Treatment of Severe Diabetic Macular Oedema With Anti-vascular Endothelial Growth Factor (Anti-VEGF) Monotherapy vs Anti-VEGF Followed by Subthreshold Micropulse Laser When the Thickness of the Central Retina Goes Below 400 Microns: Pragmatic Randomised Equivalence Trial

The macula is the centre of the retina; it gives central sight, colour and fine detail. People with diabetes may develop diabetic macular oedema (DMO). In DMO, fluid leaks from blood vessels and builds up at the macula, causing sight loss. DMO can be mild or severe; this is determined by measuring, in microns (µm), how thick the macula is. One µm is one-thousandth of a millimetre. People presenting with mild DMO (macula less than 400 µm thick; normally it is around 250 µm but varies with sex and ethnicity) are offered macular laser treatment. Laser works well for these patients. Subthreshold micropulse laser (SML), which does not damage the macula, works as well as standard laser, which produces a burn, and is cost-effective. However, many people present with severe DMO (macula 400 µm or thicker) where the laser does not work well. The standard treatment is eye injections of anti-VEGFs. VEGF stands for vascular endothelial growth factor. VEGF is high in eyes with DMO and causes blood vessel leakage. Anti-VEGFs block VEGF. They are given monthly to begin with, then every 2-3 months for months or years until DMO clears. In many patients DMO comes back after clearing and anti-VEGFs need to be re-started most often monthly initially again. To improve the care of people with severe DMO this study will compare the current standard care (anti-VEGFs alone) with a strategy in which patients begin with an anti-VEGF but switch to SML once the macula is less than 400 µm thick.
Patients aged over 18 years with type 1 or type 2 diabetes and severe DMO can participate. They are randomly allocated either anti-VEGFs alone or anti-VEGFs then SML when the macula is less than 400 µm thick.

开始日期2025-06-01

申办/合作机构

Belfast Health & Social Care Trust

[+1]

ChiCTR2500098846

/ SuspendedN/AIIT

The Application of Artificial Intelligence in Predicting the Therapeutic Effects of Anti-VEGF Treatment for Ocular Vascular Diseases

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

大连市第三人民医院

NCT06717035

/ Not yet recruitingN/AIIT

Evaluation of Performance of MiYOSMART Photochromic and Clear Spectacle Lenses in Myopic Children.

This clinical study aims to evaluate the non-inferiority of the photochromic DIMS spectacles lenses performance (PDIMS) compared to clear DIMS spectacles lenses (DIMS) in myopia management.

开始日期2025-01-02

申办/合作机构

Singapore National Eye Centre Pte Ltd.

100 项与哌加他尼钠相关的临床结果

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100 项与哌加他尼钠相关的转化医学

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100 项与哌加他尼钠相关的专利（医药）

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545

项与哌加他尼钠相关的文献（医药）

2025-08-01·ADVANCES IN COLLOID AND INTERFACE SCIENCE

Multifaceted arsenal in SELEX nanomedicine

Review

作者: Kaur, Gun Anit ; Singh, Pravin Kumar ; Tiwari, Ashutosh ; Chatterjee, Oishika ; Balayan, Sapna ; Shukla, Nutan ; Chatterjee, Subhrangsu

Aptamers, short oligonucleotide sequences that bind specifically to cellular proteins and receptors, are emerging as versatile tools in molecular nanomedicine. Unlike passive tumor targeting via the enhanced permeability and retention (EPR) effect, aptamers enable precise drug delivery, enhancing therapeutic efficacy while minimizing side effects. Developed through the Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment (SELEX) process, aptamers offer compact size, robust structure, chemical versatility, and cost-effective synthesis. They serve as effective delivery vehicles for therapeutic molecules, including miRNA, siRNA, and small-molecule drugs, and function as antibody-like ligands for applications in cancer, diabetes, and autoimmune disorders. Since the approval of Macugen, the first aptamer targeting VEGF, aptamers have also shown promise as diagnostic sensors and theranostic agents. This review explores SELEX-derived aptamers in nanomedicine, focusing on their therapeutic and diagnostic roles, particularly in precision cancer therapies. It also addresses challenges such as degradation and clinical translation alongside prospects in vaccines, tissue engineering, and regenerative medicine.

2025-02-01·Current diabetes reviews

Exploring the Therapeutic Potential of Anti-VEGF Drugs for the Management of Diabetic Retinopathy: An Overview

Review

作者: Khandelwal, Aman ; Ponnusankar, S. ; Nirmal, Jayabalan ; Gowthamarajan, Kuppusamy

The discovery of antivascular endothelial growth factor medications has resulted in a substantial change in diabetic retinopathy treatment. The most common cause of diabetic retinopathy blindness is Diabetic Macular Edema. The pathophysiology of Diabetic Macular Edema is thought to include the well-known pro-angiogenic and pro-permeability factor vascular endothelial growth factor. Over the past decade, drugs that impede the functions of vascular endothelial growth factors have established themselves as a standard-of-care treatment for a range of ocular ailments and improved patients' clinical results with diabetic retinopathy and Diabetic Macular Edema, and their frequency has grown exponentially with the introduction of these agents Pegaptanib, Ranibizumab, and Aflibercept which are approved for ophthalmic indications, while Bevacizumab is used off-label. These medications delivered intravitreally have halted the vascular development of diabetic retinopathy. Various randomized trials have proven that antivascular endothelial growth factor medication is safe and effective in preserving vision. Following an extensive period of preclinical development aimed at enhancing and defining its biological impacts, these drugs were shown in clinical trials to be effective in treating diabetic retinopathy and other ophthalmic conditions. Data from various sources suggest that Pegaptanib, Ranibizumab, and Aflibercept are costly, while Bevacizumab is cost-effective, and in low and middle-income nations, it is thus a desirable therapy choice. However, issues with compounding, counterfeiting, and off-label usage restrict its availability in many nations. The pharmacology, pharmacokinetics, pharmacodynamics, adverse effects, and contraindications of antivascular endothelial growth factor agents are discussed, and the results of clinical trials evaluating their efficacy are summarized.

