Pachyonychia Congenita

近日，普众发现与Adcendo ApS达成了一项超十亿美元的合作，双方就ADCE-T02（AMT-754）达成许可协议。ADCE-T02是一种新型、高度差异化的Anti-TF ADC。 TF靶点在所有靶点研发中不能算是热门靶点，然而这次的重磅合作揭示了TF ADC的巨大潜力。 全球在研ADC靶点分布（排名前20位） TF靶点 组织因子（TF） 是一种跨膜糖蛋白，称为凝血活酶，在正常组织血管内壁的内皮细胞中不表达。TF 通过促进血管生成（血管生成是形成向肿瘤输送营养和氧气的新血管的过程）来促进肿瘤成长，血管生成的一个关键因素是血管内皮生长因子 (VEGF)，它可以被 TF 刺激。通过这种方式，肿瘤得到滋养，并由于血管的形成而生长和扩散转移，通过转移从原发肿瘤扩散到身体的其他部位。 TF在多种实体瘤中存在阳性表达，宫颈癌阳性率100%，非小细胞肺癌为34%-88%，子宫内膜癌为14%-100%，前列腺癌47%-75%，卵巢癌75%-100%，食管癌43%-91%，膀胱癌78%。 上市TF ADC药物 Tivdak®(tisotumab vedotin）是目前仅有的一款靶向TF的上市ADC，由Seagen和Genmab公司联合开发，连接子采用了蛋白酶敏感的可切割连接子缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）。 2021年9月20日获得FDA加速批准上市。2024年4月被完全批准用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌。 Tivdak®包装 2022年9月，再鼎医药与Seagen达成合作协议，获得在中国内地、香港、澳门和台湾地区开发和商业化tisotumab vedotin的独家授权。 Tivdak的加速批准是基于2期试验innovaTV204： 研究对象：101名复发性或转移性宫颈癌患者，这些患者都曾接受过至少一种含铂化疗方案，且不超过两种全身性治疗方案。 研究结果：Tivdak显示出24%的客观缓解率（ORR），中位反应持续时间（DOR）达到8.3个月。这些数据为Tivdak的加速批准提供了有力支持。 Tivdak的完全批准：基于3期试验innovaTV 301： 研究对象：502名复发性或转移性宫颈癌患者，这些患者都曾接受过一种或两种全身治疗方案。 研究结果：Tivdak组的中位总生存期（OS）为11.5个月，化疗组为9.5个月；中位无进展生存期（PFS）Tivdak组为4.2个月，化疗组为2.9个月；Tivdak组ORR为17.8%，化疗组为5.2%。 虽然Tivdak上市已有3年，但其销售额对比其他热门ADC，可以用“惨淡”来形容，自2021年9月首次获批以来，总销售额仍然不到3亿美元（2021年：0.06；2022年：0.63；2023年：0.90；2024 H1：0.28亿美元）。 一方面是销售市场较小，目前仅仅在美国获批上市，销售额主要来源于美国单一市场。 另外一方面是由于不同靶点ADC的冲击，在宫颈癌领域，有HER2靶向的Trastuzumab deruxtecan和Disitamab vedotin、TROP2靶向的Sacituzumab govitecan，并且均表现出了优于Tivdak的疗效。 但值得期待的是Tivdak联合用药方案innovaTV 205，早期的临床结果显示联合用药方案可达54.5%，DCR90.0%。 国内TF ADC格局 国内TF ADC启动较慢，目前最快处于临床1/2期，乐普生物的MRG004A和信诺维的XNW28012。 乐普生物MRG004A MRG004A由乐普生物子公司上海美雅珂开发，这是国内首款靶向TF的创新ADC，由靶向TF单抗与抗微管毒性药物MMAE，通过蛋白酶可切割连接子偶联而成。 2019年美雅珂花费1.25亿美元引进了Synaffix公司GlycoConnect™和HydraSpace™ ADC专利技术权益。MRG004A采用了GlycoConnect定点偶联技术及HydraSpace极性间隔技术，将MMAE共价连接至TF靶向单抗的Fc区域，药抗比（DAR）为3.8。 2024年5月，在2024 ASCO年会上，乐普生物公布了MRG004A治疗晚期实体瘤1/2期临床最新数据。 MRG004A治疗晚期实体瘤1/2期临床最新数据 数据显示： 在接受MRG004A 2.0mg/kg单药治疗12名可评估的胰腺癌患者中，客观缓解率（ORR）达33.3%（4/12），疾病控制率（DCR）达83.3%（10/12）。 并且在参与临床试验的胰腺癌患者中，有5位患者的组织因子表达水平显著增高（TF≥50%），且这些患者之前接受的治疗线数均不超过2线。