每周概览：全球核酸药物研发进展

2022-07-29

siRNA寡核苷酸信使RNA基因疗法财报

欢迎关注凯莱英药闻01大睿生物宣布与赛诺菲(Sanofi)就小核酸管线和技术平台达成独家许可交易2022年7月25日,大睿生物医药科技（上海）有限公司宣布，已经获得赛诺菲小核酸药物平台化学修饰和递送平台的全球独家授权，以及四个未公开靶点的临床前候选药物。赛诺菲提供的技术平台在战略上有助于大睿生物在快速增长的领域中建立行业领先的寡核苷酸修饰，递送和核酸生物学优势。·基于新型核苷酸类似物和偶联递送载体，赛诺菲的小核酸药物平台已经验证了增强的稳定性、更长效的体内药理药效作用以及在各种组织类型中基因沉默的治疗潜力。·大睿生物获得了基于四个临床前肝脏靶向项目中进一步开发、制造和商业化候选药物的权利。 · 赛诺菲获得在中国大陆、香港、台湾及澳门以外地区大睿平台开发针对神经和肌肉候选药物的独家购买权。02Altamira Therapeutics将基于其专有的OligoPhore传递平台，开发新一代类风湿性关节炎的siRNA治疗药物2022年7月25日，Altamira Therapeutics公司宣布将启动一项基于其专有的OligoPhoreTM传递平台、针对NF-κB的siRNA开发计划，以开发新一代类风湿性关节炎（RA）疗法。· AM-411是Altamira进行的第二个基于RNA的开发项目，另外一个项目是针对影响胰腺、肺部或结肠直肠的KRAS驱动的癌症。· Altamira目标是成为肝外RNA递送的肽基多聚物技术的领先供应商，并将积极寻求AM-401和AM-411以及其OligoPhore和SemaPhoreTM平台向其他生物制药公司的外包许可机会。作为正在进行的围绕RNA治疗的重点工作的一部分，Altamira正计划剥离或分拆其RNA以外的传统业务。· 2022年7月28日，Altamira Therapeutics公司宣布在科学杂志《International Journal of Oral Science》上发表了一篇题为 "Histone demethylase JMJD3 downregulation protects against aberrant force-induced osteoarthritis through epigenetic control of NR4A1 "的同行评审文章，证明其siRNA传递平台是治疗骨关节炎的有效方法。文章涉及一项独立资助的研究，评估由上海的研究小组进行骨关节炎（OA）的新治疗方法。03Ionis宣布FDA接受ASO疗法Tofersen治疗罕见遗传性ALS的新药申请并授予优先审查2022年7月26日，Ionis制药公司宣布，FDA已经接受Tofersen新药申请（NDA），用于治疗超氧化物歧化酶1肌萎缩侧索硬化症。·SOD1-ALS是一种罕见的ALS遗传形式，在美国大约有330人受到影响，它是渐进式的，导致日常功能的丧失，并且是统一致命的。如果获得批准，tofersen将是第一个针对ALS遗传病因的治疗方法。· Tofersen的新药申请（NDA）由百健公司提交，百健于2018年从Ionis公司获得了tofersen的授权，该申请已被授予优先审查权，并给出了2023年1月25日的《处方药用户费法》行动日期。FDA指出，它目前正计划为该申请举行咨询委员会会议。· 申请文件中包括的12个月的数据显示，较早开始使用tofersen减缓了临床和呼吸功能、力量和生活质量的下降；tofersen还导致了神经丝（一种神经变性的标志物）的强劲和持续减少。文字编辑时04Sirnaomics获得台湾卫生福利部的IND许可，用于RNAi疗法STP705治疗肝癌的一期临床研究2022年7月26日，从事RNAi疗法发现和开发的领先生物制药公司Sirnaomics Ltd.宣布，公司已收到台湾卫生福利部（TMHW）对其新药STP705研究（IND）申请的监管许可，将开始STP705（小干扰RNA）候选药物的I期试验，用于治疗晚期肝肿瘤患者。·STP705由两个siRNA寡核苷酸组成，分别针对TGF-β1和COX-2 mRNA，以组氨酸共聚物（HKP）肽为载体配制在纳米粒子中。