A Phase 1 Dose Escalation Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of ASKG315 as a Single Agent and in Combination With Pembrolizumab in Patients With Advanced Solid Tumors

The study is a Phase 1, open-label, multicenter, dose escalation study to evaluate the safety, tolerability, PK and PD of ASKG315 as a single agent (Part 1) and in combination with pembrolizumab (Part 2) in patients with advanced solid tumors.

开始日期2023-08-09

申办/合作机构

AskGene Pharma, Inc.

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CTR20222357 / Recruiting临床1期

一项评价注射用ASKG315在局部晚期或转移性恶性实体瘤患者中的安全性、耐受性、人体药代动力学特征的开放、多中心的Ⅰ期临床试验

主要目的 1、评价注射用ASKG315在局部晚期或转移性恶性实体瘤受试者中的安全性和耐受性；次要目的 1、评价ASKG315（总ASKG315和激活后的ASKG315）的药代动力学特征； 2、评价ASKG315的免疫原性； 3、评价注射用ASKG315的初步抗肿瘤疗效，确定临床Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。探索性目的 1、探索与疗效、作用机制相关的生物标志物。

开始日期2022-12-09

申办/合作机构

江苏奥赛康生物医药有限公司

NCT05554666 / Recruiting临床1期

A Phase 1 Dose Escalation Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of ASKG315 as a Single Agent in Patients With Locally Advanced or Metastatic Malignant Solid Tumors.

The study is a Phase 1, open-label, multicenter, dose escalation study to evaluate the safety, tolerability, PK and PD of ASKG315 as a single agent in patients with advanced solid tumors.

开始日期2022-10-15

申办/合作机构

AskGene Pharma, Inc.

[+1]

100 项与 ASKG-315 相关的临床结果

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100 项与 ASKG-315 相关的转化医学

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100 项与 ASKG-315 相关的专利（医药）

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项与 ASKG-315 相关的文献（医药）

2021-11-01·Cell research1区 · 生物学

Tumor-conditional IL-15 pro-cytokine reactivates anti-tumor immunity with limited toxicity

1区 · 生物学

Article

作者: Fu, Yang-Xin ; Zhu, Jiankun ; Xue, Diyuan ; Liang, Yong ; Peng, Hua ; Guo, Jingya ; Cai, Yueqi ; Shen, Jiao

IL-15 is a promising cytokine to expand NK and CD8⁺ T cells for cancer immunotherapy, but its application is limited by dose-limiting, on-target off-tumor toxicity. Here, we have developed a next-generation IL-15 that is activated inside the tumor microenvironment (TME). This pro-IL-15 has the extracellular domain of IL-15Rβ fused to the N-terminus of sIL-15-Fc through a tumor-enriched Matrix Metalloproteinase (MMP) cleavable peptide linker to block its activity. Unlike sIL-15-Fc, pro-IL-15 does not activate the peripheral expansion of NK cells and T cells, thus reducing systemic toxicity, but it still preserves efficient anti-tumor abilities. In various mouse tumors, the anti-tumor effect of pro-IL-15 depends on intratumoral CD8⁺ T cells and IFN-γ. Pro-IL-15 increases the stem-like TCF1⁺Tim-3^-CD8⁺ T cells within tumor tissue and helps overcome immune checkpoint blockade (ICB) resistance. Moreover, pro-IL-15 synergizes with current tyrosine kinase inhibitor (TKI) targeted-therapy in a poorly inflamed TUBO tumor model, suggesting that pro-IL-15 helps overcome targeted-therapy resistance. Our results demonstrate a next-generation IL-15 cytokine that can stimulate potent anti-tumor activity without severe toxicity.

2012-04-01·The Journal of heart and lung transplantation : the official publication of the International Society for Heart Transplantation1区 · 医学

Effects of an agonist interleukin-2/Fc fusion protein, a mutant antagonist interleukin-15/Fc fusion protein, and sirolimus on cardiac allograft survival in non-human primates

1区 · 医学

Article

作者: Xin Xiao Zheng ; Terry B. Strom ; Choo Ng ; Svjetlan Boskovic ; Joren C. Madsen ; Timothy Millington ; Gilles Benichou ; Ognjenka M. Nadazdin ; Maria Koulmanda

BACKGROUND:

To tilt the immunologic balance toward tolerance and away from rejection, non-human primate recipients of cardiac allografts were treated with interleukin (IL)-2/Fc, mutant (m) antagonist type mIL-15/Fc, and sirolimus.

