Obicetrapib

CVM（心血管及代谢），此词重量将堪比ADC、GLP-1。国内心血管疾病患者约3.3亿人、代谢性疾病患者约4.5亿人。据药融云，2018-2022年，中国心血管药物销售额市场规模保持在1450亿元左右。然而，这个超级市场一潭死水，长期被MNC和仿制药企盘踞。死水微澜，创新例外，国内创新药唯一接近百亿大单品，有望诞生于CVM，验证结构性增量逻辑成立。创新靶点成药，以及创新靶点进一步开发小分子药（口服优势）、小核酸药（超长效），让增量Buff拉满。Biotech在站稳肿瘤领域后，正挟创新靶点集体进军CVM。CVM市场将分层，保底层是集采仿制药，量大管饱，承担普惠的社会责任，中间层是口服创新药和次新靶点单抗药或多肽药，顶层是高价值的小核酸药、基因编辑疗法和全新靶点单抗药或多肽药。拿下中间层和顶层，Biotech将改变命运，享受慢病用药品牌依赖度高、生命周期长的红利。散发着腐烂气息的千亿江湖，因为鲶鱼涌入而重生。2023年主要降脂药品种价格梳理，初步呈现价格分层   资料来源：新康界，赛柏蓝，药智网，各药品说明书，华福证券研究所01  MNC凭老药霸屏依旧，仿制药拼老命只赚吆喝国内CVM慢病用药，曾经几乎被MNC垄断。据米内网，2021年中国城市实体药店终端降压药TOP10品牌市场份额、降糖药TOP10品牌市场份额、降脂药TOP10品牌市场份额，外企分别占9席、9席、6席。集采让原研药出局，打破药品阶层板结化？据米内网，2024年Q1-Q3重点省市公立医院终端高血压用药市场品牌TOP20中，外企占据15席；2024年中国零售药店终端糖尿病用药（化+生）品牌TOP20中，外企占据17席；2024年Q1-Q3中国零售药店终端内服血脂调节剂品牌TOP20中，外企占据7席。降压药、降糖药原研霸屏依旧，原研崇拜本质上是一种品牌依赖，客户粘度高，服用周期长，不会轻易中途换药。降脂药市场格局表面上受到国产集采品种的强劲冲击。据药智数据，阿托伐他汀钙片作为首批国家集采的血脂调节药大品种，在执行中标结果前的最后一个完整年度（2018年），在国内公立医疗机构的销售量为16.08亿片，辉瑞原研药为8.87亿片，占比55%，到2023年，阿托伐他汀钙片已增长至30.46亿片，辉瑞原研药为8.51亿片，占比降至28%。齐鲁制药勇夺阿托伐他汀钙片市场销量第一，销量占比47%，紧随其后的是乐普制药和东瑞制药（原兴安药业），销量占比分别为10%和9%。一看销售额，结局就反转。阿托伐他汀钙片2018年国内公立医疗机构销售额为105.01亿元，其中，辉瑞原研药占市场份额71%，集采之后，辉瑞市场份额不降反升，2023年达到83%。国产负责管饱，进口负责赚钱？然而，一旦涉及集采，终究没有赢家。CVM大品种被集采暴击，阿托伐他汀钙片销售额由2018年超100亿下滑至2020年不足55亿元；瑞舒伐他汀钙片由2018年超60亿元下滑至2021年不足25亿元；苯磺酸氨氯地平片由2018年近50亿元下滑至2020年不足23亿元。在CVM未被集采的领域，一个接近百亿元的大单品正冉冉升起。阿斯利康当家花旦达格列净（SGLT-2抑制剂），身披未被集采+原研战袍，据米内网，2024H1在国内三大终端六大市场的销售额接近35亿元，同比增长39.16%，按此趋势（据阿斯利康财报，达格列净全球销售额2024年同比增长31%，2025Q1同比增长16%），2025年或2026年将接近100亿元。达格列净被视为新型降糖药，其实不太新了，最早于2012年11月在欧洲批准上市，2017年3月在中国获批上市，到2022年，达格列净仍然占据国内SGLT-2药物82.6%的市场份额。整个CVM药物迭代缓慢。即使上市近30年，即使是被集采按在地上摩擦，他汀类药物仍是血脂异常治疗基石，据药智数据，2024年前三季度的样本医院血脂调节剂化药销售额中，阿托伐他汀钙片和瑞舒伐他汀钙片的占比超过50%。这一潭死水，体现为药物迭代缓慢，MNC凭借原研老药霸屏依旧，仿制药拼了老命只赚一个吆喝。是时候，来一群鲶鱼了。这群鲶鱼正是迅速崛起的创新药企。创新药大本营在港股，而港股跟踪创新药最权威的指数是HSHKBIO，恒生医药ETF（159892）是HSHKBIO指数下规模最大的ETF，最新规模达到约47亿元。今年以来（截至5月14日），HSHKBIO累计上涨26.35%，跑赢同期恒生科技指数。随着源头创新、差异化创新能力的增强，创新药是未来中国投资主线之一，不要错过这一历史机遇。