TLR接连败北，Sting屡屡受挫，免疫激动ADC仍值得期待吗？

2023-10-19

抗体药物偶联物多肽偶联药物

第一批吃螃蟹的人，还是第一批摔跟斗的人？新技术探索，大多有成功有失败，或喜忧参半，或起起落落，像抗体-免疫刺激偶联药物（ISAC）这种起~落~落~落~落~落~的情况不多见。抗体-免疫刺激偶联药物（Immune-stimulating Antibody Conjugate ，ISAC）是近几年新兴的概念，说是新兴概念，其实和PDC一样，都是在ADC的基础上延伸的衍生技术，不算全新。ISAC使用的激动剂主要是Toll 样受体 (TLR)7/8 激动剂和干扰素基因刺激因子 (STING)激动剂。作用机制有点像ADC和双特异性抗体的结合体：ISAC利用抗体将小分子免疫激动剂靶向输送到肿瘤微环境中并局部释放，免疫激动剂激活免疫系统，把“冷肿瘤”转换成“热肿瘤”（与ADC直接靶向裂解的机制不同）。ISAC旨在解决免疫刺激剂系统给药的安全窗较窄的问题，同时提高抗肿瘤治疗效果。近年来，欧美一些生物技术公司聚焦研发免疫刺激型ADC，如Silverback、Bolt、Sutro、Merana、诺华，武田等。国内布局稍晚一点，有恒瑞医药、百济神州、信达生物、启德医药等。信达选择从先驱公司Bolt引进，以共同开发ISAC候选药物，用以治疗肿瘤。恒瑞医药和百济等选择自主研发ISAC。Toll样受体激动剂（TLR）类ISAC药物SBT6050、SBT6290、BDC-1001；STING激动剂ISAC药物XMT-2056等。图注：本文涉及的ISAC典型案例 01 TLR激动型ADC：率先进军，接连败退首次进入临床尝试，两家先驱企业接连失利。①SBT6050（Silverback Therapeutics）SBT6050是由靶向HER2的单克隆抗体偶联强效Toll样受体（TLR）8激动剂有效载荷组成，被设计用于人骨髓细胞的全身递送和肿瘤靶向激活。2021年9月13日，先驱企业Silverback Therapeutics在ESMO会议上公布了其免疫激动型ADC新药SBT6050的I/Ib期临床中期数据，在14例可评估患者中，其总缓解率ORR仅7%，疗效堪忧，消息公布后，Silverback当天股价大跌25%，随后更是一路下跌，公司市值至公司上市以来的最低水平。SBT6050临床试验的失败让Silverback Therapeutics陷入困境，2022年3月31日， SBT6050以及另一个ISAC项目SBT6290（ Nectin4-TLR8 ISAC）被终止开发，仅保留针对慢性乙肝的SBT8230项目。图注：SBT6050以及SBT6290被终止开发②BDC-1001（Bolt Biotherapeutics）BDC-1001一款基于 Boltbody™平台的 ISAC，由曲妥珠单抗（HER2）与TLR7/8激动剂偶联，具有不可切割的接头，用于治疗 HER2+阳性实体瘤。2021年12月6日，Bolt Biotherapeutics, Inc. (BOLT)在欧洲医学肿瘤学免疫肿瘤学（ESMO-IO）会议上披露了旗下ISAC药物BDC-1001的1/2期临床数据，BDC-1001在40名肿瘤患者中仅实现了2.5%的客观缓解率，远不及预期，公司股价当天下跌56%。早在之前，信达生物与Bolt Biotherapeutics,Inc. 达成协议将共同开发三款治疗肿瘤的抗体-免疫刺激偶联物 (ISAC) 候选药物，这一临床结果使信达生物投入的500万美元首付款差点打了水漂。虽然面临巨大挫折，Bolt 仍在积极推进BDC-1001，目前与PD1抑制剂nivolumab和靶向HER2单抗pertuzumab尝试联合疗法，此外仍同步推进其他候选药物。（Bolt Biotherapeutics将在一项 2 期试验中评估 BDC-1001 和帕妥珠单抗联合疗法对转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。接受德曲妥珠单抗 (trastuzumab deruxtecan) 治疗后肿瘤进展的患者将参加这项试验。Bolt Biotherapeutics 还将进行 1/2 期试验 (BBI-20201001) 的 2 期部分，该部分将评估 BDC-1001 单药疗法以及 BDC-1001 和纳武单抗联合疗法对胃食管癌、结直肠癌和子宫内膜癌患者的抗肿瘤功效。）2023年6月，Bolt Biotherapeutics 拥有1.571亿美元现金、有价证券和现金等价物，足以资助 ISAC 的研究直至 2025 年。图注：Bolt Biotherapeutics目前公司管线布局Silverback和Bolt两家先驱企业的首战失利让ISAC的研发前景堪忧。 02 STING激动型ADC：捧得越高，摔得越惨● Mersana TherapeuticsTLR激动型ISAC接连失败之后，STING激动型ISAC开始受到企业和话题的追捧。Mersana成立于2001年，2017年在纳斯达克上市，专注于开发新型抗体药物偶联物，上市后可谓是刚好踩在了ADC的“牛市“阶段。Mersana也一跃成为ADC领域追捧的“差异化竞争新星”。Mersana是STING激动剂 STING激动剂ISAC的先驱企业，XMT-2056（靶向HER2）是其进度最快的ISAC管线，2023年3月13日， XMT-2056的Ⅰ期临床试验被FDA叫停，原因是XMT-2056在剂量爬坡的第一个剂量组中就出现了5级（致命）严重不良事件（SAE），具体死亡原因仍在调查中。Mersana也表示自愿暂停XMT-2056的相关临床试验。在此之前，XMT-2056已被FDA授予孤儿药资格，用于治疗胃癌。最低剂量爬坡就出现患者死亡现象，说明XMT-2056的药物治疗窗口极窄，虽然在临床前观察到优异的治疗效果，但严重的不良反应注定其需要再沉淀。