METHODS:

Heterotopic heart transplants were performed on 8 fully mismatched cynomolgus macaques. An untreated control recipient rejected its graft by post-operative Day 6. The remaining 7 animals received oral or intramuscular immunosuppression with sirolimus. A recipient treated with sirolimus alone rejected at the end of 28 days of immunosuppression. The remaining 6 monkeys also received IL-2/Fc and mIL-15/Fc intramuscularly until 28 days after transplant. One animal received a second 28-day course of fusion protein starting at Day 50. In these 6 animals, sirolimus was continued for 28 days (n = 4) or until protein levels were low (n = 2).

RESULTS:

In the 4 monkeys treated with a 28-day course of sirolimus and fusion proteins, mean graft survival was 51.5 days (range, 28-76 days). The animal receiving a second course of fusion protein rejected its graft on Day 177, despite detectable levels of the fusion proteins and sirolimus. The central memory, effector memory, and naïve CD4(+) and CD8(+) T-cell populations in the peripheral blood did not change significantly during fusion protein administration. A 2.5-fold expansion in CD4(+)CD25(+) lymphocytes occurred in recipients treated with fusion proteins and sirolimus that was not observed in the recipient treated with sirolimus alone.

CONCLUSIONS:

Although IL-2/Fc, mIL-15/Fc, and sirolimus administered in this manner permitted modest prolongation of graft survival and expansion of CD4(+)CD25(+) T cells, tolerance was not achieved.

2008-11-01·Sichuan da xue xue bao. Yi xue ban = Journal of Sichuan University. Medical science edition

[In vivo effect of recombined IL-15/Fc fusion protein on EAU].

Article

作者: Xia, Zong-jing ; Zhang, Ping ; Kong, Xiang-li

OBJECTIVE:

To test the effect of recombined IL-15/Fc on experimental autoimmune uveitis (EAU) in mice.

METHODS:

EAU were induced in C57 mice by transferring activated T cells specific to the interphotoreceptor-binding protein (IRBP) 1-20 peptide. The mice were then treated with recombine IL-15/Fc fusion protein or IgG as controls. The severity of EAU were graded on a scale of 0 to 4 with half-point increment based on the type, number, and size of the lesions detected by funduscopic and HE staining. The IRBP1-20 sensitive CD8+T cells were isolated from the IRBP1-20 immune mice with auto-MACS. The in vitro effect of IL-15/Fc fusion protein on the proliferation, differentiation, expansion and production of inflammatory cytokines of the purified IRBP1-20 sensitive CD8+T cells were analyzed with 3HTdR, FACS and ELISA.

RESULTS:

IL-15/Fc fusion protein inhibited the activation, proliferation, expansion and production of inflammatory cytokines of the IRBP1-20 specific CD8+T cells, down regulated CD44(high)CD62L(low) effect and CD8+ CD62L(low) activated T cell subsets, and consequently decreased the severity of EAU.

CONCLUSION:

IL-15/Fc fusion proteins decrease the severity of EAU through inhibiting the proliferation, expansion, differentiation and production of inflammatory cytokines of CD8+ T cells.

