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A Phase 1/2, First-in-human, Open-label Study of Single-agent AWT020 in Patients With Progressive Locally Advanced or Metastatic Cancer
The aims of this clinical trial are (1) to assess the safety of AWT020 at different dose levels; (2) to determine the pharmacokinetics and pharmacodynamics of AWT020 in subjects with locally advanced or metastatic cancer who have failed standard therapy.
A Phase 1 Study of JS014, a Recombinant Fusion Protein of Interleukin-21 and Humanized Anti-human Serum Albumin VHH Antibody as a Single Agent or in Combination With Pembrolizumab in Subjects With Advanced Cancer
This phase 1, first-in-human study uses a BOIN design to assess the safety and potential efficacy of JS014 at different dose levels as a single agent and in combination with fixed dose of pembrolizumab in subjects with advanced cancer.
100 项与 Anwita Biosciences, Inc. 相关的临床结果
0 项与 Anwita Biosciences, Inc. 相关的专利(医药)
关注并星标智药公会 近日,Citius Pharmaceuticals宣布,FDA已接受其药物 Lymphir的生物制品许可申请(BLA),用于至少经过一次全身性治疗的复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的治疗。该申请的PDUFA目标日期为2024年8月13日。 Lymphir是一种将白喉毒素片段与白细胞介素-2(IL-2)受体结合域相结合的重组融合蛋白,其通过与细胞表面的IL-2受体结合,来精确递送白喉毒素,使进入细胞的白喉毒素片段抑制恶性T细胞的蛋白质合成。 此次BLA申请主要基于一项关键性III期研究。该试验结果显示,经独立审查委员会(IRC)评估,Lymphir达到36.2%的客观缓解率(ORR)。研究者进行的效力分析发现的ORR为42.3%。 值得一提的是,Lymphir是抗肿瘤药物Onak的一种纯化重组制剂,通过对Onak的原始配方进行改进,Lymphir具有更高的纯度以及生物活性。Onak由卫材公司研发,于1999年获FDA批准上市,后来因血管渗漏等安全性问题自愿撤市。 IL-2的双面性 IL-2是免疫系统中一类重要的细胞生长因子,本质上来说,IL-2是一种在维持T淋巴细胞和NK细胞的正常功能中起着重要作用的球状糖蛋白。随着研究的深入,人们发现IL-2具有双重活性:在高剂量环境下,IL-2可促进效应T细胞增殖,驱动抗癌活性;低剂量IL-2则会选择性激活调节性T细胞(Tregs),从而抑制免疫激活。也正是这个原因,使得IL-2药物研发存在很大困难。其中一个挑战便是如何使IL-2特异性激活一个T细胞群(效应T细胞)而非另一个T细胞群(Tregs)。 后来的研究发现,IL-2的双面性与IL-2结合的受体有着密切关系,IL2的受体复合物有三聚体形式(由α、β和γ链组成)和二聚体形式(仅由β和γ链组成)。其中三聚体主要表达在活化的T细胞与Treg细胞表面,与IL-2的亲和力最强。因此只需低剂量的IL-2即可激活下游信号通路,促进免疫细胞的增殖与活化。二聚体形式的受体复合物存在于记忆性T细胞和NK细胞表面,以中亲和力结合IL-2,因此需要高剂量的IL-2才能激活下游信号通路。 