不仅如此，这5例患者中，4例实现了部分缓解（PR），而剩余1例则病情保持稳定（SD），总缓解率（ORR）高达80%，疾病控制率（DCR）更是达到了100%。 此外，MRG004A对三阴性乳腺癌（TNBC）及宫颈癌（CC）患者亦显示出疗效。在4名接受过多线治疗的TNBC患者中，ORR和DCR分别为25%（1/4）和50%（2/4）。在2名接受过四线治疗的CC患者中，1名患者达到PR，1名患者达到SD。7.9%（5/63）的患者曾出现严重不良事件。 2023年12月14日，MRG004A用于治疗胰腺癌（PC）获得FDA授予孤儿药资格（ODD）。 2024年3月11日，MRG004A用于治疗胰腺癌（PC）获得FDA授予快速通道资格（FTD）。 信诺维XNW28012 信诺维的XNW28012采用宜联生物的TMALIN技术平台，避免Retro-Michael反应提高linker稳定性，Payload选择TOPO1抑制剂YL0014，适应症方面布局卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌和结直肠癌。 2023年7-8月，XNW28012先后获得CDE和FDA批准临床试验，用于治疗实体瘤。 XNW28012在中国开展了一项评估XNW28012治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的开放性、多中心I/II期临床研究（XNW28012-I/II-01），计划入组160例患者，已于2023年12月1日，完成首例患者入组。 临床前实验证实XNW28012在TF高表达实体瘤领域有良好的抗肿瘤疗效。非临床研究显示，XNW28012在TF高表达的多种实体瘤模型中展现出了良好抗肿瘤活性，且安全性特征良好，整体安全性可控。 资料来源： 1.各公司官网 2.ASCO官网 3.ADC详解系列第一期——靶点篇.爱医时空.2024年04月02日 4.乐普生物三项临床研究成果亮相2024 ASCO.乐普生物科技股份有限公司.2024年05月24日 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会 扫码立即报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 随着2018年FDA批准siRNA药物Patisiran上市，小核酸药物迎来了发展的新纪元，越来越多的企业争相进入这一赛道。 小核酸药物指长度小于30nt的寡核苷酸序列，可通过与靶分子的RNA结合，通过调控翻译，从而达到治疗疾病的效果。广义的小核酸包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。小核酸药物具有高度的靶向性和特异性，可以精准地调控基因表达，因此在基因治疗和基因编辑等领域具有广阔的应用前景。 小核酸药物也是今年以来国产创新药出海过程中含金量最高的赛道之一。2024年初，国投招商投资企业瑞博生物和舶望制药分别与勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）及诺华（Novartis）达成海外授权合作，合计交易金额超60亿美元，这验证了其管线具有创新性与较高的临床价值。小核酸也成为了继ADC、单抗等领域之后，又一得到全球市场认可的细分新药研发领域。 本文将对国内布局小核酸药物的企业进行盘点，并对部分企业管线进行梳理，以供参考。 核酸药物行业发展现状 核酸药物是一种在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的疗法，作用于蛋白质合成上游， 主要可分为小核酸药物和mRNA两大类。与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物具有设计简便、研发周期短、靶向特异性强、治疗领域广泛和长效性等优点，目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。 截至目前，已有22款核酸药物获批上市，其中有16款小核酸药物，包括10款反义寡核苷酸（ASO）药物、5款siRNA药物和1款核酸适配体。弗若斯特沙利文公司分析指出，全球小核酸药物进入临床管线的共有近195个，其中约有11%进入了Ⅲ期临床，大多数集中在Ⅰ期和Ⅱ期临床。在药物类型上， ASO和 siRNA是当前临床研发数量最多的小核酸药物。其中ASO仍是当前研发热点，占比38%；siRNA发展快速，占比已达到32%，其余小核酸药物研发相对还处在早期阶段，整体数量较少。在适应证分布上，肿瘤和遗传病是临床管线中占比最多的，其中遗传病大多为一些罕见病，如遗传性血管性水肿、亨廷顿病、先天性厚甲症等。 