the image below to embark on a brand new journey of drug discovery!

2023-01-20

·CPHI制药在线

研发 | Obicetrapib即将启动III期临床，CETP热度重燃

关注并星标CPHI制药在线1月17日，NewAmsterdam Pharma宣布obicetrapib/依折麦布组合作为高强度他汀类药物治疗辅助用药的II期ROSE2研究取得积极结果。 Obicetrapib是一款胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，可降低血清载脂蛋白B（ApoB）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），目前正在被开发用于靠他汀类药物病情控制不佳的动脉粥样硬化性心血管疾病/家族性高胆固醇血症（ASCVD/FH）患者。理想降脂靶点——CETP 目前全球范围内，心血管疾病（CVD）每年可导致超过1700万人死亡，且有逐年上升的趋势。全球约1亿人正在通过降脂疗法（他汀类药物）来治疗CVD。通常情况下患者对于他汀类药物耐受良好，但仍有9%的患者在使用该类药物时，会因为不良反应终止他汀类药物的治疗，进而增加急性心血管事件的风险。那么除了他汀类药物，市面上有没有其他选择呢？答案是肯定的。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9 (PCSK9)抑制剂可作为他汀类药物的替代品，不过其优势并不明显，且价格昂贵。因此，新的临床疗法有待开发。科研人员之所以关注CETP是基于一项流行病学研究。1990年11月《新英格兰医学杂志》上刊登了一篇论文 [1]，报道了一个日本家族中家庭成员由于基因缺陷使CETP蛋白功能具有缺陷，从而导致体内HDL水平升高，而且没有证据显示具有该基因缺陷的家族成员会过早罹患动脉粥样硬化。先前诸多研究已发现血浆中LDL-C含量升高是诱发CVD的危险因素。已有研究证明降低LDL-C含量可以减小心肌梗塞的死亡风险，且临床风险的降低与LDL-C水平的降低成线性关系。 CETP作为血浆中的一种糖蛋白，主要由肝脏分泌，进入循环系统后可以结合HDL颗粒，能够把胆固醇酯从高密度脂蛋白（HDL）转移到低密度脂蛋白(LDL)、中间密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白 (VLDL)，并交换甘油三酯，从而在调节血浆HDL水平方面发挥重要作用，高活性的CETP可以降低HDL水平。因此，CETP抑制剂被认为是冠状动脉粥样硬化最有治疗潜力的药物之一。 A: CETP在脂质代谢中的作用；B: CETP抑制剂的作用（来源：NewAmsterdamPharma官网）因临床疗效不佳，巨头相继折戟的CETP抑制剂尽管CETP被认为是心血管疾病较理想的治疗靶点，但是CETP抑制剂的研发进程并不顺利。辉瑞、礼来、默沙东等制药巨头纷纷折戟该领域。作为CETP抑制剂领域的开拓者，辉瑞曾对其自主研发的CETP抑制剂——torcetrapib寄予厚望，一度被认为是重磅炸弹立普妥（他汀类药物）的继任者。不过在2006年底，辉瑞宣布的III期临床研究结果显示，torcetrapib联用立普妥治疗组出现了比对照组更高的死亡率（82 vs 51），临床试验失败。出现这一结果的原因可能是由于药物的脱靶效应导致了血压升高和电解质水平的变化。就这样，辉瑞历经15年的大临床开发项目宣告失败。辉瑞在这个临床试验中前后投入近8亿美金，是当时整个制药行业中最贵的临床项目之一，最终还是没有胜利。后来接连失败的还有罗氏的dalcetrapib、礼来的evacetrapib和默沙东的anacetrapib，皆因临床获益不显著。 2012年5月，罗氏提前终止了dalcetrapib一项有15000人参与的大型dal-OUTCOMES研究，主要原因是dalcetrapib在预后试验中疗效不足。 