由于对专业知识要求太高，港股医药投资，最稳妥的选择还是ETF基金（159892恒生医药ETF）。这只基金也有对应的场外基金(A类：016970；C类：016971)，费率在同类属于最低档水平，可供长期定投。02 国产创新靶点药物，冲击三大旧格局仿制药未竟的任务，将由国产创新药完成。如果非要给恒瑞医药的创新转型找一个拐点标志，当属2025年3月将Lp (a)口服小分子项目HRS-5346海外权益许可给默沙东，首付款2亿美元，交易总额19.7亿美元。这次BD令人全然耳目一新，不仅含新量远超恒瑞既往BD，而且在整个国产创新药出海事件中都属顶级水平，体现出恒瑞早研能力的巨大飞跃。这次BD不是发生于我们擅长的工程抗体领域，而是长期落后的CVM领域，更加意义非凡。对标海外大厂阿斯利康、罗氏的CVRM（心血管、肾脏及代谢疾病）业务线，信达生物搭建CVM领域全方位能力体系：降脂管线首个国产PCSK9单抗新进入国家医保目录生效；代谢管线玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）——全球首个进入III期GLP-1R/GCGR双靶点减重药，预计2025年中获批；痛风管线替古索司他（XO抑制剂）美国II期数据疗效优异，海外II期和国内II期同时推进；降压管线小核酸药物AGT siRNA国内I期已启动。CVM三大旧格局将经受国产创新靶点药物冲击。代谢领域，以信达生物玛仕度肽为代表的GLP-1药物即将汹涌而至，围绕GLP-1升级，以来凯医药LAE102（ActRIIA单抗）为代表的早研药物，在增肌、增加能量消耗、停药不反弹的痛点上进行探索；降压领域，中国约有2.6亿高血压患者，且高血压控制率较低，仅为16%，AGT是RAAS通路的上游靶点，RNA疗法可沉默肝源性AGT基因表达，有望克服RAS逃逸，解决高血压治疗耐药和依从性差的问题，半年给药一次，国产8款靶向AGT小核酸药物已进入临床，包括舶望制药 BW-00163、圣因生物/信达生物SGB-3908、石药集团SYH2062、恒瑞医药HRS-9563、成都先衍生物LDR2402、昂拓生物ART101、施能康/华东医药SNK-2726、大睿生物RN1871；限于篇幅，今天分析重点为新型降脂药。降脂领域仍存较大未满足需求。任何一种他汀类药物剂量倍增时，LDL⁃C（低密度脂蛋白胆固醇）进一步降低幅度仅约6%，此所谓“他汀类药物疗效6%效应，即LDL-C疗效不足；部分患者存在他汀不耐受的情况，包括肝功能异常、他汀类药物相关肌肉并发症、新发糖尿病以及其他不良反应；脂蛋白(a)也称Lp(a)，Lp(a)水平的增加与心血管疾病风险的增加直接相关，其浓度几乎完全由遗传决定，传统降脂药物（如他汀类）作用有限。全球靶向PCSK9药物在研情况梳理  截至2025年2月PCSK9PCSK9蛋白与LDL-R直接结合，相较他汀类药物的间接作用，PCSK9抑制剂可以更精准地降低LDL-C水平，对他汀不耐受的血脂异常患者，或难治性高胆固醇血症患者，均有较好疗效，肝肾副作用也相对较小。PCSK9单抗可使LDL-C水平降低达50%~70%，每2周1次皮下注射，但“一辈子打针”的心理负担沉重，长期依从性不佳。安进依洛尤单抗（2015年上市）、赛诺菲/再生元阿利西尤单抗（2015年上市）2024年全球销售额分别为22.2亿美元、12.5亿美元，分别同比增长35.4%、14.7%，并没有成为超级爆款。PCSK9三个潜力方向或可期待。一是开发小核酸药物，诺华Leqvio是全球首款上市的siRNA降血脂药物，2024年全球销售额7.5亿美元，同比增长108.3%，能够强效持久降低LDL-C，长期达标率达80%，亚洲人群降幅高于PCSK9单抗，关键是一年仅需两针（第三个月加强针后）。阿斯利康反义寡核苷酸（ASO）AZD8233可显著降低PCSK9及LDL-C水平73%~79%，这是迄今为止报道的所有PCSK9靶向药物中可使LDL-C水平降低最高的药物。国内石药集团、悦康药业、瑞博生物、圣因生物均在开发PCSK9 siRNA。二是开发口服药物。默沙东MK-0616是全球首个口服PCSK9抑制剂，属于大环肽类药物，可阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合，IIb期临床研究中30mg组降低LDL-C水平达60.9%，已推至临床III期。