目前，我国有30余款小核酸药物研发进入临床研究阶段，大多数处于临床早期。虽然国内的小核酸药物行业仍然处于发展初期阶段，但由于国内患者群体基数较大、市场发展空间大，未来随着我国小核酸药物开发企业的研发能力提升，有望逐步进入差异化创新和突破性创新阶段，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。 国内布局小核酸企业 RNAi 技术已成为生物制药公司的兵家必争之地，制药巨头与小核酸研发企业共谋发展，国外Ionis、Alnylam 引领发展；国内目前致力于小核酸药物的研发企业约有40家（如有遗漏，欢迎留言补充），通过自主研发和合作引进，迅速成长，苏州瑞博、圣诺医药处于领先水平。2023年舒泰神终止旗下乙肝RNAi药物STSG-0002注射液临床试验及后续开发，退出小核酸赛道。 1、舶望制药   舶望制药成立于2021年4月，该公司致力于开发新一代siRNA药物，为全球患者提供急需的、更好的治疗手段。舶望制药团队在核酸序列设计、化学修饰、GalNAc递送技术、肝脏外组织靶向递送技术、寡聚核酸合成、CMC等RNAi药物开发的全流程环节拥有多年专业经验，已经在舶望制药建立起完整的核酸药物开发平台。 公司目前的研发管线包含20多个治疗项目，已有5条管线处于临床阶段，多条管线确定PCC，适应症领域涵盖心血管疾病、罕见病、病毒感染、神经系统疾病等，已在中国、美国、澳洲等多地获得临床批件。其中，心血管领域的BW-01、BW-02已经进入临床阶段，应为此次授权的核心产品。根据申报信息，这两款心血管产品分别用于治疗血脂异常和高血压。 2024年5月，舶望制药宣布其心血管siRNA新药BW-01针对重度高甘油三酯血症的2期临床试验已于2024年4月29日完成首例受试者给药。同月，据CDE官网公示，舶望制药子公司杭州舶临医药科技有限公司申报的siRNA 1类新药BW-20507注射液获CDE临床试验默示许可，拟开发用于治疗慢性乙型肝炎。 2024年1月，舶望制药宣布与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。Argo将从诺华获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税。两项交易潜在总价值高达41.65亿美元。 研发管线 2、瑞博生物 瑞博生物成立于2007 年，是一家致力于开发RNAi技术的创新型药物研发企业，是中国RNAi技术和RNAi 制药的主要开拓者。 1）公司拥有完善系统的小核酸药物研发平台，覆盖核酸制药全产业链；2）siRNA递送系统技术领先；3）siRNA 液相合成技术实现技术突破，相较于现有的固相合成技术，大大提高了产能；4）公司国际合作经验丰富，2012 年与QUARK 结为战略合作伙伴，共同推进以RNAi药物为主的临床研究。2017年与Ionis达成合作，获得了Ionis三个分别用于治疗代谢疾病和癌症的药物品种在中国的全部研发和商业化权利。2024年瑞博生物与勃林格殷格翰合作共同开发治疗肝病的小核酸创新疗法；5）同时也取得了资本的有力支持，截至目前公司共获得融资13.58亿元。 公司产品管线丰富，包括非动脉炎性前部缺血性视神经病变、糖尿病、前列腺癌、青光眼等适应症的siRNA药物，共有8个产品进入临床试验阶段，其中进度最快的是治疗 NAION(非动脉炎性前部缺血性视神经病变)的RBD1007，于2015年12月获批国际多中心II/III期关键性临床试验，也是国内首个获批国际多中心临床试验的小核酸药物。目前全球已经完成1个临床I期研究和1个Ⅱ/Ⅲ期国际多中心临床研究（其中包括34例中国受试者），临床试验数据分析结果支持针对具有极大未满足临床需求的NAION亚组患者人群开展III期确证性临床研究。此外RBD4988、RBD4059、RBD1016也相继进入了II期临床阶段。 研发管线 3、圣诺医药 圣诺医药成立于2007年，由一批来自美国顶尖制药公司的优秀科学家和企业家组成。2021年，圣诺医药登陆港交所，成为“国内小核酸药物第一股”。 圣诺医药已开发出4个新型递送平台，包括多肽纳米颗粒（PNP）递送平台、新型 GalNac 递送平台和多肽-脂质纳米颗粒（PLNP）递送平台等，利用其特色平台进行小核酸药物研发。 该公司研发管线丰富，适应症涵盖肿瘤、纤维化疾病、医学美容、代谢疾病和传染病等，已有治疗实体肿瘤的siRNA药物管线进入临床中后期研发阶段。圣诺医药正推进优先产品管线及在美国就主要临床候选药物STP705及STP707连同STP122G开展五项siRNA临床试验，这两种药物均通过双靶点（TGF-β1和COX-2）小干扰核酸和专有的PNP导入系统来增强肝细胞和肿瘤细胞靶向性。 