2015年，礼来宣布放弃evacetrapib的开发，原因是在有超过12000例患者参与的大型ACCELERATE III期研究中对冠心病患者未表现出充分的有效性。 2017年，默沙东默沙东宣布REVEAL 研究到达主要终点，anacetrapib相比安慰剂相比可显著降低高风险患者发生主要冠状动脉事件（冠状动脉死亡、心肌梗死等）的风险。在安全性方面，REVEAL 研究的数据与之前的研究结果一致，包括anacetrapib会在脂肪组织蓄积等。虽然研究达到了主要终点，但最终由于疗效不显著，默沙东选择放弃申请Anacetrapib上市。 Obicetrapib的临床价值 2015年，安进斥资15.5亿美元收购Dezima Pharma，将Obicetrapib纳入囊中。尽管之前Obicetrapib的临床研究已取得积极数据，但受默沙东Anacetrapib的影响，安进于2017年暂停了Obicetrapib的开发。 2020年，NewAmsterdam从安进手中收购了obicetrapib，这是一款口服选择性CETP抑制剂，主要作为饮食和最大耐受剂量降脂治疗的辅助治疗手段，用于治疗需要额外降低LDL-C的家族性杂合子高胆固醇血症（HeFH）或确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的成人患者。刚刚公开的名为ROSE2的临床研究，是一项安慰剂对照、双盲、随机II期研究，旨在评估obicetrapib/依折麦布组合作为高强度他汀类药物治疗的辅助用药的疗效、安全性和耐受性。研究共纳入119例患者，在他汀类药物基础上，随机分配接受obicetrapib+依折麦布联合治疗、obicetrapib（10mg）单药或安慰剂治疗。结果显示，接受联合治疗的患者中位LDL-C水平降低了59%，而安慰剂组该数值只有6%，达到了主要终点（p<0.0001）。此外，obicetrapib和依折麦布联合治疗组具有良好的耐受性和安全性。IIb期ROSE研究中，obicetrapib 组LDL-C水平较基线降低了51%，并且无药物相关以及治疗期间引发的不良事件。 New Amsterdam表示，公司目前正在进行两项III期关键试验BROADWAY和BROOKLYN，拟进一步探索obicetrapib作为最大耐受降脂辅助疗法的临床表现。另外，去年3月份，CDE官网公示，obicetrapib获得临床试验默示许可，拟作为饮食和最大耐受剂量降脂治疗的辅助治疗，用于治疗需要额外降低LDL-C的家族性杂合子高胆固醇血症（HeFH）或确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的成人患者。心血管疾病仍然是全球伤残调整寿命年的主要原因，数以千万计的患者正在试图用现有疗法达到降低LDL-C的目标，这表明了患者对新型药物的迫切需求。基于obicetrapib II期研究的积极结果，obicetrapib未来很可能会成为全球血脂异常治疗选择中的重要组成部分。而CETP赛道的热度也将重新点燃。参考来源： 1.NewAmsterdam Pharma Completes $196M (€160M) Series A Funding for Comprehensive Phase 3 Development Program. 2.Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines.Circulation. 2004;110(2):227-239. 3.Obicetrapib: CETP Inhibitor Impresses in LDL Lowering. Medscape. November 24, 2021. 4.Merck Abandons Plans to Pursue Anacetrapib - Medscape - Oct 12, 2017.来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床2期临床结果