阿斯利康AZD0780是一种PCSK9小分子抑制剂，基于瑞舒伐他汀再用药，LDL-C水平下降52%（联用下降78%）。三是开发PCSK9基因编辑技术。通过CRISPR–Cas基因编辑技术可实现PCSK9的永久抑制，有望实现一次注射，终生降血脂。今年4月，信立泰从尧唐生物引进的靶向PCSK9碱基编辑药物YOLT-101临床试验申请获得受理。YOLT-101 IIT研究数据显示，4周时，高剂量组受试者LDL-C最高降幅近80%。Lp（a）Lp(a)作为降脂治疗的新靶点，全球暂无药物获批上市。在中国，约有20%人群的Lp(a)水平异常。目前全球约有13款用于降低Lp(a)水平的药物处于研发阶段，其中进展最快的3个项目均已进入III期临床试验，分别为ASO疗法诺华Pelacarsen，以及siRNA疗法安进Olpasiran、礼来Lepodisiran。今年3月，礼来长效siRNA疗法II期研究结果出炉，lepodisiran在最高剂量（400mg）下，使Lp(a)水平在治疗后60至180天期间平均降低93.9%，达到主要终点，其中一些患者的降低时间持续近1.5年。国内进展最快的为舶望制药siRNA药物BW-01，已进入II期临床。恒瑞医药、石药集团、信立泰、京新药业、靖因药业均在布局靶向Lp(a)药物。APOC3siRNA热门靶点之一，改善脂质紊乱的新途径，主要针对高甘油三酯血症及罕见疾病。瑞博生物RBD5044是全球第二个进入临床开发的APOC3 siRNA。Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻研发的APOC3 siRNA 药物Plozasiran（VSA001），2025年 3 月针对中国家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的 III 期临床试验获得积极顶线数据，成功达到主要疗效终点和所有关键次要终点。ANGPTL3主要针对他汀类药物无效的高甘油三酯血症和家族性混合型高脂血症，有望成为罕见遗传病患者的曙光，目前全球仅有一款药物获FDA批准上市。恒瑞医药SHR-1918是ANGPTL3靶向单抗药物，进入Ⅲ期临床。润佳医药/君实生物、Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻、诺华/舶望制药均在开发ANGPTL3 siRNA。CETP一度被视为心血管重要靶点，却成为MNC的坟场，辉瑞、罗氏、礼来和默沙东均受阻。现存在研药物仅4款，均为口服小分子，NewAmsterdam制药公司于2024年12月公布了ObicetrapibⅢ期BROADWAY试验的积极结果，或成为该靶点的破局者。在CVM创新靶点上，国内创新药与MNC不存在技术代差，部分甚至站在同一起跑线上。恒瑞医药、信达生物、信立泰已成为CVM领军企业，大量Biotech更是风起云涌，不仅分享国内千亿市场的增量机会，还将出现更多大型BD。

引言心血管疾病（Cardiovascular Disease, CVD）？听起来似乎很远，那是老年人才需要担心的问题。然而，动脉粥样硬化（Atherosclerosis）这个隐形杀手，往往在年轻时就悄悄埋下伏笔，而它最重要的“帮凶”之一，就是我们血液中的“坏胆固醇”——低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein, LDL）。当 LDL 过高时，它就像“垃圾”一样堆积在血管壁上，日积月累，血管变窄变硬，最终可能导致可怕的心脏病发作或脑卒中。医学界一直在与这个“坏胆固醇”作斗争，也已经有了像他汀类药物（Statins）这样强大的武器。但是，对于一些风险特别高、或者本身就患有家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia）的人来说，即使使用了现有最强效的治疗方案，他们的 LDL 水平仍然难以达到理想目标，心血管风险依然如影随形。研究人员也一直在寻找更有效的“秘密武器”。5月7日《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine, NEJM），发布了一项重磅研究成果“Safety and Efficacy of Obicetrapib in Patients at High Cardiovascular Risk”，聚焦一种名为 Obicetrapib 的新型药物。