数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
国内下一个几十亿的大药池
2024-05-23
·
药智网
细胞疗法
临床2期
免疫疗法
临床3期
细胞因子家族靶点在国内治疗自免疾病的竞争已进入燎原之势。
IL-17A
作为人体重要的促炎因子,在
银屑病
、
银屑病关节炎
和
强制性脊柱炎
在内的多种自免疾病病程中发挥重要作用;放眼国内,目前
礼来
的
依奇珠单抗
和
诺华
的
司库奇尤单抗
已经在市,随后近10款相关管线处于报产及三期临床,竞争已进入白热化。另外一个已被验证的潜力靶点
IL-4Rα
同样拥挤,已被证明在
特应性皮炎
、
过敏性鼻炎
、
COPD
、
哮喘
等疾病有优异的疗效。目前,除了
赛诺菲
的
度普利尤单抗
称霸外,
康诺亚
CM310
已进入报产阶段,同时还有超过5家公司处于二期临床之后的阶段,竞争相比
IL-17
缓和,但也不轻松。投资者都聚焦围绕在细胞因子家族药物治疗自免疾病上,殊不知,其在
肿瘤
领域也充满了潜力,而且一出手就是王炸。本文围绕细胞因子家族中的“异类”,
IL-15
在
肿瘤
治疗药物领域的潜力上展开。01站在
IL-2
的肩膀上:
IL-15
的威力要说起
白细胞介素15(IL-15)
,就不得不提
白细胞介素2(IL-2)
。因为两者有太多相似之处,不仅受体均由三个亚基组成(异源三聚体),而且拥有相似的生物学活性(包括刺激T细胞和NK细胞的增殖和活化、诱导B细胞免疫球蛋白合成和支持细胞毒性效应细胞分化)。关于
IL-2
这个靶点的价值,我们曾在《医药一哥二哥,争一个靶点》有详细介绍。而
IL-15
作为
IL-2
的“兄弟”,其作为参与调节多种免疫细胞的存活、增殖与功能的细胞因子,在抗
肿瘤
治疗中具有巨大的潜力。并且相比
IL-2
靶点的特性,
IL-15
靶点具备更好的成药性,也使得相关潜在重磅药物开始走向台前。
IL-2
主要的几个缺点在于:1)会引起T细胞过度分化,形成杀伤能力较弱的老化T细胞,,并且可以诱导活化的T细胞凋亡;2)不会扩增具备免疫抑制功能调节T细胞(Treg细胞);3)活化白细胞与内皮的结合,诱发系统性毒副作用;所以
IL-2
靶点药物研发不仅需要解决受体偏向性的问题(高剂量治疗
肿瘤
、低剂量治疗自免),同时还要解决其存在的微环境靶向、安全性等一系列问题,研发成功率大大降低。上述在
IL-2
作为
肿瘤
治疗药物时的缺点,
IL-15
均不具备,同时其优点在于能够诱导长寿命记忆性T细胞产生,这对其产生长期抗
肿瘤
活性中起到重要作用,从而具备更佳的成药性。不过,
IL-15
和
IL-2
一样半衰期较短(在血液中很快被清除),如果大剂量且频繁的给药,可能导致严重的毒副作用。目前,全球对于
IL-15
工程化开发策略比较常见,一个是为了增加其分子量对其进行突变或者修饰,另一个则是考虑开发
IL-15
与受体IL-15Rα的复合物提升药物活性与稳定性。02已成药物
N-803
,空间广阔2024年4月,全球首个
IL-15
药物Anktiva(N-803)获得
FDA
批准,联合卡介苗用于治疗
卡介苗不响应且伴有伴原位癌
的
非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)
。
N-803
结构
N-803
是一种
IL-15
超激动剂复合物,其结构由
IL-15
突变体、IL-15Rαsushi结构域和IgG1 Fc融合蛋白结合而成。N-803的设计“别出心裁”,解决了
IL-15
靶点的大部分问题,IgG1 Fc融合蛋白增加了
N-803
的分子量且极大增加了药物的半衰期,IL-15Rαsushi结构域则是让N-803带了一把钥匙,让其不必像天然的
IL-15
一样通过反式呈递方式激活下游通路。回看其首个获批的适应症,
膀胱癌
是全球第十大常见
癌症
,
膀胱癌
病例中约有90%膀胱
尿路上皮癌
,约75%的
膀胱尿路上皮癌
患者存在局限于尿路上皮或固有层的
肿瘤
,统称为非
肌层浸润性膀胱癌
。大多数高危的
非肌层浸润性膀胱癌
患者首选治疗方案为经
尿道膀胱肿瘤
切除术(TURBT)并配合膀胱内卡介苗免疫治疗,总体预后较好且10年内生存率较高,但约有一半的患者5年内会复发。尤其值得注意的是,对于卡介苗无反应的
高危非肌层浸润性膀胱癌
患者进展风险较高,5年内进展为
肌肉浸润性膀胱癌
的风险为20-40%,发展为不可治愈的转移性疾病的风险为50%。对该类患者,一般推荐根治性膀胱切除术,尽管疗效不错,但仍有大量患者不适用或者不愿意采用(影响生活质量、手术死亡率高和有基础病高龄人士不具备手术条件)。所以,高危、
卡介苗无反应的非肌层浸润性膀胱癌
患者治疗手段非常有限,目前常用的是化疗药物或K药(
PD-1
)膀胱内注输。
N-803
在
NMIBC