100 项与安塞曲匹相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D08855	安塞曲匹	-	DB06630

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
高胆固醇血症	临床3期	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2014-03-12
纯合子家族性高胆固醇血症	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2013-06-01
家族性高密度脂蛋白缺乏症	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2012-11-06
杂合子家族性高胆固醇血症	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2012-02-03
II型高脂蛋白血症	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2012-02-03
冠状动脉疾病	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2008-03-24
动脉粥样硬化	临床3期	英国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-05-31
血脂障碍	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-05-31
血脂障碍	临床3期	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-05-31
血脂障碍	临床3期	加拿大	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-05-31

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01252953 (REVEAL, Pubmed \| Eur Heart J)	临床3期	动脉粥样硬化	30,449	Anacetrapib 100mg	簾餘願廠艱衊鏇鏇網鹹(憲窪顧夢選鏇鬱繭鏇壓): proportional reduction = 9 (95% CI, 3 ~ 15), P-Value = 0.004	-	2021-12-15
				Placebo
NCT01524289 (REALIZE \| 0859-020 \| MK-0859-020, CTgov)	临床3期	杂合子家族性高胆固醇血症 \| II型高脂蛋白血症	306	Placebo	鑰選鹽齋積構鑰餘範簾(窪築製餘夢選艱壓簾顧) = 淵淵鹽醖構鹽齋鬱構積鏇窪齋積觸窪獵鹹壓蓋 (鑰獵蓋壓蓋獵膚網構繭, 繭艱鏇鹹廠夢觸網鏇窪 ~ 衊鏇壓製鹹製襯齋壓構) 更多	-	2019-08-28
NCT01252953 (REVEAL, CTgov)	临床3期	动脉粥样硬化	30,449	Anacetrapib (Anacetrapib)	觸夢網鏇獵鑰夢糧鬱顧 = 範蓋鹹範壓夢衊鏇鑰積襯觸繭齋醖築膚網繭選 (衊鹽遞憲願鹹鹽遞鑰顧, 艱餘壓築蓋鹽顧簾鹽鏇 ~ 鹽蓋繭衊艱鹽獵範選醖) 更多	-	2018-05-04
				Placebo anacetrapib (Placebo Anacetrapib)	觸夢網鏇獵鑰夢糧鬱顧 = 蓋蓋憲築積餘鏇繭範製襯觸繭齋醖築膚網繭選 (衊鹽遞憲願鹹鹽遞鑰顧, 廠鏇遞壓壓壓簾簾膚鏇 ~ 夢繭簾廠醖壓壓鹽糧糧) 更多
NCT01252953 (REVEAL, Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床3期	动脉粥样硬化	30,449	Anacetrapib	醖選糧憲淵餘網夢獵築(衊壓廠衊鹹構膚廠蓋餘) = 獵鏇鑰選繭遞築鹽艱膚壓網願醖製製壓選淵廠 (鹹簾衊衊衊艱醖窪觸築 )	积极	2017-09-28
				Placebo	醖選糧憲淵餘網夢獵築(衊壓廠衊鹹構膚廠蓋餘) = 鬱襯遞憲顧鹽觸顧艱遞壓網願醖製製壓選淵廠 (鹹簾衊衊衊艱醖窪觸築 )
NCT00990808 (0859-026, Pubmed \| Arterioscler Thromb Vasc Biol)	临床1期	高胆固醇血症	39	Anacetrapib	獵積鑰夢鏇簾艱鬱鬱窪(窪憲範鬱遞蓋遞獵觸構) = 製蓋廠獵觸觸淵齋觸網顧範願鹹鑰襯餘齋襯網 (顧遞製製蓋鏇廠夢鑰鬱 )	-	2017-09-01
NCT01524289 (ESC2017)	临床3期	杂合子家族性高胆固醇血症 LDLR \| APOB \| PCSK9	306	Anacetrapib 100 mg	鬱鹹願夢鑰鬱齋鑰餘構(艱鏇獵獵範願糧簾積構) = 築衊艱構遞願積廠餘壓夢蓋衊鏇艱鬱壓鏇襯網 (鏇觸選壓壓窪蓋鹹網鑰 )	-	2017-08-26
NCT01860729 (MK-0859-022, Pubmed \| Am J Cardiol) 人工标引	临床3期	高胆固醇血症	583	ongoing therapy with statin ± other lipid-modifying therapies+Anacetrapib	築夢餘窪壓窪憲壓鑰窪(鹽襯鹽範艱夢憲構餘夢) = There were no clinically meaningful differences between the anacetrapib and placebo groups in the % patients who discontinued drug due to an adverse event or in abnormalities in liver enzymes, creatine kinase, blood pressure, electrolytes, or adjudicated cardiovascular events. 夢齋鬱顧顧顧憲構網鏇 (願壓衊憲顧鑰積繭膚壓 ) 更多	积极	2017-08-15
				ongoing therapy with statin ± other lipid-modifying therapies+Placebo
NCT01760460 (Pubmed \| Atherosclerosis) 人工标引	临床3期	血脂障碍	307	anacetrapib	築顧製艱鑰簾廠願鏇選(範艱顧鑰願鹹鏇製繭鹹) = 衊願淵鏇網夢鑰網窪簾鬱積壓築願蓋顧製遞窪 (醖膚鑰積鬱齋鬱構夢襯 ) 更多	积极	2017-06-01
				Placebo	-
NCT01824238 (Pubmed \| Atherosclerosis) 人工标引	临床3期	杂合子家族性高胆固醇血症	68	anacetrapib	壓齋蓋積壓壓壓鑰繭窪(製醖鹽顧壓願襯繭繭窪) = There were no differences between the groups in the proportion of patients who discontinued drug due to an adverse event or abnormalities in liver enzymes, creatinine kinase, blood pressure, electrolytes or adjudicated cardiovascular events. 餘衊鬱夢鬱鏇鏇窪膚餘 (獵構艱積窪襯築窪鑰鬱 ) 更多	积极	2016-06-01
				Placebo
NCT01524289 (REALIZE, Pubmed \| Lancet) 人工标引	临床3期	杂合子家族性高胆固醇血症	306	Anacetrapib	製糧願廠觸築鏇鑰繭觸(簾遞鬱繭鑰糧糧艱鏇艱) = 鑰鏇鏇築夢齋製獵鹽糧積鹽餘醖選範範積範衊 (獵製鑰範顧鑰製衊獵淵 ) 更多	积极	2015-05-30
				Placebo	製糧願廠觸築鏇鑰繭觸(簾遞鬱繭鑰糧糧艱鏇艱) = 艱簾淵製鏇遞鹽夢網獵積鹽餘醖選範範積範衊 (獵製鑰範顧鑰製衊獵淵 ) 更多