项与 ASKG-315 相关的新闻（医药）

2024-07-03

·药渡

FDA 2024上半年批准抗肿瘤新药

来源：药渡撰文：幻目编辑：哦呼 2024年上半年，FDA共批准了20款新药，大多数为治疗罕见病和难治性疾病的药物，其中有4款抗肿瘤新药，这些新的药物的批准上市，为肿瘤患者带来了新的希望，以下对新批准的四种新药进行介绍。 01 批准日期：2024.03.13 药物名称：雷利珠单抗（中文商品名：百泽安®；英文商品名：TEVIMBRA®）申请厂家：百济神州适应症：单药治疗既往接受过系统化疗（不含PD-1/L1抑制剂）后不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。作用机制：TEVIMBRA是一款经特殊设计的人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，对PD-1具有高亲和力和结合特异性，设计目的旨在最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合，帮助人体免疫细胞识别并杀伤肿瘤细胞。临床效果：此次批准基于RATIONALE 302试验结果，该试验在意向性治疗（ITT）人群中达到了主要终点。与化疗相比，替雷利珠单抗展现了具有统计学显著性和临床意义的生存获益。在ITT人群中，替雷利珠单抗组的中位总生存期（OS）为8.6个月，而化疗组为6.3个月。替雷利珠单抗的安全性特征优于化疗。替雷利珠单抗最常见（≥20%）的不良反应为葡萄糖升高、血红蛋白降低、淋巴细胞降低、钠降低、白蛋白降低、碱性磷酸酶升高、贫血、疲劳、谷草转氨酶升高、肌肉骨骼疼痛、体重降低、谷丙转氨酶升高和咳嗽。替雷利珠单抗已于2023年获得欧盟委员会批准，用于治疗既往接受过化疗的晚期或转移性ESCC患者。2024年2月，替雷利珠单抗获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）积极意见，建议批准其用于治疗非小细胞肺癌适应症。 FDA目前也正在对替雷利珠单抗用于不可切除、复发性、局部晚期或转移性ESCC患者一线治疗，以及用于治疗局部晚期不可切除或转移性的胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的新药上市许可申请（BLA）进行审评。预计FDA对这两项BLA做出决议的时间分别为2024年7月和12月。 02 批准日期：2024.04.22 药物名称：Anktiva（N-803）申请厂家：ImmunityBio 适应症：Anktiva（N-803）联合卡介苗（BCG），用于治疗卡介苗不响应的非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 伴原位癌 (CIS)，伴或不伴乳头状瘤患者。作用机制：N-803是一种白细胞介素-15（IL-15）超激动剂复合物，由IL-15 突变体(IL-15N72D)与IL-15Rαsushi 结构域以及IgG1 Fc 融合蛋白结合而成， IL-15Rα sushi 结构域使得其无需通过像天然IL-15 所必需的反式呈递方式才能激活下游信号通路，且IgG1-Fc 片段极大延长了药物半衰期。临床效果：在一项单臂、多中心2期试验中，纳入了77例经尿道切除后伴有或不伴有Ta/T1乳头状病变的BCG无反应的高危NMIBC患者；患者接受N-803诱导，通过膀胱内滴注卡介苗，随后进行维持治疗长达37个月。在长达2年的时间里，每3个月通过膀胱镜检查和尿细胞学检查评估肿瘤状态，并在治疗开始后的前6个月内进行活检。主要疗效指标为任何时间的完全缓解CR和完全缓解持续时间(DOR)，CR的定义是膀胱镜检查阴性和尿细胞学检查阴性，结果显示：CR率为62%；58%的CR患者DOR≥12个月，40%的患者DOR≥24个月。目前全球在研的IL-15药物仅200种，已进入临床阶段的药物约90种。除N-803外，SOTIO开发的皮下给药制剂SOT101、恒瑞医药的SHR-1501、奥赛康的ASKG315、博际生物的BJ-001等同样值得关注。 