此外还有其非全资附属公司RNAimmune主导的mRNA疫苗项目RV-1730及RV-1770，已获得美国FDA的研究用新药申请批准。 研发管线 4、思合基因   思合基因（SicaGene）是一家聚焦新一代单链寡核酸（ASO）药物研发的生物技术公司。团队汇聚百济神州、Ionis等国际知名生物技术公司的资深专家，拥有丰富的寡核酸药物研发、临床和产业转化经验。 公司已自主开发SicaScreenTM序列高效筛选平台、SicaChemistryTM 核酸组合修饰平台、SicaDeliveryTM创新多组织递送系统等寡核酸药物开发领域的“卡脖子”技术。依托公司在反义寡核酸药物研发领域的原创研究基础，针对不同疾病，选择“上调”功能蛋白表达或“下调”疾病蛋白生成的ASO药物开发策略，可高效筛选成药靶点、降低开发难度和成本。 基于全球原创的ASO药物开发平台，思合基因聚焦肝脏、眼科及CNS三大领域，目前有10余条ASO药物管线在研，其中进展最快的抗病毒药物项目已经进入临床前阶段。 5、中美瑞康 中美瑞康（Ractigen Therapeutics）是一家立足于中国和面向全球市场的平台型新药研发公司，致力于开发突破性小核酸药物与疾病治疗方法。中美瑞康是全球少数同时掌握有肝内与肝外递送的小核酸药企之一，开发出了具有独立自主知识产权的SCAD™、LiCO™等多个具有国际领先水平的小核酸药物递送平台技术。 基于RNA激活技术和自主开发的Smart-TTC saRNA药物开发平台，公司建立了具有高度差异化的小核酸药物管线，包括9个项目，适应症涵盖神经退行性与神经肌肉疾病、肿瘤、代谢与血液系统疾病等，为诸多疾病领域中无法成药的靶点、无法治愈的疾病提供创新型治疗方案。 2024年5月，其自主研发的小激活RNA（saRNA）药物RAG-01获得美国FDA的快速通道认定，该药物用于治疗卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌。此前，RAG-01用于治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床试验申请已获得FDA的许可，同时，RAG-01已在澳大利亚启动I期临床试验，目前已有3例受试者入组接受给药。同月，中美瑞康RAG-17注射液的新药临床试验（IND）申请获默示许可，拟用于治疗成人因超氧化物歧化酶1（SOD1）突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS）。 研发管线 6、施能康   施能康是一家专注于开发RNA靶向疗法的生物制药公司，由具有RNA疗法领域丰富经验的行业专家创立，在美国波士顿、中国苏州和北京设有办公室。施能康旨在打造世界一流的RNA靶向治疗公司，治疗通过常规疗法难以治愈的疾病。 施能康致力于新型小核酸药物研发与临床研究，具有靶向肝脏和肝外器官的创新性递送技术，在研管线涵盖心血管疾病、代谢性疾病、罕见病、中枢神经系统疾病等，有多个FIC管线产品。 2023年4月27日，公司旗下在研的首款小干扰RNA（siRNA）产品SNK396Ⅰ期临床试验已顺利完成首例受试者入组给药。根据公开数据，这是国内首款进入受试者临床给药治疗阶段的针对某特定靶点的siRNA候选药物，施能康公司具有完整的自主知识产权。 7、靖因药业   靖因药业成立于2021年，由国际卓越的管理团队和全球知名医疗健康投资机构孵化。公司采取国际化的战略定位，汇聚中美两地在小核酸疗发领域的人才和资源的优势，建立了以美国为源头创新发现中心，中国为全球转化医学中心的布局。 利用其小核酸药物研发核心技术平台，公司开发了多个具有同类首创或同类最佳潜质的差异化全球竞争优势的产品管线。 4月1日，其新型抗凝小核酸药物SRSD107注射液中国1期临床试验顺利完成首例受试者给药。SRSD107也同步在澳大利亚开展1期临床，已完成前两个剂量组受试者的入组给药，目前进展顺利。去年11月siRNA药物SRSD101注射液国内获批临床，适应症为原发性高胆固醇血症。 8、圣因生物   圣因生物成立于2021年初，是一家致力于开发基于RNA干扰(RNAi)技术的新型小核酸药物的生物制药公司，在中国、美国均拥有研发中心。圣因生物已建立了具有自主知识产权的全球领先的核酸药物化学修饰和肝内肝外递送技术平台，更加高效地敲除致病基因。 圣因生物核心产品SGB-3403已在中国和澳大利亚进入临床试验阶段，正在稳步推进单剂量爬坡试验。SGB-3403是一种靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物，采用了圣因生物的新一代GalNAc偶联技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏PCSK9蛋白的合成。