【第一百二十六期】AI+药物研发领域一周资讯
前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年5月11日【对接评分预测】J. Phys. Chem. B | SchNetPack超参数优化更可靠的顶对接评分预测2024年5月10日【药效团】J. Chem. Inf. Model. | 从蛋白质/配体复合物中自动生成基于三维结构的药效团模型2024年5月10日【SARS-CoV-2】ACS Infect. Dis. | 由于糖基化谱的改变，SARS-CoV-2组微粒刺突蛋白的表面可及性增强2024年5月10日【机器学习】J. Chem. Inf. Model. | 机器学习模型识别新德里金属β内酰胺酶抑制剂2024年5月9日【药物设计】J. Chem. Inf. Model. | FragGrow：一个基于结构的药物设计的Web服务器，在约束条件下进行片段生长2024年5月8日【蛋白质-配体】J. Chem. Inf. Model. | 结合曲线查看器：可视化蛋白质-配体结合和竞争结合的平衡和动力学具体信息，请滑动下方文字1.【对接评分预测】提出了提高使用SchNetPack包设计的神经网络在top docking scores预测方面的外推能力的选项。结果表明，原子模型表示(在schnetpacket .representation中)的超参数调优提高了对得分最高的化合物的预测，这些化合物在用于机器学习模型训练的随机数据集中具有低发生率的特征。根据均方误差(MSE)和平均损失景观减少的；熵来评估预测的鲁棒性。诚然，得分最高的化合物的预测准确性的提高是以整体预测能力的恶化为代价的。结果表明，最具影响力的超参数是截止值(5 Å被报道为最优选择)。其他参数(例如，径向基函数的数量，神经网络的相互作用层的数量，特征向量大小或其批处理大小)被发现不会以任何相对于截止值的可比较方式影响得分最高的化合物的预测鲁棒性。最佳对接分数预测(低于- 13 kcal/mol)的MSE从3.5 kcal/mol提高到0.9 kcal/mol，而较弱对接分数预测(- 13 ~ - 11 kcal/mol)的MSE提高较小，从1.6 kcal/mol降低到1.3 kcal/mol。此外，还介绍了训练集相对于得分最高的化合物的丰度的过采样和欠采样。结果表明，截断选择优于训练集的过采样或欠采样，其中欠采样优于过采样。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jpcb.4c00296DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jpcb.4c002962.【药效团】在这项工作中，我们提出了PharmaCore:一种新的、完全自动化的工作流程，旨在针对任何感兴趣的目标生成基于三维(3D)结构的药效团模型。所提出的方法依赖于使用共结晶配体来创建用于生成药效团假设的输入文件，不仅集成了配体的三维结构信息，还集成了这些分子在蛋白质腔中的结合模式的数据。我们开发了一个Python库，从所研究蛋白质的特定UniProt ID开始，作为唯一需要用户干预的元素，随后以完全自动化的方式收集并对齐带有已知配体的相应结构，将它们全部带入相同的坐标系。该方案包括最后一个阶段，在这个阶段中，使用特定的软件，例如phase (Schrödinger LLC)，使用对齐的小分子直接在蛋白质结构上产生药效团假设。为了验证整个过程并突出在药物发现和重新定位领域的可能应用，我们首先生成了可溶性环氧化物水解酶(sEH)的药效团，并与已发表的药效团进行了比较。然后，我们复制了报道的ATAD2溴域选择性结合物(AM879)的结合谱，并对与16种表观遗传蛋白相关的1741个药效团进行了测试，最终揭示了假定的前所未有的脱靶。AlphaScreen试验成功验证了计算预测，强调了所提出的工作流程在药物发现和重新定位中的适用性。最后，在tankyrase 2和SARS-CoV-2 MPro上验证了该工艺，证实了PharmaCore的稳健性。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.3c01920DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c019203.【SARS-CoV-2】SARS-CoV-2刺突(S)蛋白经历广泛的糖基化，有助于适当折叠，增强稳定性，并逃避宿主免疫监视。在这项研究中，我们使用质谱分析来阐明来自SARS-CoV-2 Omicron变体(B.1.1.529)的重组刺突蛋白的n -糖基化特征和二硫键结合，并与D614G刺突变体进行比较。此外，我们对刺突蛋白进行了微秒长的分子动力学模拟，以解决不同的n -聚糖如何影响两种变体的刺突构象采样。我们的研究结果表明，在位点特异性聚糖加工和二硫键形成方面，Omicron刺突蛋白与D614G刺突变体总体上保持相似。尽管如此，在某些n -糖基化位点观察到聚糖的改变。这些变化与Omicron刺突蛋白内的突变协同作用，导致大分子的表面可及性增加，包括外域、受体结合域和n端域。此外，诱变和下拉试验揭示了特定序列的糖基化的作用(N149);此外，MD模拟和HDX-MS的相关性鉴定了刺突蛋白的几个高动态区域。这些见解有助于我们理解结构和功能之间的相互作用，从而推进有效的疫苗接种和治疗策略。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsinfecdis.4c00015DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsinfecdis.4c000154.【机器学习】金属-β-内酰胺酶(MBL)，特别是新德里金属-β-内酰胺酶-1 (NDM-1)在世界范围内的传播，正威胁着β-内酰胺类抗生素的疗效，β-内酰胺类抗生素是临床最有效的处方类抗生素。目前，尽管在抑制剂开发中使用了许多策略，包括定量高通量筛选(qHTS)、基于片段的药物发现(FBDD)和分子对接，但fda批准的MBL抑制剂仍缺乏临床应用。本文描述了一种基于机器学习的预测工具，该工具是使用大型化学文库的HTS结果和先前发表的抑制数据生成的。预测工具随后用于NIH Genesis文库的虚拟筛选，随后使用qHTS进行筛选。一种新的MBL抑制剂被鉴定出来，并被证明可以降低美罗培南对表达NDM-1的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌临床分离株的最低抑制浓度(mic)。利用平衡透析、金属分析、天然状态电喷雾质谱、紫外可见分光光度法和分子对接等方法探讨了这种新型支架的抑制机制。