目前,大部分研发者通过改造IL-2结构以改变对三聚体受体复合物的亲和力,导向优先结合二聚体,以激发IL-2的抗肿瘤潜能。BMS、赛诺菲、罗氏等纷纷在这一领域布局。 IL-2药物研发进展 Nektar/BMS Nektar是一家深度聚焦IL-2药物研发的公司。其开发的第一款IL-2药物NKTR-214曾得到BMS的青睐。 NKTR-214是一款新一代PEG化的IL-2药物,创新性地将6个PEG分子与IL-2相连形成NKTR-214前药,在注射入体内后,PEG基团不可逆地脱落并形成具有药物活性的2-PEG和1-PEG活性成分。二者对IL-2R二聚体受体具有较高亲和力,而对IL-2R三聚体受体亲和力较低,从而在刺激免疫系统的同时减少了对Tregs增殖的促进作用。 2018年,BMS与Nektar达成协议,将共同挖掘NKTR-214联用Opdivo或Opdivo+Yervoy在多种类型肿瘤中的治疗潜力,不过这一合作并不顺利。 2022年3月,Nektar/BMS共同宣布NKTR-214联合Opdivo治疗不可切除或转移性黑色素瘤的III期PIVOT-12研究失败;2022年4月,Nektar/BMS宣布NKTR-214+Opdivo治疗肾细胞癌和膀胱癌的两项临床研究亦失败。至此,两家公司决定终止NKTR-214+Opdivo的全球临床开发计划。 Synthorx/赛诺菲 2019年12月,赛诺菲以25亿美元收购Synthorx,同时获得了其工程化偏向性IL-2抗体药物THOR-707。对于THOR-707,赛诺菲曾把它看作是"一种有可能成为下一代免疫肿瘤联合疗法基础的分子"。 不过在THOR-707联合PD-1抗体Opdivo,治疗转移性黑色素瘤的III期临床研究中,未达到PFS和ORR的主要终点,赛诺菲宣布终止THOR-707的开发。 罗氏 罗氏在IL-2药物研发方面独辟蹊径。它将偏向性IL-2与一种具有阻断功能的、高亲和力的PD-1抗体融合,产生PD-1/IL-2v抗体融合蛋白。PD-1/IL2v与PD-1和IL-2Rβγ的顺式结合恢复了在没有CD25(IL-2Rɑ)结合的情况下可以将干细胞样CD8+T细胞分化为更好效应器的能力,并提供了更好的疗效。 其开发的PD-1/IL-2v抗体融合蛋白的初步数据显示,该产品不仅能有效解除PD-1免疫抑制,还能够延长IL-2半衰期、激活IL-2信号传导通路并扩增T细胞,达到强效歼灭肿瘤细胞的效果。 在国内,针对IL-2靶点的布局,以恒瑞医药、信达生物、君实生物等为代表。 恒瑞医药有两款IL-2药物在研,分别是SHR-1916和RS2102。SHR-1916采用PEG进行修饰,一方面延长了半衰期,另一方面加入的PEG基团能够减弱或阻止IL-2与受体三聚体的相互作用。SHR-1916通过激活JAK1/JAK3/STAT5信号通路,促进CD8+T和NK细胞增殖,发挥抗肿瘤作用。恒瑞的另一款IL-2产品RS2102开发的方向则是聚焦于自免疾病。 信达生物的IBI363是一款抗PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白。其IL-2臂采用α-biased设计,在提高疗效的同时降低IL-2相关毒性,而PD-1结合臂可以实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。因此,IBI363具有同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能,可以更精确有效地实现对肿瘤特异性T细胞的靶向和激活。 在临床前模型中,IBI363安全性良好。目前正在中国和澳大利亚进行临床I期研究。 在IL-2药物研发领域,君实生物主要依赖外部引进。2020年8月,君实生物以2100万元预付款,9.38亿元里程碑金额,获得志道生物IL-2药物LTC002全球范围内的独占许可。2020年9月,君实生物又从Anwita引进Anti-HSA-IL2Nα系列产品和相关ANWITA技术和知识产权,涉及IL-2Nα蛋白、Anti-HSA-IL-2Nα融合蛋白及衍生物。 IL-2最早于1976年被发现,事实上已经是一个比较成熟的抗癌靶点。随着技术的进步,产业界已经找到了一些方法和途径来增强IL-2对CD8+T细胞的激活并减少或阻断对Tregs的激活,期待IL-2疗法在免疫治疗领域真正发光发热。 