它瞄准了一个名为 CETP（Cholesteryl Ester Transfer Protein，胆固醇酯转移蛋白）的独特靶点。前代的 CETP 抑制剂曾遭遇挫败，但 Obicetrapib 是否能打破僵局？这项在心血管高风险患者中进行的 BROADWAY 临床试验给出了答案！数据显示，在那些已经在接受最大耐受剂量现有降脂治疗的患者中，Obicetrapib 展现了惊人的降脂能力：仅仅 84 天，它就使患者的平均 LDL 胆固醇水平较基线下降了 29.9%！与此形成鲜明对比的是，安慰剂组的 LDL 水平反而略有升高（+2.7%），两组间的差异高达 32.6 个百分点（统计学意义极其显著，P<0.001）！这意味着，即便在现有疗法“束手无策”的情况下，Obicetrapib 依然能带来大幅度的 LDL 降低！这是否预示着我们在对抗心血管疾病的战场上又获得了一件利器？这种强大的降脂效果，能否最终转化为更低的心脏病和脑卒中风险？而大家关心的安全性又如何？胆固醇：是天使还是魔鬼？拨开迷雾看真相！一提到胆固醇，很多人会直接联想到“不健康”、“高血脂”。但实际上，胆固醇并非洪水猛兽，它是我们身体必需的重要物质，参与细胞膜的构建、激素的合成（比如性激素、皮质醇）以及维生素 D 的产生。问题在于，“类型”和“量”。胆固醇在血液中需要与脂蛋白结合才能运输，常见的脂蛋白有两大类：低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein, LDL）和高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein, HDL）。低密度脂蛋白（LDL）： 常常被称为“坏胆固醇”。想象一下，它就像是把胆固醇从小工厂（肝脏）运送到身体各处的“运输车”。如果血液中的 LDL 过多，这些“运输车”就可能把胆固醇堆积在血管壁上，形成粥样斑块（Atherosclerotic Plaque）。久而久之，这些斑块会使血管变窄、变硬，导致动脉粥样硬化（Atherosclerosis）。斑块一旦破裂，就可能引发血栓，阻塞血管，导致心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）或脑卒中（Stroke）。这就是为什么 LDL 胆固醇水平高是心血管疾病最重要的风险因素之一。高密度脂蛋白（HDL）： 则被称为“好胆固醇”。它像是“回收车”，能把血管壁上多余的胆固醇运回肝脏处理，有助于清除斑块，保护血管。所以，保持较高的 HDL 水平通常是有益的。心血管疾病，包括冠心病（Coronary Heart Disease）、脑卒中、外周动脉疾病等，是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因。而高 LDL 胆固醇血症（Hypercholesterolemia）是其核心的、可干预的风险因素。尽管我们已经有了像他汀类药物（Statins）这样强大的降胆固醇武器，它们通过抑制肝脏合成胆固醇的关键酶来降低 LDL，并在预防心血管事件方面取得了巨大成功，但仍有大量患者在使用最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose）的他汀类药物后，其 LDL 胆固醇水平仍未能达到理想目标，或者仍然面临较高的心血管事件风险。这部分未能被现有疗法完全解决的风险，被称为“残余风险”（Residual Risk）。为了进一步降低心血管疾病的发生率，医学界一直在探索新的靶点和新的药物机制，以期在现有治疗基础上提供额外的益处。Obicetrapib 就诞生在这种背景下，它靶向的是一个叫做胆固醇酯转移蛋白（Cholesteryl Ester Transfer Protein, CETP）的蛋白质。CETP：一个“捣蛋鬼”？挑战传统降脂策略的新思路那么，CETP 又是个什么角色呢？简单来说，CETP 是一种在血液中游走的蛋白质，它的主要功能是促进高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）之间的胆固醇酯（Cholesteryl Ester）和甘油三酯（Triglyceride）的交换。具体来说，它会将 HDL 中的胆固醇酯转移到 LDL 和极低密度脂蛋白（Very Low-Density Lipoprotein, VLDL）中，同时将 VLDL 中的甘油三酯转移到 HDL 中。