03 批准日期：2024.04.23 药物名称：Ojemda（tovorafenib）申请厂家：Day One Biopharmaceuticals 适应症：这是FDA首次批准一种全身疗法，用于治疗6个月及以上的复发或难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）患者，这些患者存在BRAF（一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为RAF激酶家族中的一员）融合或重排，或BRAF V600突变。作用机制：Tovorafenib是一款高度特异性泛RAF激酶抑制剂，它能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤的生长，并且具有大脑渗透性。临床效果：此次FDA批准tovorafenib主要是基于FIREFLY-1临床2期试验的数据。FIREFLY-1旨在评估tovorafenib作为每周一次的单药疗法治疗6个月至25岁患有复发或进展性pLGG患者的疗效与安全性，这些患者的肿瘤携带激活BRAF突变。该试验依据不同评估标准对患者进行评估，截至2023年6月的数据显示：在采用RANO高级别胶质瘤评估标准（RANO-HGG）评估时，tovorafenib实现了67%的总缓解率（ORR）；而在采用RAPNO低级别胶质瘤评估标准（RAPNO-LGG）评估时，ORR达到51%；在采用RANO低级别胶质瘤评估标准（RANO-LGG）评估时，ORR为53%。从2022年12月到2023年6月的数据收集期间，所有三种评估标准的患者缓解程度均有所加深。此外，各种评估标准的中位缓解持续时间分别为：RANO-HGG组16.6个月、RAPNO-LGG组13.8个月、RANO-LGG组14.4个月。安全性和耐受性分析表明，tovorafenib作为单一疗法整体上具有良好的耐受性。 04 批准日期：2024.05.16 药物名称：Imdelltra（tarlatamab）申请厂家：Amgen 适应症：治疗广泛期小细胞肺癌（ESSCLC）患者作用机制：Tarlatamab是美国安进（Amgen）公司研发的一种双特异性T 细胞接合剂（BiTE）抗体，靶向DLL3和CD3。DLL3是一种非典型的Notch信号通路的配体，于小细胞肺癌以及其它的高级别的神经内分泌瘤中高表达（约80%），但在正常组织中几乎不表达。Tarlatamab可结合癌细胞上的DLL3和T细胞上的CD3，将T细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。临床效果：本次加速批准主要是基于一项II期DeLLphi-301研究积极数据，该研究结果显示，Tarlatamab治疗组（10mg Q2W，n=99）客观缓解率（ORR）达到40%，中位缓解持续时间（mDoR）为9.7个月，中位总生存期（mOS）为14.3个月，最终完整总生存期OS数据尚未发布。 Imdelltra标签还有一项黑框警告，即细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征，以及关于细胞减少、感染、肝毒性、过敏和胚胎-胎儿毒性的警告和注意事项。目前，新药研发公司大多致力于研发新一代的疗法，肿瘤新药研发公司也不例外，随着上述抗肿瘤新药的获批，更多同靶点的肿瘤适应症的开发也会接踵而至，上述获批新药为其他肿瘤适应症的开发提供了参考。编者按：这些新药的获批为肿瘤患者带来了新的希望，同时也为其他肿瘤适应症的开发提供了参考。未来，我们期待更多创新药物的出现，为肿瘤患者带来更好的治疗效果和生活质量。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！点击下方“药渡“，关注更多精彩内容不及格也发毕业证？罕见病DMD基因疗法怎么批 “减肥神药”致意外怀孕？GLP-1有望治疗多囊卵巢综合征股价飙升39%：RNAi疗法时代来临点击下方关注，聚焦医药创新一手资讯