祸不单行。2023年6月，Mersana再一次按下了暂停键。公司宣布暂停其核心管线XMT-1536（UpRi）的两项临床新患者入组——UP-NEXT和UPGRADE-A，原因是出现5名患者死亡事件。UPLIFT是NaPi2b ADC仅剩的一项进行中的临床试验。（XMT-1536（UpRi）是一款靶向NaPi2b的同类首创ADC药物，旨在治疗卵巢癌。）次月，公司又宣布，XMT-1536（UpRi）临床试验UPLIFT未达主要终点，研究者评估和IRR评估的ORR率分别为15.6%和16.3%。给了Mersana致命一击。受此消息影响，Mersana股价当即暴跌近80%，截至目前单股仅1美元出头，总市值1.51亿美元。图注：Mersana Therapeutics股市波动情况 03 改善ISAC疗效的可行性策略关于ISAC。在临床前研究中，显示出有希望的结果。在临床试验中，疗效不佳且存在全身毒性。一方面，药效提升的同时毒性也将增大，在保证安全性的前提下提高药效确实不易。另一方面，机体会产生抗药物抗体，加快代谢，影响药物的疗效。①使用基于嘌呤的 TLR7 激动剂来提高 ISAC 抗肿瘤功效。在一项临床前研究中，将含有与曲妥珠单抗连接的基于嘌呤的 TLR7 激动剂的 ISAC 给予健康小鼠和患有胃癌的小鼠。该 ISAC 对患有胃癌的小鼠显示出功效，但不会导致健康小鼠体重减轻。②TLR激动剂的选择影响ISAC的疗效。 CL264-ISAC在激活髓系抗原递呈细胞方面的功效大于T785-ISAC。T785 是 TLR7/8 激动剂，CL264 是 TLR7 特异性激动剂。可以研究其他免疫刺激剂以开发新的有效 ISAC。③ISAC 会导致抗药物抗体的产生，从而影响药物的功效。抗药物抗体的产生取决于ISAC抗体的免疫原性。曲妥珠单抗的免疫原性率低于1%。其他免疫原性较低的单克隆抗体也可用于预防ISAC的这种不良反应。 04 ISAC 还有未来吗？2021年9月到2023年7月，ISAC的一系列负面消息让制药企业和投资人都捏了一把冷汗。人们纷纷对ISAC的未来产生了担忧，ISAC真的是下一代ADC吗？就整体开发进度来看，ISAC的开发处于非常更早期的一个阶段，ISAC虽然理念清晰，但在临床试验中很难跨过剂量爬坡这一关。而TLRs、STING等激动剂本身开发常伴有治疗窗口窄、全身毒性的问题，在疗效提升的同时毒性也将增大，相较于ADC而言，ISAC的治疗窗口更难以把控。虽然ISAC临床试验接连败北，但我们不必对其过于失望，试想，ADC最早在1913年就由Paul Ehrlich首次提出，但受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题，进行了多年试验和不断迭代，直到近几年ADC药物才迎来快速发展。所以回归到那句制药行业的至理名句“新药的研发本就是九死一生”，也就释怀了。ISAC之外，为了走出ADC的差异化竞争之路，各种偶联药物也在层出不穷。比如，多肽偶联药物（PDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）等。在这个万物皆可偶联的时代，总有一些设计方案可以或早或晚地带来如同ADC般的惊人效果，为数以百万计的病人带来治疗的希望。ISAC仍值得期待。主要参考文献 [1] Fuentes-Antrás, J., Genta, S., Vijenthira, A., & Siu, L. L. (2023). Antibody–drug conjugates: In search of partners of choice. Trends in Cancer.[2] Ackerman, S. E., Pearson, C. I., Gregorio, J. D., Gonzalez, J. C., Kenkel, J. A., Hartmann, F. J., ... & Alonso, M. N. (2021). Immune-stimulating antibody conjugates elicit robust myeloid activation and durable antitumor immunity.Nature Cancer, 2(1), 18-33.[3] Blum, L. K., Pearson, C. I., Dulgeroff, L. B. T., Gadkari, R., Luo, A., Luo, A., ... & Mallet, W. G. (2022). The CEA-targeted ISAC, BDC-2034, shows preclinical efficacy associated with innate immune activation, phagocytosis, and myeloid reprogramming.Cancer Research, 82(12_Supplement), 2911-2911.[4] Appleman, V., Matsuda, A., Ganno, M., Lopez, A. M., Rosentrater, E., Christensen, C., ... & Abu-Yousif, A. (2022). 1153 Preclinical activity of CC chemokine receptor 2 (CCR2)-targeted immune stimulating antibody conjugate (ISAC), motivating clinical testing of TAK-500.[5] Sharma, M. R., Carvajal, R. D., Hanna, G. J., Kang, Y. K., Lee, J., Lee, K. W., ... & Dumbrava, E. I. (2021). 