国产新冠特效药进展

2023-01-28

临床3期申请上市

目前全球上市的新冠特效药主要分为两条核心路线，一种是RdRP聚合酶，代表为默沙东的莫诺拉韦；另外一种是3CL蛋白酶，其代表为辉瑞的Paxlovid。在作用机制上，与辉瑞的Paxlovid不同的是，莫诺拉韦是一种RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，通过阻断新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶的合成，达到抑制或清除病毒的作用。而3CL蛋白酶抑制剂，其通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，从而破坏病毒RNA的复制过程。目前孰优孰劣还未知，不过国内的新冠特效药研发大多围绕着这两条核心路线出发。备受争议的阿兹夫定阿兹夫定，由河南真实生物和上海复星医药共同研发销售的RdRp聚合酶抑制剂。作为目前进展最快，且已经获批的国产新冠特效药阿兹夫定，一直是争议的焦点。2021年7月，国家药监局批准阿兹夫定片用治疗HIV感染患者，2022年7月，阿兹夫定片又获国家药监局附条件批准，用于治疗新冠肺炎。2023年，阿兹夫定又成功纳入国家医保，实现降价。值得一提的是，由于阿兹夫定用于艾滋病毒感染治疗及新冠病毒感染治疗都是“附条件批准”。这意味着未来真实生物还需进行相应的试验、并提交相应数据等。不过阿兹夫定其倍受医药专业人士的质疑，主要在于其未发表经过同行评审的三期临床试验数据，其有效性还需要进一步确认。并且，阿兹夫定在巴西的临床试验数据样本量太小，且试验不够严谨，无数据佐证，主要终点均未达到。除此之外，阿兹夫定可能存在遗传毒性风险、生殖毒性风险的安全性问题，还需要补充致癌性试验。给予厚望的VV16VV16由君实生物与中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所等机构共同研发，同样是RdRp聚合酶抑制剂。2022年12月29日，国际知名医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）就发表了一篇关于VV16的三期随机对照临床试验的文章。此前2022年12月30日，VV16已经获批在乌兹别克斯坦上市；2023年1月18日，君实生物宣布新冠口服药VV116的上市获得NMPA受理。根据君实生物公告信息，此次数据依据为三期临床NCT05582629，该研究是以安慰剂为对照的轻中度患者的三期临床。该研究完成预设中期分析，经过IDMC判定达到预设规定的主要有效性终点。VV116的化合物骨架核心是瑞德西韦，而瑞德西韦早已在2020年在美获批治疗新冠肺炎，证实其有效性。相较于传统的瑞德西韦，VV116增加了其有效性以及安全性，并且相较于瑞德西韦棘手的静脉注射，VV116通过研发实现了口服治疗，极大的增加了使用场景及便利性。潜力十足的SHEN26除了VV116之外，科兴制药的SHEN26也是由瑞德西韦研发改进而来。SHEN26胶囊是一款广谱的RdRp聚合酶抑制剂，在体外抗病毒实验数据展现出非常优异的成绩。SHEN26胶囊对Omicron变异株EC50为13nM，抑制活性是瑞德西韦的103倍；在50mg/KG下相当于默沙东 molnupiravir的200mg/KG, 而250mg/KG SHEN26已经是500mg/KG molnupiravir降低病毒效率的100倍以上。同时分子结构方面，没有出现瑞德西韦的肝组织蛋白酶水解引起的肝毒性和丙氨酸代谢物引起的肾毒性还有璜丁酰环糊精引起的肾毒性。不过目前科兴的SHEN26进度较慢，1月2日刚刚将新冠小分子口服药SHEN26胶囊II期临床研究全部受试者入组完成。齐头并进的RAY1216与先诺欣众生药业开发的RAY1216与先声药业的先诺欣（SIM0417）均是在3CL蛋白酶进展最快的新冠候选口服药之一，与辉瑞的Paxlovid作用机制相同。RAY1216在2022年的5月15日获批临床，在今年的1月2日完成三期临床研究的全部病例入组，共计1360例。临床给药方案为单药RAY1216片，连续口服5天，主要终点指标为至临床症状持续恢复的时间。而先声药业（2096.HK）的新冠候选口服药先诺欣（SIM0417），1月16日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）新药上市申请受理。先诺欣由先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发，也是3CL蛋白酶抑制剂。2022年3月28日，先诺欣获得临床批件，于2022年12月18日完成三期临床研究全部1208例患者入组。先诺欣还开启了用于暴露后预防的临床。相对于治疗轻重症患者，这一适应症的主要终点相对容易，为“暴露后预防感染的发病率”。不过，此举研发难度也更大，可以说是挑战辉瑞此前Paxlovid失利的适应症。RAY1216和先诺欣在获取临床批件（IND）之后的进程都非常快，实际都免去了二期临床试验，直接进入了三期临床。但截至目前，RAY1216和先诺欣都没有公布关于有效性的临床试验数据。从时间上推断，两者的三期临床试验预计于今年3月份结束。在达成临床试验主要终点的前提下，RAY1216和先诺欣有望在今年的3月至4月份获批，是国内进展速度最快的几款3CL蛋白酶新冠口服药。小结除了以上进展较快的国产新冠特效药外，在3CL蛋白酶抑制剂方向还有君实生物的VV-993、云顶新耀的EDDC-2214、广生堂的GST-HG171、歌礼生物的ASC-11等等。而在RdRp抑制剂也包括君实生物的VV116、华润双鹤引进的LGN-20等新药在研发进展中。相信不久之后，国产的新冠特效药就会蓬勃葳蕤，改变辉瑞 Paxlovid在国内一家独大的局面，给需要新冠治疗的人群带来新的选择机会。参考资料：1.https://xueqiu.com/8818667120/2399221602.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1738604252750657133&wfr=spider&for=pc近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀‍ 点亮在看，传递信息♥