上市批准临床结果申请上市

2024-05-23

·药智网

国内下一个几十亿的大药池

细胞因子家族靶点在国内治疗自免疾病的竞争已进入燎原之势。IL-17A作为人体重要的促炎因子，在银屑病、银屑病关节炎和强制性脊柱炎在内的多种自免疾病病程中发挥重要作用；放眼国内，目前礼来的依奇珠单抗和诺华的司库奇尤单抗已经在市，随后近10款相关管线处于报产及三期临床，竞争已进入白热化。另外一个已被验证的潜力靶点IL-4Rα同样拥挤，已被证明在特应性皮炎、过敏性鼻炎、COPD、哮喘等疾病有优异的疗效。目前，除了赛诺菲的度普利尤单抗称霸外，康诺亚CM310已进入报产阶段，同时还有超过5家公司处于二期临床之后的阶段，竞争相比IL-17缓和，但也不轻松。投资者都聚焦围绕在细胞因子家族药物治疗自免疾病上，殊不知，其在肿瘤领域也充满了潜力，而且一出手就是王炸。本文围绕细胞因子家族中的“异类”，IL-15在肿瘤治疗药物领域的潜力上展开。01站在IL-2的肩膀上：IL-15的威力要说起白细胞介素15（IL-15），就不得不提白细胞介素2（IL-2）。因为两者有太多相似之处，不仅受体均由三个亚基组成（异源三聚体），而且拥有相似的生物学活性（包括刺激T细胞和NK细胞的增殖和活化、诱导B细胞免疫球蛋白合成和支持细胞毒性效应细胞分化）。关于IL-2这个靶点的价值，我们曾在《医药一哥二哥，争一个靶点》有详细介绍。而IL-15作为IL-2的“兄弟”，其作为参与调节多种免疫细胞的存活、增殖与功能的细胞因子，在抗肿瘤治疗中具有巨大的潜力。并且相比IL-2靶点的特性，IL-15靶点具备更好的成药性，也使得相关潜在重磅药物开始走向台前。IL-2主要的几个缺点在于：1）会引起T细胞过度分化，形成杀伤能力较弱的老化T细胞,，并且可以诱导活化的T细胞凋亡；2）不会扩增具备免疫抑制功能调节T细胞（Treg细胞）；3）活化白细胞与内皮的结合，诱发系统性毒副作用；所以IL-2靶点药物研发不仅需要解决受体偏向性的问题（高剂量治疗肿瘤、低剂量治疗自免），同时还要解决其存在的微环境靶向、安全性等一系列问题，研发成功率大大降低。上述在IL-2作为肿瘤治疗药物时的缺点，IL-15均不具备，同时其优点在于能够诱导长寿命记忆性T细胞产生，这对其产生长期抗肿瘤活性中起到重要作用，从而具备更佳的成药性。不过，IL-15和IL-2一样半衰期较短（在血液中很快被清除），如果大剂量且频繁的给药，可能导致严重的毒副作用。目前，全球对于IL-15工程化开发策略比较常见，一个是为了增加其分子量对其进行突变或者修饰，另一个则是考虑开发IL-15与受体IL-15Rα的复合物提升药物活性与稳定性。02已成药物N-803，空间广阔2024年4月，全球首个IL-15药物Anktiva（N-803）获得FDA批准，联合卡介苗用于治疗卡介苗不响应且伴有伴原位癌的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。N-803结构N-803是一种IL-15超激动剂复合物，其结构由IL-15突变体、IL-15Rαsushi结构域和IgG1 Fc融合蛋白结合而成。N-803的设计“别出心裁”，解决了IL-15靶点的大部分问题，IgG1 Fc融合蛋白增加了N-803的分子量且极大增加了药物的半衰期，IL-15Rαsushi结构域则是让N-803带了一把钥匙，让其不必像天然的IL-15一样通过反式呈递方式激活下游通路。回看其首个获批的适应症，膀胱癌是全球第十大常见癌症，膀胱癌病例中约有90%膀胱尿路上皮癌，约75%的膀胱尿路上皮癌患者存在局限于尿路上皮或固有层的肿瘤，统称为非肌层浸润性膀胱癌。大多数高危的非肌层浸润性膀胱癌患者首选治疗方案为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）并配合膀胱内卡介苗免疫治疗，总体预后较好且10年内生存率较高，但约有一半的患者5年内会复发。尤其值得注意的是，对于卡介苗无反应的高危非肌层浸润性膀胱癌患者进展风险较高，5年内进展为肌肉浸润性膀胱癌的风险为20-40%，发展为不可治愈的转移性疾病的风险为50%。对该类患者，一般推荐根治性膀胱切除术，尽管疗效不错，但仍有大量患者不适用或者不愿意采用（影响生活质量、手术死亡率高和有基础病高龄人士不具备手术条件）。