三期临床中,71%可评估反应的患者有完全缓解(CR),12个月完全缓解(CR)率为62%,24个月的CR比率为52%;而K药治疗
NMIBC
的三期临床数据显示,所有患者的CR为41%,中位DOR为16.2个月。
N-803
的惊艳数据不止于
膀胱癌
,从
ImmunityBio
对其的开发计划看,开发适应症覆盖
肺癌
、
结直肠癌
、
胶质母细胞瘤
、
卵巢癌
等。4月,
N-803
针对
非小细胞肺癌(NSCLC)
的临床研究QUILT3.055也取得了进展,在检查点抑制剂治疗和标准护理化疗后进展的二线和三线
NSCLC
患者中取得了阳性结果,较对照组患者的mOS数据翻倍。另外,
N-803
在“癌王”
胰腺癌
上也展现治疗潜力。2022 ASCO GI上,
Immunity Bio
披露了
N-803
四药联用治疗三线
胰腺癌
的二期数据,结果显示该方案的mOS为6.3个月,相较于历史数据实现翻倍;安全性层面,3级及以上不良事件主要包括
贫血
、
中性粒细胞减少
和
血小板减少
等,不良反应类别可控。N-803无疑展现出成为重磅炸弹的巨大潜质,同时也为
IL-15
这个靶点“正名”了。03暂时不太拥挤的国内竞争据第三方数据统计,全球已经进入临床阶段的
IL-15
药物有90种,已启动近200项治疗
癌症
的临床。对比海外对研发
IL-15
药物的热情,国内竞争算得上“不太拥挤”,目前进入临床阶段的上市公司仅有
恒瑞医药
、
奥赛康
、
先声药业
和
百奥泰
,还有少数一级的Biotech(如
博际生物
、
复融生物
等)。不过也能够理解,过去国内企业对于新的靶点或者未成药领域以Fast follow策略为主,加上
IL-15
与
IL-2
的渊源,自然开
IL-15
项目时会谨慎很多。但随着
IL-15
靶点的重磅炸弹潜力被ImmunityBio开发出来,国内临床分子如若读出优良数据,BD价值和兑现性无疑将被挖掘出来。
恒瑞医药
在
IL-15
领域跟进的速度是国内最快的(早在2017开始申请临床),其
SHR-1501
的设计结构充分遵循了Fast follow的策略,也是由
IL15
-
IL15Ra
复合物和IgG1-Fc组成,特别是引入了额外的二硫键增加
IL15
-IL15Rα复合物稳定性。2023年公司的年报上仍然能看到
SHR-1501
进度,其联合卡介苗膀胱灌注治疗
NMIBC
处于临床二期。
奥赛康
是国内布局
IL-15
最进取的药企之一,公司有两款相关临床管线,分别是
ASKG315
(
IL-15
前药超级激动剂)和ASKG915(
PD-1
抗体/
IL-15
前药双功能融合分子),两者均为公司自主研发前药技术平台SmartKine产出的分子。
ASKG315
采用了SmartKine独有的遮蔽肽技术,在人体正常循环系统中主要以完整的前药形式存在,以防在到达目标组织前被同源受体捕获降低药物浓度和可用性,同时可在
肿瘤
微环境中被定点激活,从而达到提升疗效&降低毒性的目的。
ASKG915
同样采用了SmartKine独有的遮蔽肽技术,在循环系统以前药形式存在,同时该分子可通过
PD-1
实现
肿瘤
靶向性,通过公司专利技术实现在
肿瘤
部位被局部激活,从而
IL-2
细胞的扩增和激活。据公司介绍,
ASKG915
疗效显著优于
PD-1
抗体单药疗法,治疗窗显著优于传统细胞因子类药物,可达到较高的安全剂量,有望覆盖现有
PD-1
疗法无法获益的人群。目前两款药物均处于一期临床,待读出初步数据有望其对公司的估值影响。另外,
先声药业
SIM0237
和
百奥泰
BAT7205
进入临床分子均为双功能抗体融合蛋白,设计意图均旨在发挥
PD-L1
抗体靶向&阻断功能和
IL-15
的激活免疫细胞功能,同时通过特定的设计降低
IL-15
毒性和提升半衰期,达到强化治疗效果和提升安全性的目的,剑指
PD-1
无法获益的
实体瘤
人群。结语:随着
Immunity Bio
的
N-803
上市,
IL-15
相关药物管线的价值和市场关注度将会极大的提升。相比于海外市场内卷,国内市场的空白或许让许多Biotech有突围之机,毕竟未来这少说在国内也是几十亿的大品种。注:以上图片来源瞪羚社来源 | 瞪羚社(药智网获取授权转载)撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Eli Lilly & Co.
Novartis AG
Sanofi
[+10]
适应症
银屑病
银屑病关节炎
强直性脊柱炎
[+22]
靶点
IL-17A
IL-4Rα
IL-17
[+5]
药物
依奇珠单抗
司库奇尤单抗
度普利尤单抗
[+7]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告
智慧芽生物医药
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务