主要参考资料: 1.https://rapport.bio/all-stories/nektar-il-2-legacy-two-sides-failure. 2.H. Søndergaard & K. Skak. IL-21: roles in immunopathology and cancer therapy. Immunopharmacology 20092. Josef S. Smolen, Peter E. Lipsky. Contemporary Targeted Therapies in Rheumatology 2007. 3.https://www.prnewswire.com/news-releases/citius-pharmaceuticals-announces-fda-acceptance-of-the-bla-resubmission-of-lymphir-denileukin-diftitox-for-the-treatment-of-adults-with-relapsed-or-refractory-cutaneous-t-cell-lymphoma-302090911.html. 4.PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells. 【智药研习社近期课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
2024年2月19日,Almirall宣布已与诺和诺德就IL-21单抗NN-8828的权利达成独家许可协议。根据该协议,Almirall将获得NN-8828在某些领域的开发和商业化全球权利,其中包括免疫炎症性皮肤病。Almirall将加速该资产的开发,并负责上述适应症的全球开发和未来商业化。诺和诺德将获得预付款,以及额外的开发和商业里程碑付款,以及基于未来全球销售额的分级特许权使用费。图片来源:Almirall官网这是一个皆大欢喜的交易。NN-8828这款药已被诺和诺德雪藏多年,如今被Almirall买走,算是减负增益。被放弃的药NN-8828是诺和诺德开发的一款靶向IL-21的单克隆抗体,是皮肤病领域的first-in-class药物。NN-8828有可能阻断IL-21下游信号通路的激活,并抑制IL-21在多种免疫细胞中诱导的病理生理功能。单从作用机制来看,NN-8828是治疗炎症和自身免疫性皮肤病的一个不错的选择。早在十年前,诺和诺德就已将NN-8828 的类风湿性关节炎适应症开发推进至Ⅱ期临床阶段。但NN-8828尽管达到主要终点,但诺和诺德认为,从已有数据来看,NN-8828的疗效并不突出,且不能保证NN-8828在后续研究中能展现出进一步的疾病治疗效果。因此,2013年1月诺和诺德宣布终止 NN-8828在治疗类风湿性关节炎方面的临床研究。在此之后,诺和诺德就NN-8828这款药在不同疾病治疗领域进行了探索,比如克罗恩病、系统性红斑狼疮等。但是,这些探索后来都不了了之。2014年9月,诺和诺德停止了其在炎症性疾病领域的研究,开始专注于其糖尿病领域的预防和治疗。在其官网,目前也并未披露更多NN-8828相关信息。冷门靶点在被诺和诺德放弃的这些年里,NN-8828潜在FIC的地位一直十分稳固。究其根本,是IL-21这个赛道的入场选手实在是寥寥无几。IL-21是近些年才开始活跃起来的一个冷门靶点。该靶点于2000年被首次发现,主要由活化的CD4+ T细胞、NK细胞、TFH细胞、Th17细胞分泌。其主要作用体现在直接调节B细胞的增殖和凋亡,促进免疫球蛋白的产生和同种类型的转换以及增强CD8+T细胞、自然杀伤细胞和NKT细胞的细胞毒性。目前关于IL-21的研究并不多,但已有数据证明IL-21在肿瘤清除方面表现要优于IL-2和IL-15,且其毒性较IL-2要更弱。智慧芽数据库信息显示,目前大多数关于IL-21这个靶点的研究处于临床Ⅰ期以及临床前研究阶段。除了诺和诺德的NN-8828,进展最快的是君实生物的JS014。而JS014最早由Anwita Biosciences公司研发。2019年6月,君实生物以200万美元现金+6450万美元里程碑付款引进该药物的中国权益。能否变“废”为“宝”一款被诺和诺德放弃的药,相关靶点的研究也并未有太多突破。基于这种情况,Almirall买下NN-8828的原因实在是让人疑惑。Almirall首席科学官Karl Ziegelbauer博士表示:“新的合作伙伴关系建立在我们的创新战略之上,我们将针对IL-21进行更多研究和探索,以期NN-8828能够成为有效治疗皮肤病的新选择。”