从理论上看，抑制 CETP 的活性，似乎能带来双重益处：提高 HDL 胆固醇水平： 因为 CETP 不再将 HDL 中的胆固醇酯转移出去，HDL 颗粒可以保留更多的胆固醇，从而使血液中的 HDL 水平升高。降低 LDL 胆固醇水平： 虽然 CETP 的主要作用是转移 HDL 的胆固醇，但这种转移过程也会间接影响 LDL 的代谢。更重要的是，CETP 抑制剂可能通过影响脂蛋白颗粒的大小、组成以及清除率等多种机制，最终导致 LDL 胆固醇水平的下降。基于这些理论上的益处，CETP 抑制剂曾被寄予厚望，认为它们不仅能升高“好胆固醇”HDL，还能降低“坏胆固醇”LDL，有望成为预防心血管疾病的“圣杯”。然而，在 Obicetrapib 之前，已经有多款 CETP 抑制剂进入了后期临床试验，但结果却令人大跌眼镜，甚至遭遇了挫败。Torcetrapib： 这是最早进入大规模心血管结局试验的 CETP 抑制剂。它能够显著升高 HDL、降低 LDL。然而，在名为 ILLUMINATE 的 III 期临床试验中，使用 Torcetrapib 的患者不仅没有减少心血管事件，反而出现了更高的死亡率和心血管事件发生率。后来的研究发现，Torcetrapib 会升高血压和醛固酮水平，这可能是导致不良结局的原因之一。这次失败给 CETP 抑制剂的研究蒙上了一层阴影。Dalcetrapib： 另一款 CETP 抑制剂。它也能升高 HDL，但对 LDL 的影响较小，且并未显示出对血压的影响。不幸的是，在 Dalmatian-Outcome 试验中，Dalcetrapib 也未能显著降低心血管事件的风险。Evacetrapib： 这款药物对 HDL 和 LDL 都有更显著的影响。然而，在 ACCELERATE 试验中，Evacetrapib 也未能达到降低主要心血管事件的终点，试验提前终止。这些失败的经历，让医学界开始反思 CETP 抑制的策略。仅仅升高 HDL 似乎不足以带来心血管益处，而且药物的安全性问题（如 Torcetrapib 的血压升高）至关重要。新的 CETP 抑制剂必须证明其在降低 LDL 方面足够有效，且具有良好的安全性。Obicetrapib 正是在汲取了前代药物的经验教训后开发出来的，它被设计成一种“高选择性”（Highly Selective）的 CETP 抑制剂，希望在保证有效性的同时，避免潜在的副作用。本次在 NEJM 上发表的 BROADWAY 研究，正是为了评估 Obicetrapib 在特定高风险患者中的安全性和降脂效果。科学的战场：该研究是如何设计的？BROADWAY 研究是一项多中心（Multinational）、随机（Randomized）、安慰剂对照（Placebo-Controlled）的临床试验。这项研究纳入的患者群体具有明确的特征：他们是心血管疾病的“高风险人群”（Patients at High Cardiovascular Risk）。具体来说，他们要么患有杂合子家族性高胆固醇血症（Heterozygous Familial Hypercholesterolemia, HeFH），这是一种遗传性疾病，导致 LDL 胆固醇水平天生就很高，即使生活方式非常健康也很难降下来；要么已经患有动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD），比如有过心肌梗死、脑卒中、冠状动脉搭桥手术等。更重要的是，这些患者在入组时，已经在接受“最大耐受剂量”的现有降脂疗法（Receiving Maximum Tolerated Doses of Lipid-Lowering Therapy）。这意味着他们可能已经在服用高强度的他汀类药物，或者联用了依折麦布（Ezetimibe）或 PCSK9 抑制剂（PCSK9 Inhibitors）等其他降脂药物，并且医生认为他们已经达到了目前治疗方案所能达到的最好状态。在这样的基础上探索新的降脂药物，才能证明新药物是否能在现有疗法之上提供额外的益处。研究还对入组患者的胆固醇水平设置了具体的门槛：第一类：LDL 胆固醇水平达到 100 毫克/分升（mg per deciliter）或更高，或者非高密度脂蛋白胆固醇（Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol, Non-HDL Cholesterol）水平达到 130 毫克/分升或更高。