化合物72922413为9-羟基-3-[(5-羟基-1-oxa-9- azspiro[5.5]十一-9-基)羰基]- 4h -pyrido[1,2-a]嘧啶-4-one。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.3c02015DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c020155.【药物设计】片段生长是药物发现中一种重要的配体设计策略。在这项研究中，我们提出了FragGrow，一个通过片段生长促进基于结构的药物设计的web服务器。FragGrow提供了两种工作模式:一种是通过直接替换氢原子或子结构来生长分子，另一种是通过虚拟合成来生长。FragGrow的工作原理是从索引的3D片段数据库中搜索符合一组约束的合适片段，并使用它们在3D空间中创建新的化合物。用户在搜索所需片段时可以设置一系列限制，包括片段与特定蛋白质位点相互作用的能力;它的大小、拓扑结构和物理化学性质;片段中存在特殊的杂原子和官能团。我们希望FragGrow能成为药物化学家设计配体的有用工具。FragGrow服务器对研究人员免费开放，可以通过https://fraggrow.xundrug.cn访问。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c00154DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c001546.【蛋白质-配体】了解蛋白质-配体相互作用的热力学和动力学对生物学家和药理学家至关重要。为了可视化无协同作用的1:1化学计量结合反应的平衡和动力学，我们获得了二级结合过程中蛋白质-配体复合物浓度与时间的精确关系，并数值模拟了竞争结合过程。首先，测量蛋白质-配体相互作用的两个常见问题集中在如何避免滴定制度和如何建立适当的培养时间。然后给出了常用的实验条件[L]0比[P]0和[I]0比[P]0对动力学和热力学性质估计的影响。计算理论抑制曲线，并在预先设定的条件下估计表观IC50和IC50。利用估计的表观IC50，我们比较了表观Ki和使用Cheng-Prusoff方程、Lin-Riggs方程和Wang’s群方程计算的Ki。我们还应用我们的工具来模拟高通量筛选，并比较真实实验的结果。模拟饱和实验、结合和竞争结合动力学实验以及抑制曲线的可视化工具“结合曲线查看器”可在www.eplatton.net/binding-curve-viewer上获得。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c00130DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c00130上下滚动查看更多药企动态2024年5月11日【华东医药】ORR高达85.7%！华东医药EGFR抑制剂申报上市2024年5月11日【BMS】BMS新一代ROS1/NTRK抑制剂在华获批上市，再鼎医药拥有中国权益2024年5月10日【Moderna】Moderna RSV疫苗美国上市时间推迟2024年5月9日【诺和诺德】诺和诺德与Metaphore达成6亿美元合作，开发长效减肥药2024年5月9日【罗氏】刚刚，凡恩世与罗氏达成临床供药协议2024年5月8日【百奥泰】百奥泰乌司奴单抗生物类似药申报上市各动态具体信息，请滑动下方文字1.【华东医药】5月11日，CDE网站显示，华东医药的EGFR抑制剂迈华替尼EGFR抑制剂迈华替尼申报上市。根据临床试验进展及华东医药此前公告，推测此次申报的适应症为一线治疗携带罕见EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。链接网址请戳我2.【BMS】5月11日，药监局网站显示，BMS的瑞普替尼胶囊（商品名：奥凯乐/Augtyro）上市，适用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。链接网址请戳我3.【Moderna】5月10日，Moderna宣布已经收到FDA通知，预计不会在PDUFA日期，也就是今年5月12日前，完成mRNA-1345用于呼吸道合胞病毒（RSV）感染的生物制品许可申请（BLA），不过会在5月底前完成审查。链接网址请戳我4.【诺和诺德】5月9日，诺和诺德与Flagship孵化的生物技术公司Metaphore Biotechnologies达成合作，共同开发至多两种下一代肥胖治疗药物。链接网址请戳我5.【罗氏】5月9日，凡恩世宣布，已与罗氏达成临床供药协议，以研究凡恩世的全球首创DLL3/CD47双特异性抗体PT217与罗氏PD-L1抑制剂阿替利珠单抗PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在治疗小细胞肺癌（SCLC）、肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和肺外神经内分泌癌（EP-NECs）患者中的联合用药。链接网址请戳我6.【百奥泰】5月8日，百奥泰宣布收到国家药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）核准签发的关于公司在研药品乌司奴单抗注射液（BAT2206）药品上市许可申请的《受理通知书》。BAT2206是百奥泰根据国家药监局、美国FDA、欧盟EMA生物类似药相关指导原则开发的乌司奴单抗注射液，乌司奴单抗是一款靶向白细胞介素IL-12和IL-23共有的p40亚基的全人源单克隆抗体。原研产品由强生开发，于2017年在华获批。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2024年6月20-21日 智药邦举办2024人工智能与生物医药生态大会2024年6月27-28日 上海求实医药咨询有限公司举办ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字2024人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2024年6月20日-21日会议地点：上海会议主旨：充分介绍和讨论AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年6月27日-28日会议地点：北京会议主旨：聚焦CGT领域开发的核心问题，破除技术壁垒，推动产业不断前进，开启生物医药产业下一个风口！链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓
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