数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
改良版新药BLA申请获受理,
IL-2
新药进展还有哪些?
2024-03-26
·
CPHI制药在线
临床结果
临床3期
细胞疗法
上市批准
临床2期
关注并星标智药公会 近日,
Citius Pharmaceuticals
宣布,FDA已接受其药物
Lymphir
的生物制品许可申请(BLA),用于至少经过一次全身性治疗的
复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)
的治疗。该申请的PDUFA目标日期为2024年8月13日。
Lymphir
是一种将白喉毒素片段与
白细胞介素-2(IL-2)受体
结合域相结合的重组融合蛋白,其通过与细胞表面的
IL-2
受体结合,来精确递送白喉毒素,使进入细胞的白喉毒素片段抑制恶性T细胞的蛋白质合成。 此次BLA申请主要基于一项关键性III期研究。该试验结果显示,经独立审查委员会(IRC)评估,
Lymphir
达到36.2%的客观缓解率(ORR)。研究者进行的效力分析发现的ORR为42.3%。 值得一提的是,
Lymphir
是抗
肿瘤
药物Onak的一种纯化重组制剂,通过对Onak的原始配方进行改进,
Lymphir
具有更高的纯度以及生物活性。Onak由
卫材
公司研发,于1999年获FDA批准上市,后来因血管渗漏等安全性问题自愿撤市。
IL-2
的双面性
IL-2
是免疫系统中一类重要的细胞生长因子,本质上来说,
IL-2
是一种在维持T淋巴细胞和NK细胞的正常功能中起着重要作用的球状糖蛋白。随着研究的深入,人们发现
IL-2
具有双重活性:在高剂量环境下,
IL-2
可促进效应T细胞增殖,驱动抗癌活性;低剂量
IL-2
则会选择性激活调节性T细胞(Tregs),从而抑制免疫激活。也正是这个原因,使得
IL-2
药物研发存在很大困难。其中一个挑战便是如何使
IL-2
特异性激活一个T细胞群(效应T细胞)而非另一个T细胞群(Tregs)。 后来的研究发现,
IL-2
的双面性与
IL-2
结合的受体有着密切关系,
IL2
的受体复合物有三聚体形式(由α、β和γ链组成)和二聚体形式(仅由β和γ链组成)。其中三聚体主要表达在活化的T细胞与Treg细胞表面,与
IL-2
的亲和力最强。因此只需低剂量的
IL-2
即可激活下游信号通路,促进免疫细胞的增殖与活化。二聚体形式的受体复合物存在于记忆性T细胞和NK细胞表面,以中亲和力结合
IL-2
,因此需要高剂量的
IL-2
才能激活下游信号通路。 目前,大部分研发者通过改造
IL-2
结构以改变对三聚体受体复合物的亲和力,导向优先结合二聚体,以激发
IL-2
的抗
肿瘤
潜能。
BMS
、
赛诺菲
、
罗氏
等纷纷在这一领域布局。
IL-2
药物研发进展
Nektar
/
BMS
Nektar
是一家深度聚焦
IL-2
药物研发的公司。其开发的第一款
IL-2
药物
NKTR-214
曾得到
BMS
的青睐。
NKTR-214
是一款新一代
PEG
化的
IL-2
药物,创新性地将6个
PEG
分子与
IL-2
相连形成
NKTR-214
前药,在注射入体内后,
PEG
基团不可逆地脱落并形成具有药物活性的2-
PEG
和1-
PEG
活性成分。二者对IL-2R二聚体受体具有较高亲和力,而对IL-2R三聚体受体亲和力较低,从而在刺激免疫系统的同时减少了对Tregs增殖的促进作用。 2018年,
BMS
与
Nektar
达成协议,将共同挖掘
NKTR-214
联用
Opdivo
或
Opdivo
+
Yervoy
在多种类型
肿瘤
中的治疗潜力,不过这一合作并不顺利。 2022年3月,
Nektar
/
BMS
共同宣布
NKTR-214
联合
Opdivo
治疗
不可切除或转移性黑色素瘤
不可切除或转移性黑色素瘤
的III期PIVOT-12研究失败;2022年4月,
Nektar
/
BMS
宣布
NKTR-214
+
Opdivo
治疗
肾细胞癌
和
膀胱癌
的两项临床研究亦失败。至此,两家公司决定终止
NKTR-214
+
Opdivo
的全球临床开发计划。
Synthorx
/
赛诺菲
2019年12月,
赛诺菲
以25亿美元收购
Synthorx
,同时获得了其工程化偏向性
IL-2抗体药物THOR-707
IL-2
抗体药物THOR-707。对于
THOR-707
,
赛诺菲
曾把它看作是"一种有可能成为下一代免疫
肿瘤
联合疗法基础的分子"。 不过在
THOR-707
联合
PD-1抗体Opdivo
PD-1
抗体Opdivo,治疗
转移性黑色素瘤
的III期临床研究中,未达到PFS和ORR的主要终点,
赛诺菲
宣布终止
