研发 | 从礼来Lebrikizumab惨遭FDA拒批，浅谈IL-13靶向药进展
上市批准
关注并星标CPHI制药在线 IL-13是一种免疫调节细胞因子，主要由活化的Th2细胞分泌。此外，D4+T细胞、CD8+T细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和NK细胞也可分泌IL-13。IL-13对单核巨噬细胞、B淋巴细胞、NK细胞和血管内皮细胞等具有多种生物学作用，是机体免疫反应的调节介质。 IL-13受体包括IL-13 Rα2非信号受体和II型受体两类。II型受体是由IL-4 Rα和IL-13 Rα1组成的受体复合体，其中IL-4 Rα结合IL-4，IL-13 Rα1结合IL-13，不过IL-4对IL-4 Rα的结合亲和力明显高于IL-13对IL-13 Rα1的亲和力。IL-4/IL-13与II型受体结合，会激活下游JAK1或JAK2/TYK2、STAT6、STAT3和STAT1，发生STAT二聚化和核易位，随后激活基因转录。而且，IL-13还与细胞表面的IL-13 Rα2非信号亚基结合。IL-13 Rα2被认为是II型受体的抑制性的亚单位，其作用是充当IL-13的“诱饵”受体。 研究发现，IL-13和IL-4是诱导和维持2型炎症反应的关键细胞因子，与多种特应性疾病如特异性皮炎（AD）、哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉病（CSwNP）等有关。正常情况下，IL-13和IL-4受体亚基在动态平衡条件下低水平表达。而且，IL-13、IL-4受体还在乳腺癌、淋巴瘤等肿瘤细胞表面表达上调。 全球仅批准一款IL-13靶向药 目前，全球针对IL-13靶点已开发出多款新药，其中仅LEO Pharma的Tralokinumab获批上市。Tralokinumab是一款靶向IL-13的全人IgG4单克隆抗体，通过高亲和力特异性结合IL-13，阻断IL-13与其受体的相互作用以及下游IL-13信号传导。Tralokinumab最初由阿斯利康开发。2016年，LEO Pharma与阿斯利康达成协议，获得该药全球开发权益。 2021年6月，Tralokinumab在欧盟被批准用于治疗适合接受全身治疗的中重度特应性皮炎(AD)患者，商品名为Adtralza。2021年12月，Tralokinumab在美国被批准用于治疗18岁及以上、无法通过局部处方疗法充分控制或治疗的中重度AD成人患者，商品名为Adbry。2022年10月，Adtralza被欧盟委员会(EC)批准扩大适应症人群，用于12至17岁中重度特AD青少年患者。 礼来Lebrikizumab惨遭FDA拒批 目前全球还有多款在研IL-13靶向药（详见下表），其中礼来的Lebrikizumab进展相对较快，已经申报上市。Lebrikizumab是一种新型单克隆抗体，通过高选择性结合IL-13，特异性阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体复合物的形成和随后的信号传导，从而抑制 IL-13 在靶向治疗中的生物学效应。 值得一提的是，Lebrikizumab几经易主，其最初由Tanox开发，2007年罗氏通过收购Tanox获得该药，2017年罗氏将该药全球权益转让给Dermira，2020年礼来通过收购Dermira获得该药，不过该药的欧洲权益于2019年授权给了Almirall。 不过，Lebrikizumab在欧盟和美国有着完全不同的遭遇。今年9月，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议批准Lebrikizumab用于治疗适合接受全身治疗的中重度AD成人和青少年患者。而在美国，FDA于今年10月拒绝批准该药用于治疗中重度AD患者。不过FDA拒绝批准并不是因为Lebrikizumab的疗效和安全性问题，而且因为在检查中发现了第三方合同生产组织的问题。 IL-13靶向药靶点多样 除了Tralokinumab和Lebrikizumab，IL-13靶向药Cendakimab进展也较快，目前处于3期临床。Cendakimab是一种人源化、高亲和力的IL-13单克隆抗体，通过结合IL-13配体，抑制配体与IL-13Ra1和IL-13Ra2亚基结合，从而起到抗炎和抗纤维化作用，被开发用于治疗嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）、嗜酸细胞性胃肠炎(EG)、特应性皮炎、湿疹等。 已完成的一项1期研究表明，Cendakimab在健康受试者以及轻度至中度持续性哮喘患者中具有良好的耐受性，并支持单剂量静脉注射和多次皮下注射。而Cendakimab治疗嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）的2期临床研究结果显示：相比于安慰剂组，Cendakimab组患者的嗜酸性粒细胞计数显著减少（P<0.0001）。 Cendakimab也多次易主，其最初由艾伯维开发，2013年Receptos（百时美施贵宝子公司）与艾伯维签订合作协议共同开发Cendakimab。2015年Celgene斥资72亿美元收购Receptos，2019年百时美施贵宝通过收购Celgene将Cendakimab纳入囊中。 在国内，Cendakimab于2022年10月在国内获批临床，单药或联合外用皮质类固醇，用于治疗对外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的成人和12岁及以上青少年的中重AD患者。 Apogee Therapeutics公司有两款IL-13靶向药，其中APG777是一种靶向IL-13的SQ（皮下）延长半衰期单克隆抗体(mAb)。在对非人灵长类动物（NHP）（食蟹猴）中，APG777在抑制IL-13信号传导方面与礼来的lebrikizumab有相同或更好的效力。APG777的静脉注射（IV）和SQ制剂均显示出明显比lebrikizumab更长的半衰期。 而APG222是一种针对IL-13和OX40L的延长半衰期SQ抗体，可以双重降低OX40L信号传导，有助于重新平衡免疫系统，减少免疫细胞分化和细胞因子释放，并进一步降低IL-13，从而减少免疫信号传导。 此外，目前全球还有多款在研IL-13靶向药，这些药物中多款药物作用靶点比较多样，如辉瑞的三抗PF-07275315和PF-07264660、赛诺菲双抗Romilkimab。 总结 整体来看，IL-13靶向药主要被开发用于治疗炎性疾病，尤其是特应性皮炎（AD）。Tralokinumab作为目前唯一获批上市的IL-13靶向药，已被批准用于治疗12岁及以上中重度AD患者。礼来的Lebrikizumab作为处于第二梯队的IL-13靶向药，但却在美国惨遭拒批。此外，目前全球还有多款在研IL-13靶向药，期待未来有更多的IL-13靶向药获批，造福广大炎性疾病患者。扫码参与制药在线周年庆游园会来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~
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