SGB-3403临床上拟开发用于高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗，以降低心血管事件的风险。 同时，用于治疗补体相关疾病的siRNA药物SGB-9768于2月在新西兰获批开展1期临床试验，1款产品处于IND-enabling阶段，多款产品正处在药物筛选和临床前候选化合物确认阶段，适应症涵盖心血管及代谢疾病、免疫介导性疾病、神经系统疾病等领域。 9、昂拓生物   昂拓生物成立于2022年，由全球核酸药物领域科学家团队创立，已搭建突破性的创新核酸药物平台，并持续挖掘全新核酸类药物机理，覆盖多个治疗领域。该公司正在凭借创新的反义核酸技术（Antisense Technology），并利用RNA干扰（RNAi）和反义寡核苷酸（ASO）平台调节靶基因的表达，从而为肝脏、肝外器官疾病以及常见、罕见疾病的治疗提供机会。 4月8日，昂拓生物（Arnatar）宣布已于近期完成了超过5000万美元的A轮融资，用于加速该公司药物管线的深度布局，临床试验快速推进，以及中国公司的落地运营。 该公司在心血管疾病、脂肪肝、肾囊肿(ADPKD)、癌症以及阿拉吉尔综合症等适应症上布局了多条siRNA和ASO管线。其中，有2条管线属于BIC核酸药物，3条管线属于FIC核酸药物。进展最快的是 siRNA 核酸药物，预计明年开始首个IND准备工作。如果顺利的话，预计明年后半年至少有一条管线进入临床研究。 11、百奥迈科   立足于强大的海归专家优势，百奥迈科以原始创新为主，辅以引进-吸收-再创新，形成药物研发企业核心竞争力，通过短、中、长线产品组合及技术转让等盈利模式，将核心小核酸药物推向市场。 百奥迈科拥有肝炎、肝癌、老年黄斑变性、皮肤高色素病、鼻咽癌、膀胱癌、子宫颈癌等8个品系的小核酸药物在研，目前均处于临床前期阶段。 12、维亚臻生物    维亚臻成立于2022年，并与国际领先的小核酸药物企业Arrowhead Pharmaceuticals建立战略合作关系。公司现有管线在同类竞品中处于领先位置，其靶点具有明确的基因组学及生物学证据支持，使用Arrowhead已经验证的递送及化学修饰技术平台。公司采用中美协同的临床开发及注册策略，有助于加速产品上市。 目前公司产品管线拥有三款处于临床研发阶段、针对心血管及代谢领域的小核酸(siRNA)药物。此外，公司拥有自主研发能力，将在肝内及肝外递送技术、以及更广阔的治疗领域进行探索。 2024年4月，其在研1类新药VSA006注射液在温州医科大学附属第一医院顺利完成II期临床试验首例患者给药。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验（CTR20233245），旨在中国成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中评价VSA006的有效性和安全性。 13、海昶生物    浙江海昶生物医药技术有限公司位于杭州医药港，是一家以创新技术驱动，全球业务布局的国家高新技术企业。公司紧紧围绕“分享、进取、求真、务实”的核心价值观，以纳米递送技术开发和产业化为核心，专注于小核酸药物、mRNA疫苗等核酸创新药及高端复杂注射剂的开发。目前，公司有四个小核酸在研项目，产品管线覆盖抗肿瘤、镇痛和抗感染领域。 HC0201是由海昶生物研发的靶向AKT-1的不含递送系统的ASO药物，用于治疗原发性肾癌（RCC），目前进入临床II期试验阶段。2024年4月24日，海昶生物自主研发的创新型小核酸药物HC0301(别名“WGI-0301”)获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验批准。此前，该药物已于2024年2月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的II期临床试验默许，显示出其在国际舞台上的竞争力与潜力。 研发管线 14、腾盛博药    腾盛博药专注于感染性疾病和中枢神经系统疾病，正在推进涵盖多种独特候选药物的产品管线，并通过领先的项目开发针对乙型肝炎病毒（HBV）感染的新型功能性治愈方案，和针对产后抑郁症（PPD）以及重度抑郁症（MDD）的首创治疗方案。 2024年5月，腾盛博药在研的HBV靶向小干扰核糖核酸（siRNA）BRII-835（elebsiran）纳入突破性治疗品种。BRII-835（elebsiran）是一种经皮下注射给药的靶向HBV的siRNA研究性药物，具有对HBV和HDV直接抗病毒活性和诱导有效免疫应答的潜力。腾盛博药于2020年从Vir Biotechnology, Inc.