非 HDL 胆固醇是指总胆固醇减去 HDL 胆固醇，它包含 LDL、VLDL 等所有具有致动脉粥样硬化风险的脂蛋白中的胆固醇，有时被认为是评估风险更全面的指标。第二类：LDL 胆固醇水平在 55 至 100 毫克/分升之间，同时非 HDL 胆固醇水平在 85 至 130 毫克/分升之间，并且至少有一个额外的“心血管风险因素”（Additional Cardiovascular Risk Factor）。这些额外的风险因素可能包括高血压、糖尿病、吸烟史、家族史等。满足这些条件的患者被纳入研究，并以 2:1 的比例随机分配：三分之二的患者接受每天一次 10 毫克的 Obicetrapib，三分之一的患者接受相应的安慰剂。治疗持续了 365 天。研究的主要终点（Primary End Point）设定为：从基线（Baseline，即开始治疗前）到第 84 天时，患者 LDL 胆固醇水平的百分比变化（Percent Change in the LDL Cholesterol Level from Baseline to Day 84）。为什么选择第 84 天？通常在药物研发的早期或中期阶段（如 Phase 2b），研究者会选择一个相对较短的时间点（如几周或几个月）来评估药物对关键生物标志物（如胆固醇水平）的短期疗效和安全性。第 84 天（大约12周）通常足以观察到药物对血脂的稳定影响。虽然这个终点不是直接测量心血管事件（如心肌梗死或脑卒中）的发生率，但 LDL 胆固醇水平的显著降低是已知能够预测心血管事件风险下降的替代终点（Surrogate End Point）。如果药物能显著降低 LDL，那么进行更长时间、以心血管事件为终点的 III 期临床试验就有了科学依据和前景。数字会说话：Obicetrapib的降脂效果有多惊人？这项研究共纳入并随机分配了 2530 名患者。其中，1686 名患者被分到 Obicetrapib 治疗组，844 名患者被分到安慰剂组，这个比例正是研究设计中的 2:1。这些患者的基线特征是了解研究人群情况的重要信息。研究显示，这些患者的平均年龄（Mean Age）为 65 岁，这符合心血管高风险人群的年龄分布特点。患者中女性占 34%。他们的平均基线 LDL 胆固醇水平为 98 毫克/分升。请注意，这个数值对于已经在使用最大耐受剂量降脂药物的高风险患者来说，可能并非特别高，这恰恰说明了研究的重点是在现有治疗基础上进一步优化血脂管理。研究的关键成果在于比较 Obicetrapib 组和安慰剂组在第 84 天时 LDL 胆固醇水平相对于基线的百分比变化。结果非常清晰且令人振奋：在 Obicetrapib 治疗组中，从基线到第 84 天，LDL 胆固醇水平的平均百分比变化（Least Squares Mean Percent Change）是 -29.9%（95% CI -32.1% 到 -27.8%），表明 Obicetrapib 显著降低 LDL 的效果非常确定。在安慰剂组中，从基线到第 84 天，LDL 胆固醇水平的平均百分比变化是 +2.7%。注意，这是一个正值，意味着在接受安慰剂期间，患者的 LDL 胆固醇水平反而略有升高，这可能反映了日常饮食、生活习惯的波动或其他未控制的因素影响。安慰剂组变化的 95% CI -0.4% 到 5.8%，说明安慰剂本身对 LDL 水平没有显著影响。最关键的是两组之间的比较。Obicetrapib 组相对于安慰剂组的 LDL 胆固醇水平变化差异（Between-Group Difference）达到了惊人的 -32.6 个百分点。这意味着，Obicetrapib 在安慰剂的基础上，额外降低了 LDL 胆固醇约 32.6%。这个差异的 95% CI -35.8 到 -29.5 个百分点。进一步证明两组之间的差异是真实存在的，而不是偶然误差。这项结果的统计学显著性（Statistical Significance）如何？研究给出了 P 值（P<0.001）。换句话说，观察到如此大的 LDL 降低效果仅仅是因为随机性造成的可能性小于万分之一。这充分证明了 Obicetrapib 在高风险患者中显著降低 LDL 胆固醇的强大效力。考虑到这些患者已经在接受最大耐受剂量的现有降脂疗法，Obicetrapib 还能在此基础上实现近 30%（-29.9%）的 LDL 额外降低，这是一个非常了不起的成就。