所以，高危、卡介苗无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者治疗手段非常有限，目前常用的是化疗药物或K药（PD-1）膀胱内注输。N-803在NMIBC三期临床中，71%可评估反应的患者有完全缓解（CR），12个月完全缓解（CR）率为62%，24个月的CR比率为52%；而K药治疗NMIBC的三期临床数据显示，所有患者的CR为41%，中位DOR为16.2个月。N-803的惊艳数据不止于膀胱癌，从ImmunityBio对其的开发计划看，开发适应症覆盖肺癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌等。4月，N-803针对非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究QUILT3.055也取得了进展，在检查点抑制剂治疗和标准护理化疗后进展的二线和三线NSCLC患者中取得了阳性结果，较对照组患者的mOS数据翻倍。另外，N-803在“癌王”胰腺癌上也展现治疗潜力。2022 ASCO GI上，Immunity Bio披露了N-803四药联用治疗三线胰腺癌的二期数据，结果显示该方案的mOS为6.3个月，相较于历史数据实现翻倍；安全性层面，3级及以上不良事件主要包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等，不良反应类别可控。N-803无疑展现出成为重磅炸弹的巨大潜质，同时也为IL-15这个靶点“正名”了。03暂时不太拥挤的国内竞争据第三方数据统计，全球已经进入临床阶段的IL-15药物有90种，已启动近200项治疗癌症的临床。对比海外对研发IL-15药物的热情，国内竞争算得上“不太拥挤”，目前进入临床阶段的上市公司仅有恒瑞医药、奥赛康、先声药业和百奥泰，还有少数一级的Biotech（如博际生物、复融生物等）。不过也能够理解，过去国内企业对于新的靶点或者未成药领域以Fast follow策略为主，加上IL-15与IL-2的渊源，自然开IL-15项目时会谨慎很多。但随着IL-15靶点的重磅炸弹潜力被ImmunityBio开发出来，国内临床分子如若读出优良数据，BD价值和兑现性无疑将被挖掘出来。恒瑞医药在IL-15领域跟进的速度是国内最快的（早在2017开始申请临床），其SHR-1501的设计结构充分遵循了Fast follow的策略，也是由IL15-IL15Ra复合物和IgG1-Fc组成，特别是引入了额外的二硫键增加IL15-IL15Rα复合物稳定性。2023年公司的年报上仍然能看到SHR-1501进度，其联合卡介苗膀胱灌注治疗NMIBC处于临床二期。奥赛康是国内布局IL-15最进取的药企之一，公司有两款相关临床管线，分别是ASKG315（IL-15前药超级激动剂）和ASKG915（PD-1抗体/IL-15前药双功能融合分子），两者均为公司自主研发前药技术平台SmartKine产出的分子。ASKG315采用了SmartKine独有的遮蔽肽技术，在人体正常循环系统中主要以完整的前药形式存在，以防在到达目标组织前被同源受体捕获降低药物浓度和可用性，同时可在肿瘤微环境中被定点激活，从而达到提升疗效&降低毒性的目的。ASKG915同样采用了SmartKine独有的遮蔽肽技术，在循环系统以前药形式存在，同时该分子可通过PD-1实现肿瘤靶向性，通过公司专利技术实现在肿瘤部位被局部激活，从而IL-2细胞的扩增和激活。据公司介绍，ASKG915疗效显著优于PD-1抗体单药疗法，治疗窗显著优于传统细胞因子类药物，可达到较高的安全剂量，有望覆盖现有PD-1疗法无法获益的人群。目前两款药物均处于一期临床，待读出初步数据有望其对公司的估值影响。另外，先声药业SIM0237和百奥泰BAT7205进入临床分子均为双功能抗体融合蛋白，设计意图均旨在发挥PD-L1抗体靶向&阻断功能和IL-15的激活免疫细胞功能，同时通过特定的设计降低IL-15毒性和提升半衰期，达到强化治疗效果和提升安全性的目的，剑指PD-1无法获益的实体瘤人群。结语：随着Immunity Bio的N-803上市，IL-15相关药物管线的价值和市场关注度将会极大的提升。相比于海外市场内卷，国内市场的空白或许让许多Biotech有突围之机，毕竟未来这少说在国内也是几十亿的大品种。注：以上图片来源瞪羚社来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

