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差异化
Trop2
ADC:推动
肺癌
、
乳腺癌
临床新标准
2024-06-09
·
药渡
ASCO会议
抗体药物偶联物
临床结果
临床3期
临床1期
2024年的ASCO,ADC的临床进展仍然是业界关注的焦点,众多靶点中
Trop2 ADC
处于焦点中心,其中
第一三共
/
阿斯利康
Dato-Dxd
汇报了多项临床进展。 ASCO场外,全球首个
Trop2
ADC新药
Trodelvy
的临床进展却并不顺利。今年1月,
吉利德
公布
Trop2
ADC新药
Trodelvy
治疗
非小细胞肺癌
的三期临床EVOKE-01最新数据,研究没有达到OS主要终点,该研究与
多西他赛
化疗对照,受试者为铂类化疗和免疫检验点以后自己治疗后进展的后线患者。今年5月30日,
吉利德
公布Trop2 ADC治疗
晚期尿路上皮癌(mUC)
验证性三期临床TROPiCS-04的最新数据,研究没有达到OS主要终点。接连两项三期临床的失败,给
Trodelvy
的前景蒙上一层阴影,但也给后来者带来新机会。 DXd-ADC:差异化设计和作用机制打造迭代基础 分子设计上,
Trodelvy
采用
SN-38
作为payload,可理解CL2A连接子,DAR值为7.6。
第一三共
的DXd-ADC技术平台根据既有ADC技术的限制进行了系统性设计,GGFG四肽linker可裂解但在血浆中稳定(循环中半衰期短),可发挥旁观者杀伤效应,Payload具有更高活性切DAR值高达7-8,最后的结果是实现了更好的有效性与安全性的平衡。
吉利德(Immunomedics)
的
SN-38
属于老一代ADC所用的
拓扑异构酶抑制剂
拓扑异构酶
抑制剂,
第一三共
优化后的DXd,生物活性达到
SN-38
的10倍。 更重要的是,DXd-ADC技术具有很好的普适性和扩展性,
DS-8201
DS
-8201已经成为第三代ADC的标杆品种,
Dato-DXd
、
HER3-DXd
HER3
-DXd也已经进入上市审评阶段。
Trop2
ADC赛道,
Trodelvy
连续遭遇临床挫折的同时,
Dato-DXd
却在不断取得新的突破,印证DXd-ADC新机制在不同靶点的适用性,也被更多后来者的学习和借鉴,引领了整个三代ADC的蓬勃发展。 临床布局:
肺癌
、
乳腺癌
为布局重点
第一三共
围绕
Dato-DXd
进行了广泛布局,其中
肺癌
、
乳腺癌
为临床探索的重点,覆盖了后线和前线治疗的多种临床场景,有望系统性的取代化疗缔造临床新标准。 引领IO+ADC新趋势
第一三共
/
阿斯利康
引领了
肿瘤
免疫+ADC联合治疗的重要趋势,围绕
Dato-DXd
+PD-(L)1开展多项临床研究。
Dato-DXd
此次ASCO会议上汇报了联合
PD-1
抗体±铂类化疗一线治疗
晚期NSCLC
的1b期临床TROPION-Lung02的亚组分析更新数据,这也是目前为止
PD-1
+ADC联合一线治疗
NSCLC
的最大研究。研究表明,
PD-1
+ADC治疗ORR为52%,mPFS为11.1个月。该研究为后续临床探究奠定了基础,为探索
PD-1
+ADC取代
PD-1
+化疗的一线治疗提供了更多信心。 去年SABCS会议上,
PD-L1
+
Dato-DXd
联合一线治疗
三阴乳腺癌
的1b/2期临床BEGONIA获得优异的疗效数据,ORR高达79%,mPFS为13.8个月,mDoR为15.5个月。 此次ASCO会议上,
Dato-DXd
还汇报了
Dato-DXd
+
PD-L1
抗体联合新辅助治疗
乳腺癌
的二期临床I-SPY 2最新数据。该研究对于患者做了不同的
肿瘤
响应预测分型(RPS)。 106例患者接受该联合治疗方案,约30%患者在新辅助治疗后可以直接跳过化疗接受手术治疗。对于
HER2
- Immune+这一最主要的RPS分型,47例患者中预计pCR率为72%,超过40%的预设阈值,支持后续进行更大规模的随机对照临床试验。这一研究表明
PD-L1
+Dato在前移到术前新辅助治疗仍然表现出优异的疗效,对于主要的RPS分型患者达到较高的pCR率,并让相当一部分患者可以跳过化疗直接接受手术。
PD-L1
+
Dato-DXd
的副作用大部分为1级和2级,3级及以上副作用即为罕见,意味着相当一部分患者可以避免化疗的严重副作用而直接接受手术,具有极高的临床价值,期待其后续经过大规模临床验证。
ASCO
汇报的
Dato-DXd
其他临床进展 TROPION-Lung05为一项针对驱动基因突变(AGA)复发性NSCLC的单臂二期临床,对于无脑转移的患者ORR和DCR分别为40%和83%,对于脑转移患者的ORR和DCR分别为28%和72%。数据表明
Dato-Dxd
对于脑转移驱动基因突变
NSCLC
患者有很好的响应,支持后续继续进行临床探索。 此次ASCO会议上,
Dato-DXd
汇报了
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌患者报告结局(PRO)的数据,数据表明
Dato-DX
的治疗延缓了大部分首次恶化(TDD)的时间,实验组和对照组的TDD分别为3.4个月、2.1个月。PRO的价值既在于重视患者的生存质量,也与患者整体状态管理密切相关,有助于改善患者的总生存。 后续临床新布局
Dato-DXd
仅新启动了对于二线
EGFR
突变NSCLC的三期临床试验TROPION-ung15,该研究采用
Dato-DXd
+
奥希替尼
联合治疗方案。前不久,
Dato-DXd
刚刚启动联合
奥希替尼
一线治疗
EGFR
突变NSCLC的三期临床试验TROPION-Lung14。这两项三期临床标志着
第一三共
/
阿斯利康
启动ADC+靶向治疗的联合治疗探索之路,且同时探索一线、二线治疗,可见其决心之大。 总结 DXd-ADC在分子设计和作用机制上迭代了传统ADC技术,
DS-8201
DS
-8201已经取得了巨大的成功,Datox-
DXd
等的快速进展则进一步验证了DXd-ADC技术的扩展性和普适性。在临床探索上,
第一三共
/
阿斯利康
有丰富的“工具箱”,多种联合治疗为缔造不同临床场景的新标准疗法奠定了基础。
肺癌
方面,非突变
NSCLC
以
PD-1
+
Dato-DXd
联合治疗为主,并进一步迭代为
PD-1
双抗+
Dato-DXd
的联合治疗。
EGFR
突变NSCLC,以
奥希替尼
+
Dato-DXd
为主,同时探索一线和二线疗法。
乳腺癌
方面,以
PD-L1
+
Dato-DXd
为主,同样也进一步探索
PD-1
双抗+
Dato-DXd
探索泛瘤种。 点击下方“
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机构
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
阿斯利康投资(中国)有限公司
Gilead Sciences, Inc.
[+2]
适应症
肺癌
乳腺癌
非小细胞肺癌
[+3]
靶点
Trop-2
DNA topoisomerase
DS
[+6]
药物
Datopotamab Deruxtecan
戈沙妥组单抗
多西他赛
[+6]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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