（“Vir”）获得了在大中华地区开发和商业化BRII-835（elebsiran）的专有权。 除了腾盛博药目前进行的多个临床项目外，其合作伙伴Vir也将在今年下半年获得多个临床试验的数据，特别是BRII-835联合BRII-877，加或不加PEG-IFNα 的三联疗法给药48周治疗结束时的数据结果。 15、浩博医药   浩博医药（AusperBio）成立于2019年8月，是一家在中国和美国同步运作的临床阶段的创新药研发公司，致力于研发First-in-class和Best-in-class自主创新的靶向递送小核酸药物。浩博医药拥有自主知识产权的Med-Oligo™ ASO 专利技术平台，关注于HBV慢性乙肝功能性治愈和针对肝脏疾病高效靶向治疗，并正在扩展对肝脏以外新靶点的巨大潜力。 目前，浩博医药的三大创新管线乙肝治愈小核酸药物平台、乙肝治疗性疫苗平台、合作开发的鼻喷抗体平台都已经进入了临床试验申报阶段。靶向所有乙肝病毒RNA的反义寡核苷酸（ASO）疗法AHB-137已于去年在中美新三地获批临床，并完成了Ⅰ期临床试验首次人体给药。 总结 随着国内核酸药物技术的不断开发和企业的不断成熟，我国的小核酸药物行业也将迎来快速发展期。预计到2030年我国小核酸药物市场也将达到100亿元。未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市，尤其是针对患者群体较大的适应症药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物，将进一步驱动市场快速发展。预计2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元。 参考资料： [1]各公司官网 [2]公开资料 [3]弗若斯特沙利文报告 版权声明：本文转自细胞基因治疗前沿 ，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 【关于药融圈】 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6月6日，恒瑞医药创新药卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合阿帕替尼（艾坦®）（“双艾”组合）新辅助治疗局部晚期高度微卫星不稳定/基因错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结直肠癌的II期研究（NEOCAP研究）结果在线发表于国际肿瘤学领域顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology)（2023年影响因子51.1） 1 。 该研究由中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授团队开展，是首个探索卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕替尼（抗血管生成药物）新辅助治疗MSI-H/dMMR结直肠癌疗效和安全性的研究，也是对结肠癌免疫治疗实现临床完全缓解（cCR）后采取观察与等待策略可行性的首次探索。研究结果显示 1 ，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗局部晚期MSI-H/dMMR结直肠癌的完全缓解率（cCR+pCR）达73%，疗效良好且整体安全性可控，有望为该类型患者新辅助治疗提供新的选择，也有望为局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌患者新辅助治疗获得cCR后实现器官功能保全带来新希望。 恒瑞医药卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗局部晚期MSI-H/dMMR结直肠癌研究结果发表于《The Lancet Oncology》 研究背景 dMMR/MSI-H结直肠癌具有免疫原性强的特征，是结直肠癌的一种特殊亚型 2 。在局部晚期结直肠癌，尤其是直肠癌中，新辅助治疗已被广泛应用，但化疗或放化疗等传统新辅助治疗模式无法为dMMR结直肠癌患者带来显著获益 3，4 。PD-1抑制剂治疗转移性dMMR结直肠癌疗效显著，为一线治疗推荐方案 5 。在新辅助治疗中，PD-1抑制剂也显示出良好的临床疗效，60%-65%的患者达到病理完全缓解（pCR） 6，7 。部分研究探索了免疫治疗替代根治性手术的可行性并取得初步结果，一项II期研究8评估了PD-1抑制剂对局部晚期dMMR直肠癌的抗肿瘤活性，发现12例入组患者全部达到cCR，并采取观察与等待策略，中位随访9.7个月，未观察到复发事件。