生物医药系列产品
数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
平台型ADC药企的遗产:如果堆管线没希望,要怎么办?
2023-08-06
·
交易
·
药渡Daily
抗体药物偶联物
临床结果
临床2期
引进/卖出
并购
1913年,诺贝尔奖得主Paul Ehrlich提出“魔法子弹”构想——将毒素安装在能精准瞄准癌细胞的载体上,实现精准靶向癌细胞而不伤及正常细胞。近100年后,随着FDA批准首个ADC产品
Mylotarg
上市,“魔法子弹”由此打开了治疗
肿瘤
的新纪元。这个被形容为“盛世繁华”的赛道有多火热?我们从直观的数字可见一斑。根据公开报道,2020年的ADC相关融资累计高达近340亿美元。随后的故事,无论是
Seagen
以26亿美元对价创纪录地引进
维迪西妥单抗
,还是
默沙东
花了差不多100亿美元从中国买下7款ADC产品,抑或
辉瑞
斥资430亿美元发起的天价收购,无一不推高着“魔法子弹”的天花板。不同于更早前几年如过江之鲫的
PD-(L)1
单抗,ADC结合了单抗的特异性和高细胞毒性药物的效力,优先将其有效载荷靶向患者
肿瘤
部位。这种策略优势,赋予其更多的可能。例如,正是在一年前的8月,FDA加速批准了
阿斯利康
和
第一三共
开发的
Enhertu
用于治疗
HER2低表达乳腺癌
HER2
低表达乳腺癌患者,开创了
HER2
阳性和阴性之外的精准治疗新天地。随后几天,
Enhertu
又拿到另一项适应症,被FDA批准成为治疗
HER2
突变NSCLC的首款药物。但硬币还有另一面。并非所有药企实力都如
阿斯利康
和
第一三共
,也不是有所的ADC都可以成为下一个
Enhertu
。一旦平衡抗体和毒素的天平被打破,“魔法子弹”反噬己身的案例比比皆是。在这条无数药企狂飙突进的道路上,Mersana便是颇为跌得颇为惨痛的一个Biotech。接二连三的失败,令
Mersana
不得不考虑起裁员过冬的主意。然而,Mersana的命运是个案吗?或许这是业界更为关注的疑问。如果资本寒冬正在加速着ADC药企的洗牌,那怎么才能避免“下一个出局的是我”?1明星Biotech的忧郁作为一家专注于ADC开发的生物制药公司,Mersnan主要研发管线包括
Upifitamab Rilsodotin
(
UpRi
)、
XMT-1660
、
XMT-2056
、
XMT-2068
以及
XMT-2175
。 与使用第一代技术开发的ADC相比,
Mersana
的创新平台为ADC创造了更高的安全性和有效性的机会。这也是
Mersana
受行业瞩目的一个重要原因。 反差强烈的是,这样一家曾备受期待的Biotech,如今却接连遭受核心产品临床试验失败的打击。 7月底,
Mersana
宣布,
UpRi
的临床试验UPLIFT未达到主要终点。对于
NaPi2b
阳性人群,研究者和IRR评估的
UpRi
ORR分别是15.6%和16.3%。该项临床试验表明,
UpRi
的疗效,未能在Ib期临床试验的剂量扩展部分复制100多名患者的先前数据。UPLIFT 的顶线结果(图源:Mersnan官网) 对于曾经的ADC明星药企
Mersana
来说,首发NaPi2b ADC进展不利是一个不小的打击。UPLIFT错过终点的消息一出,
Mersana
Mersana
的股价单日应声跌去70%以上。这次失败后,为了确保有足够的资源评估下一代ADC候选产品的临床潜力,Mersna还宣布将裁员50%,将现金跑道延长至2026年。倘若将时间线拉长,今年以来,
Mersana
并非一下就跌落谷底的。 6月15日,FDA发布了部分临床暂停,暂停
Mersana
Mersana
的MRSN UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者招募,进而暂停其正在进行的
UpRi
用于
铂敏感卵巢癌
的试验研究。随之而来的,是
Mersana
Mersana
的股价大跌60%,当日
Mersana
Mersana
收盘价跌至3.94美元。 部分临床试验的搁置,是在
Mersana
提交最近一份报告后进行的,这份报告旨在评估
出血
事件的所有服用
UpRi
的患者综合安全性情况。根据Mersana的评估确定,严重
出血
事件的发生率高于本底发生率,在给药的560名患者中观察到了5例5级(致命)
出血
事件。
Mersana
曾经对UP-NEXT试验抱有很高期望。在2023年第一季度财务业绩报告中,该公司指出,UP-NEXT的积极数据可作为美国批准后的确认试验,支持美国以外区域的潜在标准,并支持
UpRi
扩展到早期的治疗线。 无独有偶,
Mersana
另一项核心资产也被按下暂停键。更早前的3月,这款名为XMT-205的靶向
HER2
的
STING
