VV-993

目前全球上市的新冠特效药主要分为两条核心路线，一种是RdRP聚合酶，代表为默沙东的莫诺拉韦；另外一种是3CL蛋白酶，其代表为辉瑞的Paxlovid。在作用机制上，与辉瑞的Paxlovid不同的是，莫诺拉韦是一种RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，通过阻断新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶的合成，达到抑制或清除病毒的作用。而3CL蛋白酶抑制剂，其通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，从而破坏病毒RNA的复制过程。目前孰优孰劣还未知，不过国内的新冠特效药研发大多围绕着这两条核心路线出发。备受争议的阿兹夫定阿兹夫定，由河南真实生物和上海复星医药共同研发销售的RdRp聚合酶抑制剂。作为目前进展最快，且已经获批的国产新冠特效药阿兹夫定，一直是争议的焦点。2021年7月，国家药监局批准阿兹夫定片用治疗HIV感染患者，2022年7月，阿兹夫定片又获国家药监局附条件批准，用于治疗新冠肺炎。2023年，阿兹夫定又成功纳入国家医保，实现降价。值得一提的是，由于阿兹夫定用于艾滋病毒感染治疗及新冠病毒感染治疗都是“附条件批准”。这意味着未来真实生物还需进行相应的试验、并提交相应数据等。不过阿兹夫定其倍受医药专业人士的质疑，主要在于其未发表经过同行评审的三期临床试验数据，其有效性还需要进一步确认。并且，阿兹夫定在巴西的临床试验数据样本量太小，且试验不够严谨，无数据佐证，主要终点均未达到。除此之外，阿兹夫定可能存在遗传毒性风险、生殖毒性风险的安全性问题，还需要补充致癌性试验。给予厚望的VV16VV16由君实生物与中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所等机构共同研发，同样是RdRp聚合酶抑制剂。2022年12月29日，国际知名医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）就发表了一篇关于VV16的三期随机对照临床试验的文章。此前2022年12月30日，VV16已经获批在乌兹别克斯坦上市；2023年1月18日，君实生物宣布新冠口服药VV116的上市获得NMPA受理。根据君实生物公告信息，此次数据依据为三期临床NCT05582629，该研究是以安慰剂为对照的轻中度患者的三期临床。该研究完成预设中期分析，经过IDMC判定达到预设规定的主要有效性终点。VV116的化合物骨架核心是瑞德西韦，而瑞德西韦早已在2020年在美获批治疗新冠肺炎，证实其有效性。相较于传统的瑞德西韦，VV116增加了其有效性以及安全性，并且相较于瑞德西韦棘手的静脉注射，VV116通过研发实现了口服治疗，极大的增加了使用场景及便利性。潜力十足的SHEN26除了VV116之外，科兴制药的SHEN26也是由瑞德西韦研发改进而来。SHEN26胶囊是一款广谱的RdRp聚合酶抑制剂，在体外抗病毒实验数据展现出非常优异的成绩。SHEN26胶囊对Omicron变异株EC50为13nM，抑制活性是瑞德西韦的103倍；在50mg/KG下相当于默沙东molnupiravir的200mg/KG, 而250mg/KG SHEN26已经是500mg/KG molnupiravir降低病毒效率的100倍以上。同时分子结构方面，没有出现瑞德西韦的肝组织蛋白酶水解引起的肝毒性和丙氨酸代谢物引起的肾毒性还有璜丁酰环糊精引起的肾毒性。不过目前科兴的SHEN26进度较慢，1月2日刚刚将新冠小分子口服药SHEN26胶囊II期临床研究全部受试者入组完成。齐头并进的RAY1216与先诺欣众生药业开发的RAY1216与先声药业的先诺欣（SIM0417）均是在3CL蛋白酶进展最快的新冠候选口服药之一，与辉瑞的Paxlovid作用机制相同。RAY1216在2022年的5月15日获批临床，在今年的1月2日完成三期临床研究的全部病例入组，共计1360例。临床给药方案为单药RAY1216片，连续口服5天，主要终点指标为至临床症状持续恢复的时间。而先声药业（2096.HK）的新冠候选口服药先诺欣（SIM0417），1月16日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）新药上市申请受理。先诺欣由先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发，也是3CL蛋白酶抑制剂。2022年3月28日，先诺欣获得临床批件，于2022年12月18日完成三期临床研究全部1208例患者入组。先诺欣还开启了用于暴露后预防的临床。相对于治疗轻重症患者，这一适应症的主要终点相对容易，为“暴露后预防感染的发病率”。不过，此举研发难度也更大，可以说是挑战辉瑞此前Paxlovid失利的适应症。RAY1216和先诺欣在获取临床批件（IND）之后的进程都非常快，实际都免去了二期临床试验，直接进入了三期临床。但截至目前，RAY1216和先诺欣都没有公布关于有效性的临床试验数据。从时间上推断，两者的三期临床试验预计于今年3月份结束。