细胞疗法临床2期免疫疗法临床3期

2024-04-26

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首款IL-15药物获批上市，国内药企迎头赶上

关注并星标CPHI制药在线==扫码进入天然提取物线上展厅== 4月22日，生物技术公司ImmunityBio宣布，其开发的IL-15超级激动剂N-803获得FDA批准上市（商品名：Anktiva），用于与卡介苗（BCG）联用治疗对卡介苗不响应且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成年患者，这些患者伴或不伴有乳头状瘤。细胞因子赛道里程碑事件 N-803是一款白细胞介素-15（IL-15）超级激动剂。IL-15是一种多效细胞因子，它可以和反应细胞上的IL-15受体（IL-15R）α亚基结合，具有促进T细胞、NK细胞（自然杀伤细胞）增殖与活化，诱导细胞毒性淋巴细胞（CTL）产生等作用，极大加强了药物的治疗效率。IL-15 与IL-5R 的特异性结合还可以激活JAK-STAT5信号转导分子，进而导致PI3K/Akt 和Ras/Raf/MAPK等多条信号通路的级联激活，最终发挥其生物学效应。而且IL-15并不会激活Treg细胞，理论上有着更小的临床副作用。鉴于这些因素，IL-15在肿瘤免疫治疗领域被赋予厚望。不过由于IL-15 较短的半衰期（在人体中小于1 小时）和严格的转录后调控，极大限制了IL-15的临床应用，药物研发困难重重。N-803是第一款获FDA批准上市的IL-15 激动剂。 N-803苦尽甘来终获批从结构上说，N-803由IL-15突变体(IL-15 N72D)与IL-15受体α链和Fc受体构成。一方面，ImmunityBio引入Fc片段来延长N-803的半衰期，另一方面，对IL-15 N72D位点突变来增强其生物活性。其作用机制主要是通过与βγ T 细胞受体结合直接特异性刺激 CD8+ T 细胞和 NK 细胞，生成记忆 T 细胞，同时避免刺激调节性T细胞。与体内的天然、非复合IL-15相比，N-803具有更好的药代动力学特性、更长的淋巴组织存活时间和更强的抗肿瘤活性。在一项单组、多中心的II/III期临床试验中，招募了77例经尿道切除术后的BCG无应答、高风险NMIBC患者。结果显示，患者的完全缓解（CR）率为62%。此外，58%达成CR患者的缓解持续时间（DOR）≥12个月，40%达成CR患者的DOR≥24个月。基于此项研究，N-803获FDA批准用于与BCG联用，治疗对BCG无应答且伴有原位癌的NMIBC成年患者。NMIBC患者占所有膀胱癌患者的比例为75%-85%。目前，BCG是治疗这类患者的标准疗法，虽然有效，但是接受BCG治疗的患者的复发率和进展率很高。N-803的获批无疑具有重大意义。回首N-803的获批过程，并非一帆风顺。2022年5月，N-803首次向FDA递交BLA，用于与BCG联合治疗BCG不响应的NMIBC成年患者。但在2023年5月，因第三方合同制造商（CMC）存在缺陷，FDA拒绝了其上市申请，并提供了解决CMC问题的建议；并要求重新提交"疗效人群的反应持续时间"，以及安全性数据。 2023年10月，N-803重新提交了BLA申请，PDUFA日期为2024年4月23日。N-803的获批为布局IL-15赛道的药企增添了信心。国内IL-15研发进展根据公开信息，目前全球在研IL-15药物已进入临床的大约有90种，国内参与该布局的企业有恒瑞医药、博际生物、奥赛康等。 SHR-1501是恒瑞研发的一款IL15-IL15Ra-Fc融合蛋白，通过IgG1的Fc区域来增加半衰期。恒瑞通过对IL15以及IL15Rα各进行了一个氨基酸突变，在两者之间领入了一个链间二硫键，增加IL15-IL15Rα结合的稳定性。 2022年3月，恒瑞获NMPA批准开展一项SHR-1501单药或联合BCG治疗NMIBC的剂量递增和剂量拓展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。博际生物的核心管线即是IL-15融合蛋白BJ-001。临床前数据表明 BJ-001具备在表达整合素的肿瘤组织中蓄积的能力，且具有良好的安全性、可以对NK细胞和CD8+T细胞进行刺激和扩增，同时BJ-001对Treg细胞无影响。BJ-001的这些临床前结果使其显示出Best-in-Class的特性。 2019年，BJ-001在递交FDA后28天，就获批在美国开展临床试验，是IL-15领域的头部玩家。然而受到大环境和公司内部因素影响，博际生物陷入了困境。今年初，博际生物已申请公司破产清算。奥赛康的ASKG315是由其海外子公司Askgen自主研发的一种重组人IL-15前药-Fc融合蛋白，是细胞因子前药技术平台SmartKine孵化的第一个细胞因子类药物。 ASKG315在正常的系统循环中主要以完整的前药形式存在，可在肿瘤微环境中则被定点激活，从而刺激NK细胞和T细胞的扩增和激活。2022年8月，ASKG315在国内获批临床，用于晚期恶性实体瘤的治疗。今年3月，复融生物的IL-15激动剂FL115获NMPA批准临床，拟开发治疗不可切除局部晚期或转移性实体瘤。 IL-15于1994年被发现，一直被认为是一种具有极大潜力的肿瘤治疗分子。由于天然IL-15半衰期短、作用机制复杂，IL-15的研发一度进展缓慢，热度下降。此次N-803的获批，使得IL-15赛道再次风起。参考来源： 1. https://firstwordpharma.com/story/5738548 2. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nogapendekin-alfa-inbakicept-pmln-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer 3. Rosanne Spolski, et al. Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy. Nat Rev Immunol.【智药研习社近期线下课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果上市批准细胞疗法

100 项与 ASKG-315 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期恶性实体瘤	临床1期	中国	AskGene Pharma, Inc.	2022-10-15
局部晚期恶性实体瘤	临床1期	中国	江苏奥赛康药业有限公司	2022-10-15
晚期恶性实体瘤	临床1期	澳大利亚	北京奥赛康药业股份有限公司	2022-08-04
肿瘤	临床前	美国	AskGene Pharma, Inc.	2021-07-01