THOR-707
的开发。
罗氏
罗氏
在
IL-2
药物研发方面独辟蹊径。它将偏向性
IL-2
与一种具有阻断功能的、高亲和力的
PD-1
抗体融合,产生
PD-1
/IL-2v抗体融合蛋白。
PD-1
/IL2v与
PD-1
和
IL-2Rβγ
的顺式结合恢复了在没有
CD25
(IL-2Rɑ)结合的情况下可以将干细胞样
CD8
+T细胞分化为更好效应器的能力,并提供了更好的疗效。 其开发的
PD-1
/IL-2v抗体融合蛋白的初步数据显示,该产品不仅能有效解除
PD-1
免疫抑制,还能够延长
IL-2
半衰期、激活
IL-2
信号传导通路并扩增T细胞,达到强效歼灭
肿瘤
细胞的效果。 在国内,针对
IL-2
靶点的布局,以
恒瑞医药
、
信达生物
、
君实生物
等为代表。
恒瑞医药
有两款
IL-2
药物在研,分别是
SHR-1916
和
RS2102
。
SHR-1916
采用PEG进行修饰,一方面延长了半衰期,另一方面加入的PEG基团能够减弱或阻止
IL-2
与受体三聚体的相互作用。
SHR-1916
通过激活
JAK1
/
JAK3
/
STAT5
信号通路,促进
CD8
+T和NK细胞增殖,发挥抗
肿瘤
作用。
恒瑞
的另一款
IL-2
产品
RS2102
开发的方向则是聚焦于自免疾病。
信达生物
的
IBI363
是一款抗
PD-1
/
IL-2
双特异性抗体融合蛋白。其
IL-2
臂采用α-biased设计,在提高疗效的同时降低
IL-2
相关毒性,而
PD-1
结合臂可以实现对
PD-1
的阻断和
IL-2
的选择性递送。因此,
IBI363
具有同时阻断
PD-1
/
PD-L1
通路和激活
IL-2
通路两项功能,可以更精确有效地实现对
肿瘤
特异性T细胞的靶向和激活。 在临床前模型中,
IBI363
安全性良好。目前正在中国和澳大利亚进行临床I期研究。 在
IL-2
药物研发领域,
君实生物
主要依赖外部引进。2020年8月,
君实生物
以2100万元预付款,9.38亿元里程碑金额,获得
志道生物
IL-2
药物LTC002全球范围内的独占许可。2020年9月,
君实生物
又从
Anwita
引进Anti-HSA-IL2Nα系列产品和相关ANWITA技术和知识产权,涉及IL-2Nα蛋白、Anti-HSA-IL-2Nα融合蛋白及衍生物。
IL-2
最早于1976年被发现,事实上已经是一个比较成熟的抗癌靶点。随着技术的进步,产业界已经找到了一些方法和途径来增强
IL-2
对
CD8
+T细胞的激活并减少或阻断对Tregs的激活,期待
IL-2
疗法在免疫治疗领域真正发光发热。 主要参考资料: 1.https://rapport.bio/all-stories/nektar-
il-2
-legacy-two-sides-failure. 2.H. Søndergaard & K. Skak.
IL-21
: roles in immunopathology and cancer therapy. Immunopharmacology 20092. Josef S. Smolen, Peter E. Lipsky. Contemporary Targeted Therapies in Rheumatology 2007. 3.https://www.prnewswire.com/news-releases/citius-pharmaceuticals-announces-fda-acceptance-of-the-bla-resubmission-of-lymphir-denileukin-diftitox-for-the-treatment-of-adults-with-relapsed-or-refractory-cutaneous-t-cell-lymphoma-302090911.html. 4.
PD-1
-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells. 【智药研习社近期课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Citius Pharmaceuticals, Inc.
Eisai Co., Ltd.
Bristol Myers Squibb Co.
[+9]
适应症
皮肤T细胞淋巴瘤
肿瘤
不可切除的黑色素瘤
[+3]
靶点
IL-2
IL-2R
GDF
[+8]
药物
地尼白介素2
贝培阿地白介素
纳武利尤单抗
[+9]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
2024年4月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务