在达成临床试验主要终点的前提下，RAY1216和先诺欣有望在今年的3月至4月份获批，是国内进展速度最快的几款3CL蛋白酶新冠口服药。小结除了以上进展较快的国产新冠特效药外，在3CL蛋白酶抑制剂方向还有君实生物的VV-993、云顶新耀的EDDC-2214、广生堂的GST-HG171、歌礼生物的ASC-11等等。而在RdRp抑制剂也包括君实生物的VV116、华润双鹤引进的LGN-20等新药在研发进展中。相信不久之后，国产的新冠特效药就会蓬勃葳蕤，改变辉瑞Paxlovid在国内一家独大的局面，给需要新冠治疗的人群带来新的选择机会。参考资料：1.https://xueqiu.com/8818667120/2399221602.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1738604252750657133&wfr=spider&for=pc近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀‍ 点亮在看，传递信息♥

来源 | 赛柏蓝作者 | 四喜‍‍‍‍‍01与辉瑞paxlovid同靶点先声新冠口服药上市受理继辉瑞paxlovid（下称：P药）、 阿兹夫定、默沙东M药获批后，今日（1月16日），先声药业新冠口服药新药先诺韦特/利托那韦片的新药上市申请（NDA）获国家药品监督管理局（NMPA）以药品特别审批程序受理。‍值得注意的是，先声的此款新冠口服药为首个递交上市申请的国产3CL主蛋白酶抑制剂，与辉瑞的P药属于同靶点。 据先声药业消息，这款受理的新冠口服药为先诺欣 （先诺特韦片/利托那韦片组合包装），是先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发，拟用于治疗轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）成年患者。根据“江苏药品监管”微信公众号2022年12月29日消息，此款新冠口服药在12月16日，该项目Ⅲ期临床已完成全部1208例患者入组，进度处于国内3CL靶点药物第一位，预计最快于2023年2月上市。02‍下一个国产新冠口服药会是谁？今日先声药业新冠口服药上市申请受理的消息一出，各个社群内开始讨论 ，与此同时，君实生物股市有所下跌，有业内人士称，“最近上海对几家企业进行临床核查，属于CDE审批程序前置，据说有先声、君实、众生，都核查了”。 而“先声上个月15日就入组完成了，肯定比君实、众生快”，也有业内人士称，“君实这次比众生慢是出乎意料的，众生开始的时候很慢，结果后面反超了。” 辉瑞P药、默沙东M药已上市，继阿兹夫定后，下一个国产新冠口服药是谁，备受关注。 据华创证券数据，目前国内在研、排队获批的新冠口服药较多，其中3CL抑制剂这一作用机制的在研较多，除了先声药业、众生药业，还有前沿生物、齐鲁制药、歌礼等企业；而君实除了RdRp抑制剂机制下的VV116外，还新增了VV993。 资料来源：华创证券 除了国产，截至2023年1月3日，新冠口服药RdRp抑制剂最新研究进展中，罗氏、海正药业也纳入其中。 新冠口服药RdRp抑制剂最新研究进展(截至2023.1.3)  来源：ClinicalTrials，医药魔方，西南证券整理2022年医保谈判期间，辉瑞P药因报价过高，未进医保，与此同时，国家医保局发布了关于《新冠治疗药品价格形成指引（试行）》（以下简称《指引》），释放出新冠口服药将加速获批的信号。 有业内人士表示，下一步，先声药业的SIM0417、君实生物的 VV116 很可能会成为国产新冠特效药的榜眼和探花。 在加速审批的进程下，预计2023年，会有超5个产品争夺国内市场。 03后续获批的新冠口服药定价将如何？ 新冠口服药如何定价，使用怎样的定价机制，不仅群众关心，国家医保局同样重视。 但可以肯定的是，定价不会过高。 目前已经获批的辉瑞P药中国定价2300元/盒，虽在有些省市挂网价格降至1890元/盒，但与阿兹夫定片在全国的医保挂网价270元/瓶相比，依旧过高，也因此无缘新版医保目录。 阿兹夫定片虽以艾滋病这一适应症进入新版医保目录，但也会影响新冠这一适应症价格，预计阿兹夫定片在270元/瓶的价格之下，仍会持续走低。 默沙东的M药，在天津医药采购中心挂网，首发报价1500元/瓶，每瓶40粒，低于海外主要国家价格。 口服小分子抗病毒药品需求增长的同时，审评难度也加大，尽管如此，多家企业产品排队等待获批，“未来新冠治疗药物如何合理定价，对于监管部门和企业而言是个挑战”，日前知名卫生经济学学者、复旦大学公共卫生学院教授胡善联向媒体表示。 不仅如此，国家医保局1月6日发布的《新冠治疗药品价格形成指引 (试行)》，这一《指引》释放出信号，意味着从2023年1月1日后上市的新冠口服药定价将不会太高，以量换价的逻辑下，国产与进口产品的竞赛中，国产的新冠药物可能会凭借成本优势和疗效情况占据市场份额。 至于如何定价，还是要对新冠药物的经济学价值与临床价值相结合进行评价，在满足可及性的需求下，新冠口服药价格应该不会太高，最终还要看探索的新冠口服药价格形成机制。除此之外，企业有自主权，不确定的是后续相关部门职权范围内的应对措施，以及企业定价也将会考虑市场竞争情况。♡左下角分享，右下角赞、在看，为赛柏蓝充电