对于dMMR结肠癌，尽管使用PD-1抑制剂治疗的pCR率很高，但还没有将其作为根治性疗法进行探索的前瞻性研究报道。同时，在器官保全、减少手术创伤和提高生存率方面，大量患者的需求仍未得到满足。因此，新辅助免疫联合治疗结直肠癌的最佳方式仍需进一步探索。 血管生成是结直肠癌生长、维持和扩散的关键过程，其中血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)-2发挥重要作用 9 。有报道称，VEGF/VEGFR靶向药物可以重塑肿瘤血管微环境，逆转VEGF诱导的免疫抑制，激活肿瘤浸润淋巴细胞，从而增强PD-1阻断的效果 10 。阿帕替尼是恒瑞医药自主研发的一种靶向VEGFR2的高选择性血管生成抑制剂，与PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合治疗多种实体肿瘤（如肺癌、肝细胞癌、宫颈癌等）研究已显示出良好的疗效和可控的安全性 11-13 ；这种联合治疗是否能提高dMMR结直肠癌的疗效尚不清楚。 基于上述证据及临床需求，丁培荣教授团队开展了一项新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗局部晚期dMMR/MSI-H结直肠癌的II期临床研究，旨在探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗局部晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者的疗效和安全性，并评估器官保全在这一人群中的可行性。 研究方法 本研究为一项单臂、开放标签、II期的临床试验，纳入年龄为18至75岁，ECOG PS评分为0-1分，且未经治疗的dMMR或MSI-H或携带POLE/POLD1突变的局部晚期结直肠癌患者（直肠癌分期为T3或N+，结肠癌为肿瘤浸润肌层以下≥5mm的T3或T4，伴或不伴N+），患者预期寿命至少2年且器官功能充足。 纳入研究的患者将在疗程的第1天静脉注射卡瑞利珠单抗200mg，并从第1天起口服阿帕替尼250mg且持续14天，每3周为1个疗程。药物治疗3个月后进行手术，或在未进行手术的情况下持续药物治疗满6个月。达到临床完全缓解的患者可以选择不接受手术治疗，并继续采取观察与等待的策略。 主要研究终点为达到病理或临床完全缓解患者的比例；次要研究终点包括达到客观缓解（基于RECISTv1.1标准）患者的比例，治疗相关毒性，3年无复发生存率和3年总生存率。至少接受了1个疗程治疗并在基线评估后至少进行了1次疗效评估的患者将纳入疗效分析；至少接受了1个疗程治疗的患者将被纳入安全性分析。 研究结果 2020年9月29日至2022年12月15日期间，来自中山大学肿瘤防治中心和广东省中医院两家中心的53例患者被纳入本研究，并接受至少1周期的新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，其中1例患者入组后肿瘤状态被确认为基因错配修复正常（pMMR）/微卫星稳定（MSS）且伴低肿瘤突变负荷，故将其从疗效分析中剔除。其余52例患者中，51例（98%）肿瘤状态为dMMR/MSI-H，1例（2%）肿瘤状态为携带POLE变异的高度突变MSS；中位年龄为54.5岁；23例（44%）患者为女性，29例（56%）为男性。 52例纳入疗效分析的患者中，28例（54%）患者达到cCR，其中24例患者采取观察与等待策略，截至数据截止时间，未观察到肿瘤复发，其余4例患者接受手术并确认pCR。共23例（44%）患者接受了原发肿瘤的切除手术，14例（61%）患者达到pCR，故完全缓解率达73%（38/52）。 20例患者达到部分缓解（PR），4例患者疾病稳定（SD），没有患者发生疾病进展（PD），客观缓解率达92%（48/52），中位至缓解时间为1.4个月（IQR 1.3至1.9）。最大肿瘤直径相较基线的影像学变化百分比中位值为-81%（IQR-49至-100）。 最大肿瘤直径影像学变化瀑布图 本研究对46例结肠癌和多原发性结直肠癌患者进行事后亚组分析，33例（72%，20例 cCR，13例pCR）患者获得完全缓解，其中16例结肠癌患者和4例多原发性结直肠癌患者采取观察与等待策略，达到cCR后的中位随访时间为11.2个月，所有患者均未观察到肿瘤复发。 研究结论 NEOCAP研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗在dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌中显示出良好的疗效，完全缓解率（cCR+pCR）达73%，有望成为局部晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者新辅助治疗的新选择。