企业家、科学家、投资家共议核酸药物创新方向：适应证局限如何突破？关键在递送？

2023-11-05

核酸药物上市批准疫苗信使RNA财报

有数据统计，国内共有20 款小核酸药物研发进入临床研究阶段，但这些药物多集中在早期，并且适应证仍然是罕见病类适应证。国内企业如何突破适应证局限？突破的关键在哪？还有哪些领域可以拓展？中国药企的核酸药物研发如何构建成功的专利递送技术？由中国医药企业管理协会、中国医药生物技术协会、杭州市投资促进局、杭州市临平区商务局主办，E药经理人、中国医疗健康产业投资50人论坛承办的2023’第十五届中国医药企业家科学家投资家大会于11月1日到3日在杭州隆重召开。11月3日，在Cytiva思拓凡支持的核酸药物创新论坛上，由启辰生生物首席医学官王立峰主持，建银国际医疗成长基金总经理林雷、北京大学医学部药学院教授杨振军、Cytiva中国核酸工艺流程经理阮乾坤、头豹研究院咨询总监曹梦云、中美瑞康首席战略官谢文凯、瑞博生物高级副总经理兼CSO高山围绕核酸药物技术创新、产业化、国际化以及未来发展等话题进行了主题展示，并与在场嘉宾进行了交流与讨论。启辰生生物首席医学官王立峰建银国际医疗成长基金总经理林雷发表《核酸药物的产业形势与投资机会》主题报告北京大学医学部药学院教授杨振军发表《抗肝癌核酸药物新型制剂研发》主题报告Cytiva思拓凡核酸工艺流程经理阮乾坤发表小核酸药物产业化挑战以及解决方案头豹研究院咨询总监曹梦云讲了《核酸药物的技术突破与行业趋势》中美瑞康首席战略官谢文凯讲了《基于化学缀合的小核酸肝外递送技术》瑞博生物高级副总经理兼CSO高山讲基于RIBO-GalSTARTM平台的RNAi药物开发左右滑动查看更多中国药企突破新方向前不久，辉瑞发布了2023年三季度财报，其中对于新冠疫苗的全年销售额下调了约20%，这让业内产生了一个怀疑，mRNA疫苗所带来的核酸领域的辉煌是否只是“昙花一现”，毕竟，除了新冠疫苗外，截至今年上半年，全球16款获批上市的核酸类产品中仅有2016年上市的诺西那生钠突破了十亿美元大关，核酸类产品的市场前景到底如何？核酸类药物主要分为小核酸药物和mRNA药物两大类，公开信息显示，全球目前共有16款小核酸类药物获批上市（3款已退市），包括10款ASO药物、5款siRNA药物和1款核酸适配体药物。不过，目前罕见病仍然是小核酸药物的主要“战场”，据统计，遗传病作为适应证的核酸药物在全球已获批上市核酸药物中占比高达54.5%，其余适应证主要为眼科类疾病、传染性疾病和心血管疾病。一位与会嘉宾认为，核酸类药物相较于细胞治疗、基因治疗等新兴疗法是最具前景的药物研发领域。一方面因为细胞与基因治疗由于制备成本与产能限制，目前仍无法突破价格高昂的难题；另一方面，相较于后者，核酸类药物的安全性也更高，目前核酸药物主要使用的LNP（脂质纳米颗粒）递送系统帮助核酸药物实现靶向性，同时提升药物的安全性。不过无论是已经有10款产品上市、探索较为成熟的ASO药物，还是仍在探索过程中的siRNA药物、mRNA类药物，都存在尚未突破的技术难题。例如小核酸药物在mRNA水平上实现对疾病的治疗，具有多重优势，但同时存在较严重的脱靶效应；而mRNA类mRNA药物可应用于多个治疗领域，优势显著，但mRNA分子存在稳定性差、易被降解的问题。与会嘉宾介绍，ASO药物安全性好、成药性好，技术稳定，可延展性强，但半衰期较短，在药效上有很大提升空间；siRN A药物活性高于ASO，但安全性、脱靶效应等问题不如ASO成熟，并且很依赖好的递送系统 (Galnac)。值得注意的是，一位与会嘉宾介绍，与siRNA作用机制“相反”的小激活RNA（saRNA）类药物称为核酸类药物探索的新方向，在序列选择和递送方式上，与siRNA类似，都是通过与目标核酸的结合而发挥作用，但作用机制却恰恰相反，saRNA最终会激活基因表达，同时saRNA具有结构小，递送更简单的优势。目前全球进展较快的saRNA仍然在临床阶段，国外公司MiNA的MTL-CEBPA用于治疗晚期肝癌。此外，来自中国的biotech中美瑞康也是全球为数不多的研发saRNA药物的公司，RNA 激活（RNAa）机制就是由该公司的创始人李龙承及其团队首次发现并命名。核酸药物开发的“最后一公里”不过，核酸药物整体的难题仍然是药物递送，一位与会嘉宾将药物递送难题称为核酸药物开发的“最后一公里”。这也是目前核酸药物的适应证局限在肿瘤和遗传病的原因，据统计，小核酸药物针对的遗传病大多为一些罕见病，如遗传性血管性水肿、亨廷顿病、先天性厚甲症等。一位嘉宾直言，“递送取得怎样的突破，核酸药物研发就会取得什么样的突破。”在技术层面，对于小核酸药物来说，按照研发工序，小核酸药物的核心技术分为RNA设计、化学修饰、递送、合成及制剂技术，其中，最关键的核心技术是小核酸药物递送技术，主要利用载体提高核酸药物生物学活性，改善体内分布，提高靶组织药物浓度和生物利用度。主要分为脂质类纳米递送系统、聚合物递送系统、核酸偶联递送系统、外泌体递送系统等。与会嘉宾解释，递送技术需通过优化合成设计以解决递送系统自身毒性及易聚集和泄露等问题。而对于mRNA药物来说，其核心技术是成功的序列修饰和递送系统组装，选择合适的递送系统以提升合成mRNA的稳定性及其递送效率是该领域研究的热点问题。此外，小核酸药物生产对配套设备、工艺放大、符合GMP等生产环境的要求也非常高，对于大多数小核酸药物管线而言，高效、快速的合成生产是难以避开的挑战。一位嘉宾介绍，生命科学技术服务的作用也非常关键，小核酸药物研发公司需要生命科学技术服务商提供的从上游合成到制剂罐装更快速、高质量的多种解决方案。最后，上述多位嘉宾围绕“核酸药物持续创新的未来之路” 进行了圆桌讨论。核酸药物的突破不能从某一方面单独考量，在产业全链条上还有很长的路要走，例如修饰技术和递送技术的关系，“再好的修饰也是基于好的体内递送系统。”此外，与会嘉宾们还表达了对行业的信心，未来五年，中国的核酸行业会有多款药物获批，迎来飞跃式发展。预告2024年第十六届中国医药企业家科学家投资家大会开启合作预约联系人：尹老师电话：13716707405登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元