Almirall于1944 年成立,总部位于巴塞罗那,其为数不多的在研管线均为皮肤病治疗领域。图片来源:Almirall官网2023年11月,Almirall宣布其与礼来联合开发的EBGLYSS(lebrikizumab)成功被欧盟委员会批准,用于治疗中度至重度特应性皮炎。根据智慧芽数据库显示信息,lebrikizumab是目前全球范围内唯二上市的以IL-13为靶点的单克隆抗体之一。目前,Almirall拥有lebrikizumab在欧洲开发和商业化的权利,用于治疗皮肤病适应症,包括特应性皮炎。而礼来公司拥有lebrikizumab在美国和除欧洲外其他地区的开发和商业化专有权。但是,深挖lebrikizumab这款药的转让史,其实Almirall并不在其研究开发中担任主要角色。而在Almirall近期发布的2023年年报中提到,其2023年收入同比增长17%,并且这17%的增长主要来自Ilumeri®、Klisyri®以及Wynzora® 这三款皮肤病治疗产品的营收增长。而这三款产品也均非Almirall自主研发产品,Almirall在其中主要起到商业化开发作用。如今,决心致力于皮肤病治疗领域的Almirall买下NN-8828,能否让这款药变“废”为“宝”,药时代团队持续关注......参考资料:[1]Almirall公司官网[2]Novo Licenses to Almirall Potential First-in-Class Antibody Candidate-Biospace[3]其他公开资料免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台,主要目的在于分享行业相关知识,传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有,如有侵权,请及时告知,我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦,如果您不点个“在看”或者没设为"星标",我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里,千万不要错过药渡的最新消息哦!👇👇
8月7日,Nektar Therapeutics宣布,其前合作伙伴礼来对双方合作开发的白细胞介素2(IL-2)疗法Rezpegaldesleukin(NKTR-358,REZPEG)的临床数据统计有误,错误数据来自礼来公司进行的两项关于REZPEG的Ib期特应性皮炎适应症以及银屑病的临床研究。来源:NEKTAR官网REZPEGREZPEG是Nektar通过高聚物偶联技术设计而来的IL-2偶联物。一般来说,传统IL-2半衰期只有1-2个小时,而REZPEG通过将阿地白介素氨基酸序列与PEG片段进行化学偶联,半衰期得到显著延长,每个月只需注射1-2次。REZPEG可以选择性地促进调节性T细胞(Tregs)在体内的增殖与激活,以治疗自身免疫性疾病患者。2017年7月,礼来以4亿美元的总交易额引进REZPEG的全球权益。但是后续REZPEG的研发接连失败,今年4月礼来将该药退回,并将REZPEG临床研究的原始数据归还给Nektar。Nektar拿到原始数据后,第一时间聘请了一家独立的统计公司对数据进行分析,得出了新的结果,并且其中一些结果与礼来公布的结果有所差异。乌龙事件始末此次临床结果差距较大的主要在以特应性皮炎(AD)为适应症的24μg/kg剂量组REZPEG上。礼来在2022年欧洲皮肤性病学会(EADV)上披露的数据显示,AD患者在服用12周的12μg/kg 和24μg/kg剂量的REZPEG后,在降低湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分上分别改善了53%和66%,安慰剂组为49%,当时礼来宣称,两个剂量组没有明显优于安慰剂。但是Nektar的校正数据表明,与安慰剂相比,患者接受24µg/kg剂量的REZPEG治疗12周后,EASI评分改善了83%(p=0.002),此外,经Nektar重新分析计算后,EASI-75(即皮损面积及严重程度指数较基线改善75%以上)比例从29%上升至41%。与之前报道的错误数据相比,患者在接受REZPEG治疗后显示出了更快、更明显的EASI评分下降。与安慰剂组之间有显著的统计学差异(P=0.002)。