每个单独的siRNA都被证明能抑制目标mRNA的表达，而将两个siRNA结合起来能产生协同效应，减少促炎症因素。TGF-β1和COX-2的过度表达已被证实在肿瘤发生中起着关键的调节作用。STP705通过瘤内给药，用于治疗对标准疗法难治的晚期/转移性或手术无法切除的实体瘤患者的胆管癌、肝细胞癌或肝转移。· 在台湾进行的I期多中心、开放标签、剂量升级研究是STP705全球研究的一部分，旨在评估其安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。全球多中心研究于2021年3月在美国开始，台湾的研究预计将在未来几个月开始招募。05Precision NanoSystems和Replicate Bioscience达成许可协议，以加速自复制RNA（srRNA）疗法的创建、放大和交付2022年7月26日，Precision NanoSystems (PNI) 和 Replicate Bioscience, Inc.将达成一项许可协议，以加速自复制RNA（srRNA）疗法的创建、放大和交付。· Precision NanoSystems（PNI）是开发脂质纳米颗粒基因组药物的技术、服务和解决方案的领先供应商，PNI的解决方案包括其可离子化的脂质和成分，由可扩展的微流控制造平台支持。连同PNI的技术支持、制造系统和CDMO服务，这一整套方案使像Replicate这样的生物制药公司能够更快速、更有效地开发研究产品。· Replicate Bioscience公司是防止癌症抗药性和利用自我复制RNA（srRNA）治疗自身免疫性和炎症性疾病及其他疾病方法的先驱。Replicate专有的srRNA载体的设计与第一代载体的使用相比具有显著优势。通过优化输送系统，最大限度地提高载体的性能，从而实现对新疾病的靶向治疗。· 利用PNI的资料库，Replicate可以探索不同的化学空间，在公司主导项目以外的领域开发新的候选药物，这些项目涉及乳腺癌的内分泌疗法抗性、实体瘤的免疫疗法抗性以及未来的大流行病准备。· 在这项许可协议中，PNI将提供脂质纳米粒子解决方案，用于扩大和生产多达15种Replicate srRNA治疗药物。条款包括汇总的里程碑费用、特许权使用费和分许可收入分享。Replicate和PNI将于2022年7月26日在马萨诸塞州波士顿举行的mRNA治疗峰会上联合介绍其技术能力。06Regeneron遗传学中心发现保护肝脏疾病的CIDEB基因的罕见突变并针对CIDEB启动新的RNAi治疗计划2022年7月27日，Regeneron 宣布Regeneron 遗传学中心 (RGC) 发现了 ®CIDEB 基因的罕见功能丧失性突变，这种突变与肝病的实质性保护有关，包括非酒精性脂肪肝炎 (NASH) 和肝硬化等严重疾病。这项新发现已经发表在《新英格兰医学杂志》上。· 在迄今为止关于肝脏健康遗传基础的最大测序研究中，RGC对五个血统组和多个队列（包括英国生物库和Geisinger Health System MyCode队列）的54万多人的外显子进行了测序。通过分析这些基因数据和去识别的健康记录，RGC的研究人员发现，携带CIDEB基因两个拷贝之一的功能缺失突变的人，患非酒精性肝病的风险降低了约53%，患非酒精性肝硬化的风险降低了约54%。·该研究还发现，CIDEB基因突变在患有肥胖症或2型糖尿病的个体中具有更大的保护作用，这些人传统上具有较高的NASH风险，与没有这些疾病的个体相比，CIDEB基因突变具有更大的保护作用。因此，通过阻断CIDEB的表达或功能来有效模仿这些保护性突变的治疗方法，有可能有助于预防或治疗NASH和其他形式的肝病。· 基于这些发现，Regeneron公司已经启动了一项新的治疗计划，利用合作者Alnylam Pharmaceuticals, Inc.的RNA干扰技术，针对CIDEB，可以有效地沉默肝脏中的基因。文字编辑时07Alnylam发现保护腹部肥胖的INHBE基因突变并将针对INHBE开发候选药物2022年7月27日，Alnylam宣布，公司和合作者已经发现了与防止腹部肥胖和代谢综合征有关的INHBE基因突变，这种情况影响了全球20%以上的成年人。