激动剂ADC,因在I期试验中出现治疗相关5级(致命)严重不良事件,被FDA宣布暂停临床开发。FDA曾授予XMT-205孤儿药称号,用于治疗
胃癌
。 核心产品临床试验的屡屡受挫,给
Mersana
的未来蒙上了一层阴影。这家ADC明星药企准备将其工作重心进行调整,基于下一代技术ADC平台Dolasynthen和Immunosynthen,开发新的候选产品。这也意味着,潜在FIC管线
UpRi
被Mersana降低开发优先级。2他山之石,可以攻玉由于拥有经验丰富的管理层、可有效解决ADC药物研发痛点的技术平台,过去的Mersana依靠ADC管线,成功吸引众多知名药企的关注。而当下,这样一家ADC明星药企却屡屡遭遇产品临床的失败。Mersana做错了什么吗?例如,
Mersana
的创新技术平台,是否该为失败买单?需要看到,与第一代ADC开发技术相比,这些创新技术确实解决了一些问题,比如提高DAR、增强药物抗
肿瘤
活性,但同时,我们也应该考虑这些突破有无伴随着药物毒性增加的风险。 在
Mersana
的创新技术平台中,用于开发
UpRi
的Dolaflexin平台一改传统ADC DAR低的缺陷。一般情况下,具有较高DAR的ADC预期在体外表现出较高的抗
肿瘤
活性,但也有些ADC可能会更快被肝脏清除,其活性可能与较低DAR的ADC不相上下。 由
Seagen
开发、首款获批用于一线治疗的ADC
维布妥昔单抗(Adcetris)
,在动物试验中被发现,与DAR-2的ADC相比,DAR-8 ADC的肝脏清除率加快了5倍,且治疗指数较差(毒性显著增加同时抗
肿瘤
活性未显著增加)。因此,尽管
UpRi
的DAR达到了10-12,但其毒性是否增加、疗效是否显著,或许还值得业界思考。 按照
UpRi
的I期临床研究结果,48%的人群出现了治疗相关性SAE,包括
胃肠梗阻
、
发热
、
肺炎
以及
腹痛
,44%患者因为药物毒性问题需要药物暂停、减量或中断。在高剂量组发现,药物剂量与疗效呈负相关,低剂量组的ORR更高。试验结果(来源:Mersana官网) Mersana认为,ADC的疗效与
肿瘤
中ADC载荷的富集是线性关系,但当载荷富集超过一定值,再增加
肿瘤
中的载荷富集将带来显著毒性的增加。另一方面,相关研究表明,
NaPi2b
在
肺癌
、
卵巢癌
、
甲状腺癌
、
乳腺癌
等
肿瘤
中广泛表达,不过目前为止尚未有相关靶点药物上市,靶向药物都处在临床甚至是临床前阶段。由于目前对抗体全新靶点的基础研究不够成熟,尚未被临床验证的靶点率先用于开发ADC,其实风险较大。此外,布局策略上,有时“少即是多”应该被奉为金科玉律。横下对比国内的ADC药企,部分人士称,其研发能力基本上应该在2至3个assets,盲目扩大产品管线,只会是不爱惜自己“羽毛”的体现。
Mersana
坐拥三个技术平台——Dolaflexin、Dolasynthen和Immunosynthen——分别用于开发
UpRi
、
XMT-1660
和
XMT-2068
、
XMT2175
。从技术平台以及产品管线的数量可以看出,
Mersana
拥有众多ADC产品管线,多线并举使得其无法集中所有力量去开发任何一个ADC产品,这或许也是
Mersana
带给国内ADC药企的一个重要思考。 新药研发不纯粹是撞大运。更多时候,它要求深入理解科学,并做出相应的调整。对
Mersana
的研发历程稍加梳理可以发现,2018年,基于
Dolaflexin
平台开发的一款ADC产品
XMT-1522
就已经因5级SAE被FDA宣布暂停临床。2019年1月,
Mersana
停止
XMT-1522
的开发。加上今年3月
XMT-2056
被FDA宣布暂停临床、6月
UpRi
两项临床暂停,以及7月
UpRi
仅剩的一项临床试验的失败,
Mersana
试图多点开花的ADC管线,几乎可谓全军覆没。3接下来,还会见证奇迹吗?由于在泛癌种和低表达治疗领域显示出巨大潜力,ADC被寄予厚望,吸引从MNC到Biotech的众多药企入场。其中,光是本土公司,这个名单就涵盖了
恒瑞医药
、
科伦药业
、
华东医药
、
康宁杰瑞
、
加科思
、
百利药业
等上市药企。今年的AACR会议上,与ADC药物相关的详情信息多达370条,不乏颇有潜力的资产。但ADC产品研发困难重重,临床失败或许不会罕见。在Mersana等马失前蹄的Biotech之后,面对ADC这场“淘金热”,后来者们又当如何自处?被誉为“魔法子弹”的ADC未来又将如何发展?一篇发表在Nature reviews drug discovery上的文章,尝试给出部分回答。 论文首页截图(图源:[1]) 在开发ADC的过程中,选择合适的靶点、活性连接物有效载荷、合适的DAR值和正确的
肿瘤