与此同时,在12周的REZPEG治疗后,无需其它药物额外治疗,REZPEG的疗效也能维持36周。来源:NEKTAR官网在另一项适应症银屑病上,礼来在2022 EADV上公布的数据显示,24μg/kg剂量组的PASI评分(银屑病皮损程度评分)改善为40%,Nektar重新分析计算为44%。礼来公布的PASI-50(PASI评分较基线改善至少50%的患者比例)和PASI-75分别为26%和11%,而经Nektar重新分析计算后分别为32%和21%,不过新数据仍然未达到统计学意义。来源:NEKTAR官网从以上矫正后的数据来看,REZPEG在治疗AD上具有非常大的潜力,Nektar表示,有望在今年10月之前将AD适应症推进到IIb期临床研究。礼来在与Nektar的书面沟通中证实了上述错误。据Fierce Biotech报道,Nektar已向礼来提起诉讼,指控其破坏了REZPEG的前景。屡战屡败的Nektar能走出泥潭吗?在IL-2疗法的开发上,Nektar曾经历过多次失败。公司开发了NKTR-214和NKTR-358两款IL-2疗法,其中NKTR-214是Nektar开发的第一款IL-2药物。2018年,BMS以36亿美元与Nektar达成交易,旨在共同开发NKTR-214联用Opdivo或Opdivo+Yervoy在多种类型肿瘤中的治疗潜力,NKTR-214是一款偏向性IL-2R激动剂。它是经过工程化改造而来的免疫刺激性IL-2细胞因子前药,由平均与六个PEG链偶联的IL-2组成,旨在通过结合与CD8+ T细胞和NK细胞激活和扩增相关的IL-2Rβγ受体而不结合抑制免疫的调节性T细胞IL-2Rαβγ受体起到抗肿瘤作用。在一线治疗黑色素瘤的早期研究中,NKTR-214的客观缓解率(ORR)为52.6%,但在NKTR-214联合Opdivo治疗不可切除或转移性黑色素瘤的III期研究中,NKTR-214+Opdivo相对于Opdivo单药在无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、ORR等临床指标上无疗效优势。在NKTR-214+Opdivo治疗肾细胞癌(RCC)和膀胱癌的两项临床研究中,结果仍然失败。此后,Nektar又相继公布了4项NKTR-214临床试验失败的结果。由此,公司决定终止NKTR-214项目的研发,并且进行了70%的大裁员,随后向PureTech Health寻求合并的邀约也被对方拒绝,再加上后期与礼来合作的终止,Nektar四面楚歌。目前,Nektar几乎到了生死存亡的关头。尽管此次乌龙事件使Nektar在IL-2管线上看到一丝曙光,但毕竟NKTR-358目前尚处于I期临床研究,后续疗效和安全性如何,还需要打一个大大的问号。IL-2靶点研发进展IL-2是一种重要的免疫细胞生长因子,在先天性和适应性免疫反应的维持和稳态中发挥着不可或缺的作用。在被抗原呈递细胞激活后,效应T细胞(Teffs)会产生IL-2,这反过来又会促进多种淋巴细胞群的生成或增殖,包括效应和记忆T细胞、自然杀伤(NK)细胞和Tregs。IL-2具有双重活性,其表达水平较高时能够结合亲和力较低的二聚体IL-2Rβγc,后者由CD4+和CD8+T细胞以及NK细胞表达,这一过程能诱导T细胞增殖并发挥抗肿瘤作用;IL-2表达水平较低时则会优先结合高亲和力的三聚体IL-2Rαβγc,后者主要由具有免疫抑制作用的Tregs细胞表达。因此,IL-2既可应用于抗肿瘤领域又可应用于自身免疫疾病领域。从临床进展来看,IL-2在抗肿瘤领域的开发度更高。目前全球已有5款IL-2药物获批上市,但均为重组IL-2,这类药物毒副作用大而且半衰期较短,因此临床应用受限。鉴于该缺陷,目前新开发的IL-2药物主要通过修饰IL-2来降低毒性并延长起效时间。从工程化IL-2全球进展来看,安进,艾伯维、赛诺菲、Citius等企业均有布局;而国内企业也不甘示弱,恒瑞、信达、君实、先声药业和迈威生物等企业纷纷加入。AMG592安进的AMG592(Efavaleukin alfa)是一款靶向IL-2的Fc突变体融合蛋白。它将携带特定突变的IL-2与抗体的Fc端融合在一起,构成的融合蛋白不但具有更长的半衰期,而且倾向与高亲和力受体相结合。这让它能够促进Treg细胞的增生,从而恢复自身免疫疾病患者的免疫平衡。2020年,安进启动了一项研究以评估该疗法在系统性红斑狼疮(SLE)中的疗效和安全性,最终因疗效不达预期终止研究。