核素偶连药物（RDC）现状和发展趋势

2024-06-21

抗体药物偶联物放射疗法多肽偶联药物

核素偶连药物靶向放射治疗靶向放射治疗，也称为Radioligand Therapy（RLT），利用标记有放射性核素的靶向药物诊断和治疗疾病，包括分子影像（诊断）、靶向治疗、诊疗一体化。靶向放射治疗利用肿瘤靶向载体将放射性核素送到肿瘤细胞。显然，靶向放射治疗的特异性取决于肿瘤靶向载体的特异性。靶向放射治疗对细胞的杀伤力，决定于靶向载体穿透肿瘤组织的能力，以及“携带”的放射性核素的活度。核素偶联药物除本身具有亲甲状腺特异性的Na131I可用于甲状腺肿瘤治疗外，大部分需要肿瘤靶向配体，因此，通常也称为靶向放射配体疗法，这类药物也被称为核素偶连药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）。随着具有靶向定位作用的配体在临床上广泛应用（如ADC、PDC、SMDC），RDC也形成了一个新赛道。 1. RDC结构与ADC、SMDC等类似，RDC主要由介导靶向定位作用的抗体或小分子（Ligand）、连接臂（Linker）、螯合物（ Chelator）和放射/成像因子（放射性同位素，radioisotope）构成。 RDC与其他偶联药物之间最大的差异是药物载荷。RDC的载荷不再是毒性分子，而是放射性核素；使用不同的放射性核素，可以启到显像或治疗的不同功能，部分核素甚至兼备两种能力；由于放射性核素不需要与细胞直接接触，RDC的Linker在起效过程中不需要断裂，这进一步提高了RDC药物在体内的稳定性和安全性。 RDC结构示意图靶向配体（Targeting Ligand）靶向配体起到精准定位的作用，引导放射性核素到达靶标。RDC药物可以根据配体类型的不同，划分为抗体靶向的核素抗体偶联药物（Radionuclide Antibody Conjugates，RAC）、基于小分子（包括多肽）的核素偶联药物等。 2003年，RDC药物也随着抗体药物和ADC药物的发展，在癌症治疗领域获得了突破性进展，FDA先后批准碘[131I]托西莫单抗、替伊莫单抗上市。对于血液瘤配体选择抗体具有相对较好的效果。对于实体瘤使用小尺寸抗体（例如单结构域抗体或scFv）、多肽偶联的放射性同位素探针，由于其小尺寸和良好的组织穿透能力，具有更高的优势，成为目前的研发方向。不同配体RDC药物体内行为特征 Linker & Chelator RDC药物由于载荷不再是小分子，而是放射性核素，因此，在Linker的选择上与ADC和SMDC药物有所不同。虽然RDC药物的抗体和放射性核素之间由Linker和螯合放射性核素基团两部分组成，毕竟是作为将配体和放射性核素连接在一起的基团，不妨作为整体来考虑。在螯合物通过Linker与配体链接的手段上，可以采用常规的反应性官能团共价结合的形式。N-羟基琥珀酰亚胺酯（NHS）、硫氰根（SCN）和酸酐是这种策略最常用的反应性亲电子基团，可在碱性条件下（pH7.2-9）与配体上赖氨酸的ε-氨基反应。这种条件下，含NHS或SCN的螯合剂可轻松与配体偶联形成强共价键。螯合剂附着后，通过络合过程进行放射性标记。但是，如果使用NHS或SCN进行化学偶联反应，可能会导致缺乏位点的特异性和剂量控制，类似于ADC中的随机偶联和不精准DAR。自发的螯合剂-抗体（多肽）结合可降低对靶受体的亲和力，不易形成最佳的药代动力学特性。因此，迫切需要开发更理想的化学选择方法将螯合剂与配体结合。通常，将放射性元素螯合至配体需要借助螯合剂（Chelator）。131I、123I等非金属元素的核素可通过共价键结合到配体上，金属核素则需要通过以DOTA、DTPA为代表的大环和酸性分子螯合剂偶联。 RDC药物常用螯合剂有效载荷/成像因子 RDC药物作为一种靶向放射配体疗法，药物最佳的放射性核素选择取决于具体的应用场景。考虑到放射性核素的物理性质和可用性、螯合方法、成像的可能性以及患者的安全性和肿瘤治疗目的，大多数靶向放射配体疗法临床开发计划都涉及使用β衰变放射性核素。另一方面，各种研究表明，用于靶向治疗的理想放射性核素必须具有以下基本特征：放射性核素必须释放低于40keV的能量；放射性核素的理想半衰期应为30分钟至10天（治疗用的放射性药物半衰期不宜太短，一般在1-10天），以便为患者提供后勤和治疗计划； α粒子具有较短的路径长度(50-80微米)和大约100 keV/微米的高线性能量转移；为产生“医学”放射性核素，放射性核素需要稳定，半衰期必须大于60天；包和/或合成形式的放射性药物必须能够尽快将放射性标签纳入载体基质中供患者使用。 RDC药物常用核素 177Lu是目前RDC最常用的核素，产生β粒子射线，并且有着近一周的半衰期，尤其适合小体积的肿瘤和转移灶的清除；225Ac是近两年逐渐步入临床的新同位素选择，产生α粒子射线，有着10天的半衰期。相较于β射线，α射线的粒子质量更大，穿透性更弱但杀伤能力更强。因此如果配体的靶向能力足够优秀，那么α射线可以实现更高强度的治疗效果且对正常组织的影响范围更小。