164P Preliminary results from a phase I/II study of BDC-1001, a novel HER2 targeting TLR7/8 immune-stimulating antibody conjugate (ISAC), in patients (pts) with advanced HER2-expressing solid tumors.Annals of Oncology, 32, S1453-S1454.[6] Janku, F., Han, S. W., Doi, T., Amatu, A., Ajani, J. A., Kuboki, Y., ... & Siena, S. (2022). Preclinical characterization and phase I study of an anti–HER2-TLR7 immune-stimulator antibody conjugate in patients with HER2+ malignancies.Cancer immunology research, 10(12), 1441-1461.[7] Li, B. T., Pegram, M. D., Lee, K. W., Sharma, M., Lee, J., Spira, A. I., ... & Dumbrava, E. E. (2023). A phase 1/2 study of a first-in-human immune-stimulating antibody conjugate (ISAC) BDC-1001 in patients with advanced HER2-expressing solid tumors.[8] Ryan, C. (2023, August 11). BDC-1001 monotherapy under further evaluation in phase 2 trial in HER2+ cancers. OncLive. https://www.onclive.com/view/bdc-1001-monotherapy-under-further-evaluation-in-phase-2-trial-in-her2-cancers[9] Li, B. T., Pegram, M. D., Lee, K. W., Sharma, M., Lee, J., Spira, A. I., ... & Dumbrava, E. E. (2023). A Phase 1/2 Study of a First-in-Human Immune-Stimulating Antibody Conjugate (ISAC) BDC-1001 in Patients with Advanced HER2-Expressing Solid Tumors (NCT04278144), https://www.boltbio.com/wp-content/uploads/2023/06/Li-et-al-ASCO-2023-poster.pdf[10] Klempner, S. J., Beeram, M., Sabanathan, D., Chan, A., Hamilton, E., Loi, S., ... & Piha-Paul, S. A. (2021). 209P Interim results of a phase I/Ib study of SBT6050 monotherapy and pembrolizumab combination in patients with advanced HER2-expressing or amplified solid tumors.Annals of Oncology, 32, S450.[11] Sharma, Manish, et al. "Preliminary results from a phase 1/2 study of BDC-1001, a novel HER2 targeting TLR7/8 immune-stimulating antibody conjugate (ISAC), in patients (pts) with advanced HER2-expressing solid tumors."J Clin Oncol 39.15_suppl (2021): 2549.[12] Sava, J. (2023, April 4). BDC-1001 With/Without Nivolumab elicits clinical responses across solid tumors. Targeted Oncology. https://www.targetedonc.com/view/bdc-1001-with-without-nivolumab-elicits-clinical-responses-across-solid-tumors[13] Garnett, G., Mak, K., Duan, R., Hirkala-Schaefer, T., Lasalle, M., Escalante, N., ... & Barnscher, S. (2022). 1185 Optimization of purine-based TLR7 agonists as payloads for immune-stimulating antibody conjugates (ISACs).近期直播推荐识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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