不过安进将继续在溃疡性结肠炎的中期试验中评估AMG592的疗效。AMG592简介来源:安进官网CUG-252艾伯维/Cugene的CUG-252是一款潜在的同类最佳Treg选择性IL-2突变蛋白,旨在选择性地激活和扩增免疫抑制性Treg细胞,同时降低其他IL-2受体表达细胞上不需要的IL-2活性,以治疗自身免疫性疾病。临床前研究中,CUG252展示出强大的抗炎和抗抗体产生功效,显著提高了治疗指数,而且耐受性良好。目前CUG252正在针对健康受试者进行I期临床试验。SAR444245赛诺菲的SAR444245(曾名为THOR707)是一款PEG修饰的IL-2疗法,它通过在IL-2蛋白与CD25结合的界面上引入非天然氨基酸,将PEG链精准连接在IL-2表面,阻断IL-2与CD25的结合。目前SAR444245在多项II期临床试验中接受检验,与PD-1抑制剂或其它抗癌疗法联用,治疗多种不同的癌症类型。SAR444245简介来源:赛诺菲官网SHR-1916恒瑞的SHR-1916是一款PEG修饰和位点突变的IL-2分子,可以通过激活JAK1/JAK3/STAT5信号通路,促进CD8+ T和NK细胞增殖,发挥抗肿瘤作用。2020年底,恒瑞收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》,批准SHR-1916开展晚期恶性肿瘤的临床试验,目前正在I期临床研究阶段。Anti-HSA-IL-2Nα系列君实生物于2020年9月,与Anwita Biosciences签署协议,获得后者Anti-HSA-IL-2Nα系列产品,这是Anwita公司自主研发的IL-2的系列产品,此类产品以该公司拥有的AWT-P1790为基础,去除CD25结合力,进一步优化CD122结合力,且利用Anti-HSA纳米蛋白延长体内半衰期,这一系列的改善使之成为下一代高效、低毒的IL-2产品。为此,君实生物将向Anwita公司支付200万美元首付款,及将根据研发及商业化进度向Anwita公司支付累计不超过8600万美元的里程碑付款。此次Nektar对NKTR-358临床数据的纠正,为IL-2领域研发带来了新的提振。虽然Nektar Therapeutics的未来仍充满很大的不确定性,但现在已有多种策略改造IL-2,未来将为抗肿瘤和自免领域带来新的治疗方法。也希望NKTR-358能够助力深耕IL-2的Nektar Therapeutics早日扭转乾坤。结语此次Nektar对NKTR-358临床数据的纠正,为IL-2领域研发带来了新的提振。虽然Nektar Therapeutics的未来仍充满很大的不确定性,但现在已有多种策略改造IL-2,未来将为抗肿瘤和自免领域带来新的治疗方法。也希望NKTR-358能够助力深耕IL-2的Nektar Therapeutics早日扭转乾坤。参考来源https://ir.nektar.com/news-releases/news-release-details/nektar-announces-promising-new-and-corrected-rezpegaldesleukin.Hernandez et al. Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer. Nature Reviews Immunology, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41577-022-00680-w.http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=01877&announcementId=1208516195&orgId=gfbj0833330&announcementTime=2020-09-30.Kolios, A.G.A., Tsokos, G.C. & Klatzmann, D.Interleukin-2 and regulatory T cells in rheumatic diseases. Nat RevRheumatol (2021). https://doi-org-443--bjmu.99rl.xyz/10.1038/s41584-021-00707-x.END👇关注药渡数据媒体矩阵
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