因此，对于特定的癌症，获得正确的放射核素、连接物、螯合物和配体的组合是至关重要的。这是为了确保足够的辐射被传送到癌症部位，通过靶向特定的抗原达到标记和杀伤肿瘤的作用。 RDC药物作用原理 2. RDC优点目前肿瘤的诊断通常先通过临床影像学进行早期判断，主要手段有通过计算机X射线体层成像(CT)检查，正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查，磁共振成像(MRI)检查，放射性核素成像检查，超声检查，或钼靶检查等初步确定疑似肿瘤组织的位置与大小，再通过临床病理学，从患者体内切取、钳取或穿刺等取出病变组织，进行病理学检查。活检取样只能有限的选取1-2个点进行，可能会引起组织的溃破，造成后续肿瘤组织扩散转移的隐患风险，并且整个过程最快需要6~12天才能得到检测结果，其中活检组织的固定、包埋、切片、染色的过程就需要3~7天。最终结果的准确性极度依赖取样医生的手法，以及取样组织的情况，取样的位置会最终影响检测的结果，并导致医生采用不同的治疗方案，从而影响患者的生存质量和生存几率。如果使用RDC药物，通过装载半衰期较短的同位素，药物迅速从血象进入靶组织，核素与原位肿瘤或继发肿瘤相结合，在极短半衰期内给出信号并通过分子影像学得出全面医学影响结果。通过一次注射和全身影像扫描便可得出全身肿瘤病灶的位置和敏感性，将活检取样引起的扩散转移风险降到最低。针对无法取样的位置，比如骨转移等，也可通过RDC药物到达这些位置并通过医学影像反应出肿瘤转移情况。同时，采取RDC药物进行诊断，摆脱了对临床取样医生和读片医生的经验的严重依赖。RDC药物所装载的核素可以通过信号的强弱，全面反应肿瘤位置，杜绝了因为取样位置的问题，对肿瘤只是做“管中窥豹”引起对患者病情的漏判或误判，并可根据检测结果制定合适的治疗方案。 RDC药物在国外研发进度较快，Novartis是该领域的领跑者，拥有多款RDC药物。POINT Biopharma、Telix、ITM、拜耳等也在积极布局RDC赛道，多款肿瘤治疗产品处于临床阶段。 2016年以来，FDA一共批准了九款RDC药物，涉及6个新分子实体。RDC虽然不似ADC药物那样火热，但已经有越来越多的新药进入市场。从靶点上看，RDC药物以靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的项目居多，同时也涉及在ADC药物中较受欢迎的Her2靶标，在适应症上，RDC药物主要集中在肿瘤领域。目前，全球已上市的RDC治疗药物表现突出的主要为Lutathera和Pluvicto两款。其中，Lutathera是FDA批准的第一个治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的放射性药物，2021年销售额 4.75 亿美元。该产品已经于2020年7月在国内提交临床申请。目前Lutathera已在美国、欧盟、法国、加拿大、中国台湾获批，中国II期临床在进行中。虽然由于疫情，市场空间有限等原因销量基本停滞不前。但Lutathera在RDC治疗药物商业化的道路上吸引了全世界药企的关注，推动了后续产品的临床应用。 Pluvicto是Novartis的另一款RDC药物，同样也是通过收购的方式从Endocyte获得。Pluvicto于2022年3月获得FDA批准，用于治疗去势抵抗性转移前列腺癌患者（mCRPC）。已披露的临床研究结果显示，Pluvicto在mCRPC的治疗中，相比目前临床表现最好的PARP抑制剂奥拉帕利 PARP抑制剂奥拉帕利，在mPFS上比奥拉帕利略胜一筹，OS不相上下；安全性数据基本没差别，甚至不良反应发生率略低。在市场需求上，前列腺癌是男性第二大癌种，但奥拉帕利只能覆盖HRR突变的mCRPC患者，占总体患者的约15%-30%。而Pluvicto覆盖的PSMA阳性患者占到mCRPC患者的约80%，可以极大的补全PARP抑制剂治疗获益较差的患者，市场空间巨大。 2016年以来FDA批准的RDC药物编者按： RDC药物在癌症诊断和治疗中展现出巨大潜力。其中，Lutathera和Pluvicto是表现突出的两款RDC药物，这些成功案例充分证明了RDC药物在癌症治疗领域的广阔前景。然而，中国RDC创新仍处于初级阶段，面临着诊断设备、核素原料、技术水平及配送限制等诸多挑战。但随着核素供应支持、研发技术指导原则发布及监管政策驱动等措施的实施，中国RDC创新有望加速发展，市场将持续扩容。文章来源：如生资本公众号：潜沉药研 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！点击下方“药渡“，关注更多精彩内容美国Arthrosi公司创新药AR882溶解痛风石，2期临床试验成果亮相2024欧洲风湿病学大会全球First-in-class！迪哲医药戈利昔替尼重磅获批 2024年上半年FDA批准药物或新适应症（下）点击蓝字关注我们