这一发现发表在第13期《Nature Communications》上。· Alnylam和合作者利用UK Biobank的全外显子测序数据，在36万多欧洲血统的个体中挖掘与较低WHRadjBMI相关的基因变异，发现INHBE的 "功能丧失 "是有助于更健康的脂肪分布的一个新的遗传因素。INHBE中罕见的预测功能丧失（pLOF）变体，每587人中就有一人携带，并与较低的腹部脂肪有关。· 研究中最常见的INHBE pLOF变体的体外特征表明，分泌的Activin E水平降低了约90%。对INHBE pLOF携带者的进一步分析显示了有利的代谢情况，包括甘油三酯的减少，高密度脂蛋白胆固醇的增加，以及空腹葡萄糖的减少。没有任何关联表明INHBE pLOF的不利影响，而且这些变体的携带者没有显示出超额死亡率的证据。该研究还发现，编码激活素受体的ACVR1C变体与较低的WHRadjBMI有关联，进一步强调激活素参与调节脂肪分布。研究结果支持INHBE被评估为治疗心脏代谢疾病的新型治疗目标的潜力。· 2018年两家公司的合作协议重组后，赛诺菲获得了lademirsen的开发控制权。如果HERA研究得以完成，Regulus将从里程碑付款中获得2500万美元。Regulus公司在其文件中说，这家位于加州的公司仍然有资格从完成第二阶段纤维化概念验证研究中获得其他里程碑。· Alnylam公司计划利用其肝脏IKARIA™平台，开发针对INHBE及其基因对应产物Activin E的候选药物研发。08Alnylam公司在2022年第二季度财报公布了公司下阶段重点工作· 在欧盟推出vutrisiran，假设欧盟委员会赞成通过CHMP意见，用于治疗hATTR淀粉样变性患者多发性神经病。· 报告ALN-HSD在NASH患者中的1期研究B部分的顶线结果。· 报告vutrisiran的一年两次的剂量方案的结果。· 启动vutrisiran对Stargardt疾病患者的3期研究。· 提交新药研究（IND）申请，并启动健康志愿者中ALN-TTRsc04的1期研究。· 完成卢马西兰对复发性肾结石患者的2期研究的招募工作。· 完成Zilebesiran的KARDIA-2 2期研究的入组工作（在年底或前后）。· Vir生物技术公司计划在2022年下半年报告ALN-HBV02与VIR-3434联合治疗慢性HBV感染患者的2期研究的额外结果。· 报告ALN-APP APP对早发性阿尔茨海默病患者的1期研究的初步结果。· 报告ALN-XDH XDH在痛风患者中的1期研究的初步结果。09Ionis宣布潜在的新型抗血栓ASO治疗方法Fesomersen2b期临床取得积极的顶线结果2022年7月28日，Ionis制药公司今天宣布了fesomersen（原IONIS-FXI-LRx）在接受血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中的2b期RE-THINC ESRD研究的积极顶线结果。· Fesomersen是Ionis公司设计的一种研究性反义药物，用于减少因子XI的产生，因子XI是一种在肝脏产生的蛋白质，是凝血途径的重要组成部分。因子XI是抗血栓药物的一个有吸引力的目标，因为它有可能将抗血栓活性与出血风险分开。RE-THINC ESRD研究的重点是ESRD患者，因为他们有明显的血栓栓塞事件的高风险，也有非常高的出血风险。· 在该研究中，fesomersen达到了其主要结果指标，即与安慰剂相比，大出血和临床相关非大出血的发生率没有增加。研究数据显示，每月服用40毫克、80毫克和120毫克，持续48周的fesomersen是安全和耐受性良好的。Fesomersen还显示了因子XI活性水平的大幅和统计学意义上的降低。· RE-THINC ESRD研究是由拜耳公司进行的，该公司从Ionis获得了fesomersen的授权。该研究的数据将在即将举行的医学会议上公布。文字编辑时感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618"。