对于那些尽管接受了现有治疗但 LDL 仍不达标或风险极高的患者来说，Obicetrapib 提供了一个新的、强效的降脂选择。除了降脂，安全吗？前车之鉴下的严格审视正如前面提到的，CETP 抑制剂的研究历史充满了挑战，特别是安全性方面。因此，评估 Obicetrapib 的安全性与评估其降脂效果同等重要，甚至在某种程度上更为关键，因为疗效最终必须建立在良好的安全性基础之上。在研究进行的 365 天期间，基于观察到的所有不良事件总数，初步支持了 Obicetrapib 可能具有可接受的安全性。这是一个令人鼓舞的迹象，为进一步的大规模临床试验奠定了基础。研究人员继续在后续的研究中密切监测 Obicetrapib 的安全性，尤其是在更长期的使用过程中是否会出现罕见或迟发的不良反应。但从 BROADWAY 研究的早期数据来看，Obicetrapib 在安全性方面表现出了与安慰剂相当的潜力，这与它强大的降脂效果结合起来看，显得尤为重要。从研究到临床：Obicetrapib离我们还有多远？BROADWAY 研究的结论是明确的：在已经接受最大耐受剂量现有降脂治疗的高风险患者中，Obicetrapib 10 毫克每日一次治疗 84 天后，显著且大幅度降低了 LDL 胆固醇水平，与安慰剂相比差异高达 32.6 个百分点，并且初步安全性数据显示不良事件发生率与安慰剂相似。这个结果无疑是重要的，它证明了 Obicetrapib 作为一种高选择性 CETP 抑制剂，在降脂方面具有独特的优势，并且克服了前代 CETP 抑制剂的一些安全性障碍（至少在短期内）。对于那些需要进一步降低 LDL 胆固醇以减少心血管风险的患者群体，Obicetrapib 提供了一个充满希望的新选择。然而，从一项研究成果到药物真正进入临床应用，还需要经历漫长的过程。BROADWAY 研究的主要终点是 LDL 胆固醇在第 84 天的改变，这是一个替代终点。尽管 LDL 降低与心血管事件减少之间存在强关联，但并不能直接等同。医学界最终需要的是证明药物能够真正减少心肌梗死、脑卒中等“硬性”心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）。总而言之，Obicetrapib 展现了强大的降 LDL 胆固醇能力，并且初步安全性良好。这为心血管高风险患者，特别是那些现有治疗效果不佳的患者，带来了新的希望。参考文献Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M, Kastelein JJP, Ballantyne CM, Ray KK, Navar AM, Nissen SE, Harada-Shiba M, Curcio DL, Neild A, Kling D, Hsieh A, Butters J, Ference BA, Laufs U, Banach M, Mehran R, Catapano AL, Huo Y, Szarek M, Balinskaite V, Davidson MH; BROADWAY Investigators. Safety and Efficacy of Obicetrapib in Patients at High Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2025 May 7. doi: 10.1056/NEJMoa2415820. Epub ahead of print. PMID: 40337982.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Nature | 脑海里的“寒风”真的会冷！新研究揭示：大脑如何通过情境记忆调控全身代谢Nature Medicine | 刷新认知！体内巨细胞病毒，竟是抗癌“隐形队友”？揭秘CMV与免疫疗法生存奇迹！Science | cycleHCR技术实现深层组织RNA与蛋白质同步高分辨成像Nature Methods | 质谱分析终结者？CHIMERYS统一DDA、DIA、PRM数据，破译蛋白质密码Cell | 颠覆认知！没核没线的红细胞竟有复杂程序性死亡：Spectosis 机制大公开Nature Biotechnology | 突破传统极限：远红外生物传感器带你“看清”活细胞内激酶的秘密