适应症,这些是很难同时非常重要的事情。随着被验证的靶点数量的快速增长和有效载荷的多样化,即使是被叫停的ADC资产,也可能出现新的改进转机。 论文作者称,ADC的预期发展,将包括新的靶抗原、具有新作用机制的有效载荷、可以提供更好治疗指标的连接技术以及新的抗体和载体格式。 就有效载荷而言,ADC可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD),以促进抗
肿瘤
免疫反应。由于ADC有效载荷诱导ICD的能力不同,进一步研究将有助于确定它们作为免疫激活剂的潜力。 在
肿瘤
治疗中,针对
肿瘤
细胞本身和细胞外抗原的第三种选择是消耗免疫细胞,随着对免疫抑制细胞在
肿瘤
微环境中作用的了解增加,ADC可能会被开发用于消耗特定的细胞群体,比如调节性T细胞、2型巨噬细胞或髓源性抑制细胞。 更有甚者,药企可以跳出一贯的ADC研发格式,寻求更佳替代方案——抗体-药物偶联物(PDCs)、双异位或双特异性ADC,这些都有望增强
肿瘤
特异性和减少药物对健康组织产生的毒性。PDCs可通过利用
肿瘤
微环境中肿瘤蛋白酶活性的解除管制,在
肿瘤
内传递治疗效果;双特异性抗体技术的发展为ADC的抗体格式提供了很多选择,在双特异性抗体上偶联有效载荷或许可以克服现有ADC的局限性,如ADC的内吞作用、毒性和耐药性。目前,我国布局双抗ADC的药企包括
百济神州
、
百奥赛图
、
康宁杰瑞
等。其中,
百奥赛图
是公开披露的国内布局双抗ADC最多的企业,在研双抗ADC分子有20余种。The Immuno-Oncology Summit Europe 2023上,
百奥
赛图重点展示了
YH013
,体内实验表明,
YH013
对于靶点共表达的
肿瘤
来说,具有比单抗ADC和对照同靶点双抗药物更强的杀伤力。
百奥赛图
在研双抗ADC(图源:百奥赛图官网)此外,
百奥赛图
还开发了大量靶向
肿瘤
相关抗原的单抗骨架分子,用于双抗以及双抗ADC的快速组装。上述药企布局的创新资产尽管尚未走向大规模的应用市场,但仍值得业界谨慎乐观地期待。面对资本寒冬,
Mersana
再正常不过的失败,也有可能被放大。更多的历史和现实告诉我们,逐渐拥挤的ADC赛道或将面临一段时间的出清,变革正慢慢发生。没有一个玩家是常胜将军,重要的是,当闪电劈下来的那一刻——抗体、毒素、连接子等突破——你待在场内。参考资料:1. Dumontet C, Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A. Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 12. doi: 10.1038/s41573-023-00709-2. Epub ahead of print. PMID: 37308581.2. https://www.globenewswire.com/news-
release
/2023/07/27/2712053/0/en/Mersana-Therapeutics-Announces-Topline-Data-from-UPLIFT-Clinical-Trial-in-Patients-with-Platinum-Resistant-Ovarian-Cancer-and-Strategic-Reprioritization.html3. 抗体偶联药物——下一站天后4. Mersana下一代ADC技术平台5. 5例患者死亡,NaPi-2b ADC两项临床研究被FDA部分暂停6.https://www.biocytogen.com.cn/news-events/detail/3032.html免责声明:“
药渡
Daily”公众号所转载文章来源于其他公众号平台,主要目的在于分享行业相关知识,传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有,如有侵权,请及时告知,我们会在24小时内删除相关信息。END👇关注药渡数据媒体矩阵
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Seagen Inc.
Merck Sharp & Dohme Corp.
Pfizer Inc.
[+13]
适应症
癌症
HER2低表达乳腺癌
卵巢癌
[+9]
靶点
PD-1
HER2
NaPi-2b
[+1]
药物
吉妥珠单抗
维迪西妥单抗
德曲妥珠单抗
[+11]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
来和芽仔聊天吧
热门报告
特应性皮炎深度解析:药物开发、专利分析与风险评估
智慧芽生物医药
2024年7月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
GPRC5D靶点专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务