除直肠癌患者外，dMMR/MSI-H局部晚期结肠癌患者在新辅助免疫治疗达临床完全缓解后也有望实现器官保全，未来仍需要更长时间的随访来评估“观察与等待”患者的肿瘤学结局。 参考文献： 1. Jiehai Yu, Binyi Xiao, Dandan Li, et al. Neoadjuvant camrelizumab plus apatinib for locally advanced microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient colorectal cancer (NEOCAP): a single-arm, open-label, phase 2 study.Lancet Oncol.Published: June 06,2024. DOI:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/S1470-2045(24)00203- 2.Germano G, Lamba S, Rospo G, et al. Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth. Nature 2017; 552: 116–20. 3.Seymour MT, Morton D, on behalf of the International FOxTROT Trial Investigators. FOxTROT: an international randomized controlled trial in 1052 patients (pts) evaluating neoadjuvant chemotherapy (NAC) for colon cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2019;37 (suppl): 3504 (abstr). 4.Cercek A, Dos Santos Fernandes G, Roxburgh CS, et al. Mismatch repair-deficient rectal cancer and resistance to neoadjuvant chemotherapy. Clin Cancer Res 2020; 26: 3271–79. 5. André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218. 6.Chalabi M, Fanchi LF, Dijkstra KK, et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med 2020; 26: 566–76. 7.Hu H, Kang L, Zhang J, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab, with or without celecoxib, in mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced, colorectal cancer (PICC): a single-centre, parallel-group, non-comparative, randomised, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022;7: 38–48. 8.Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, et al. PD-1 blockade in mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer. N Engl J Med 2022; 386: 2363–76. 9.Goh V, Padhani AR, Rasheed S. Functional imaging of colorectal cancer angiogenesis. Lancet Oncol 2007; 8: 245–55. 10. Ramjiawan RR, Griffioen AW, Duda DG. 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