小核酸药物及寡核苷酸偶联物(AOC)概述

2024-03-07

核酸药物信使RNAsiRNA寡核苷酸疫苗

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注核酸药物是人工合成的具有疾病治疗功能的 DNA 或 RNA 片段，通过靶向 mRNA，作用于蛋白质合成上游。核酸是 DNA 和 RNA 的总称。主要包括：小核酸药物、小分子核苷类药物和 mRNA 疫苗。小核酸药物的分类及作用机制小核酸药物，又称寡核苷酸药物，由序列经过特定设计的核苷酸构成，主要作用于细胞质的 mRNA，通过碱基互补配对的方式，识别和调控靶 mRNA。长度小于 30nt 的寡核苷酸序列，可通过与靶分子的 RNA 结合，通过调控翻译，从而达到治疗疾病的目的。广义的小核酸包括小干扰 RNA （ siRNA ）、反义寡核苷酸（ ASO ）、微小 RNA （miRNA）、核酸适配体（Aptamer）及其它。药物具有治疗效率高、特异性强、药物毒性小和应用领域广等优点。小核酸药物作用机制，是与靶分子的RNA结合，抑制其翻译或调控。主要应用于基因治疗和基因编辑领域。小核酸药物的研发流程包括：适应症选择、靶点筛选、序列设计、化学修饰、药物递送、工艺放大等。其适应症包括：肿瘤、遗传罕见病、代谢疾病、自免疫疾病以及感染等。通过多种下游生物学功能实验，对候选的系列靶点进行验证，从而确认靶点是否产生对应的调节作用，以及生物活性，最终确定最佳结合位点。通过序列的化学修饰，可以提高小核酸药物的亲和力、稳定性、代谢性质等。小核酸药物，在人体内通过核酸酶降解、血液循环中的免疫识别、靶组织中的积累、跨膜转运以及从内涵体和溶酶体逃逸等发挥药效。其合成反应完成后，需要对产品进行分离纯化，以去除副产物和杂质。小核酸药物技术难点包括：靶点的序列设计优化、化学修饰、小核酸药物的合成（原料和设备）、递送载体等。靶点筛选与序列设计小核酸药物基于致病基因，设计并筛选出相对应RNA 序列。小核酸合成小核酸药物研发上游的重要原材料小核酸单体，尚处于市场早期。其存在多种挑战，合成技术环节多，工艺复杂、投入成本高，运输标准要求高等。小核酸药物合成反应完成后，需通过反相 HPLC 液相色谱系统，进行分离纯化。化学修饰通过对核酸药物进行化学修饰，提高药物稳定性，增强其抵抗内源性内切酶和外切酶降解能力，以及提高在体内递送效率。产业链递送系统小核酸药物需借助递送系统的帮助，以提升药物治疗的有效性和安全性。小核酸药物递送系统包括：脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle， LNP）递送系统和 N-乙酰化的半乳糖胺(GalNac)递送系统。GalNac：GalNAc 能以三价态的方式共价偶联至核酸 3’末端，能以高亲和力与肝脏细胞表面的唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，随后受体在网格蛋白介导的内吞作用下将 GalNAc 及核酸摄取进入细胞。LNP ：一种带正电的纳米脂质体，能与带负电的 RNA 结合，将 RNA 包裹在脂质囊泡内。据有关数据，预估全球小核酸药物销售额，在2025年将突破 100 亿美元；我国小核酸药物市场，将在2030年达到 100 亿元。全球获批的小核酸药物截至2023 年下半年，全球 15 款小核酸药物获批上市ASO：Vitravene（撤市）、Kynamro（撤市）、Exondys、Spinraze、Tegsedi、Waylivra、Vyondys 53、Viltepso、Amondys 45；siRNA：Onpattro、Givlaari、Oxlumo、Leqvio、AMVUT TRA；aptamer：Macugen（撤市）小核酸抗体偶联药物AOC是一类抗体与寡核苷酸偶联合成的新型药物。通过将单抗和寡核苷酸偶联，达到有效的靶向治疗能力，具有精准靶向和更好的药代动力学特性。AOC已成为靶向寡核苷酸药物递送的潜在载体。优势具有靶向性，增加生物利用度，减少毒作用；提高稳定性，增加半衰期，提高有效性。偶联方式现主流的偶联方式包括基于电荷亲和，链霉亲和素/生物素的结合，直接偶联以及碱基互补配对偶联等，AOC药物有多种寡核苷酸和抗体的偶联方式。直接偶联离子相互作用亲和性连接生物分析AOC药物生物分析相对复杂，需要结合LBA分析平台，LC-MS分析平台，以及qPCR分析平台等，共同完成对偶联药物的生物分析。其中包括：总抗体、偶联抗体、偶联/游离寡核苷酸、免疫原性和生物标志物等。全球在研AOC企业包括：Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等。AOC作为一种新型偶联药物，利用抗体将小核酸药物，递送至特定细胞或组织，可一定程度上用于解决目前小核酸药物递送难题。AOC因其特异性高､简便､副作用更小的组合式创新递送手段等优势，或将在多种疾病的治疗领域取得突破性进展。文章信息源于公众号小白学药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读