2024-08-01·Biochemical genetics

A Comprehensive Analysis of NRP1 in Malignancies Provide Therapeutic Implication for Treating Cancer Patients Infected with SARS-CoV-2

Article

作者: Xie, Kunying ; Chen, Shuzhao ; Song, Yiling ; Wang, Yun ; Liang, Yang ; Zhang, Limei

COVID-19 (Coronavirus disease 2019) is caused by SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), which can lead to pneumonia, cytokine storms, and lymphopenia. Patients with cancer are more susceptible to SARS-CoV-2 infection and severe COVID-19 due to immunosuppression. Recent studies have indicated that NRP1 (Neuropilin 1) may act as a novel mediator of SARS-CoV-2 entry into the host cell. As no systematic review has been performed investigating the characteristics of NRP1 in pan-carcinoma, we comprehensively analyzed NRP1 in patients with pan-cancer. Using a bioinformatics approach, we aimed to systematically examine NRP1 expression profiles in both pan-carcinoma and healthy tissues. We found that lung and genitourinary cancers have a relatively higher NRP-1 expression than other cancer patients, suggesting that these patients may be more susceptible to SARS-CoV-2. Our analysis further revealed that NRP1 expression was downregulated in Vero E6 cells, whole blood, lung organoids, testis tissue, and alveolospheres infected with SARS-CoV-2. Notably, NRP1 was associated with immune cell infiltration, immune checkpoint genes, and immune-related genes in most patients with cancer. These findings suggest that, in patients with specific types of cancer, especially lung and genitourinary, high expression of NRP1 contributes to greater susceptibility to SARS-CoV-2 infection and an increased risk of damage due to cytokine storms. Overall, NRP1 appears to play a critical role in regulating immunological properties and metabolism in many tumor types. Specific inhibitors of the NRP1 antigen (pegaptanib, EG00229, or MNRP1685A) combined with other anti-SARS-CoV-2 strategies may aid in treating patients with lung and genitourinary cancers following SARS-CoV-2 infection.

项与哌加他尼钠相关的新闻（医药）

2025-06-17

·生物探索

Nature Aging | 逆转时光的魔术？解密RNA疗法如何改写衰老剧本

引言我们每个人都无法抗拒时间的流逝，衰老是生命不可避免的终章。随着时间流逝，我们的细胞功能与生理机能会逐渐衰退，各种年龄相关疾病 (age-related diseases) 的风险也随之攀升，最终将我们引向生命的终点。然而，我们对“健康长寿”的追求从未停止。近年来，一扇全新的大门正被缓缓推开，门后是一个充满无限可能的世界——RNA疗法 (RNA therapeutics)。它如同一位技艺高超的“生命编程师”，试图从根源上重写衰老的脚本。6月11日一篇发表在《自然-衰老》(Nature Aging) 上的综述文章，“Using RNA therapeutics to promote healthy aging”，系统地描绘了这幅令人振奋的蓝图。它告诉我们，利用RNA技术对抗衰老，或许不再是遥不可及的科幻梦想，而是一个正在加速驶来的未来。衰老的十二道“魔咒”与RNA的“破咒之法”要对抗衰老，首先要理解它是什么。研究人员已描绘出衰老的十二个关键特征，也称为“衰老的标志” (hallmarks of aging)。这就像是刻在生命体上的十二道“魔咒”，它们相互交织，共同推动着衰老进程。这些标志包括：基因组不稳定性 (Genomic instability)、端粒损耗 (Telomere attrition)、表观遗传改变 (Epigenetic alterations)、蛋白质稳态丧失 (Loss of proteostasis)、营养感应失调 (Deregulated nutrient-sensing)、线粒体功能障碍 (Mitochondrial dysfunction)、细胞衰老 (Cellular senescence)、干细胞耗竭 (Stem cell exhaustion)、细胞间通讯改变 (Altered intercellular communication)、慢性炎症 (Chronic inflammation)、微生物组失衡 (Dysbiosis) 以及自噬功能障碍 (Disabled macroautophagy)。传统的药物疗法往往是“一人生病，全家吃药”，作用宽泛，副作用难免。而RNA疗法之所以被誉为“天选之子”，在于其独特的优势：高度特异性 (High specificity)：RNA分子可以像精确制导的导弹一样，通过碱基互补配对原则，精准识别并靶向特定的基因序列，实现“指哪打哪”，最大限度地减少脱靶效应。设计理性化 (Rational design)：一旦确定了与衰老相关的靶点基因，研究人员就能迅速设计出相应的RNA药物序列，开发周期远短于传统小分子或抗体药物。低毒性 (Low toxicity)：RNA分子本质上是生命体内的天然物质，其代谢产物通常无害，且作用是可逆的，这使得其安全性相对更高。这篇综述清晰地展示了不同类型的RNA疗法如何精准地破解这些“魔咒”。例如，针对基因组不稳定性，研究人员可以利用小干扰RNA (siRNA)来修复DNA错配相关基因（如BNIP3），或用微小RNA (miRNA)来稳定基因组（如miR-34c）；对于表观遗传改变，反义寡核苷酸 (ASO)可以恢复关键基因（如LINE-1）的正常表达模式；而面对蛋白质稳态丧失，siRNA和ASO则能分别调控相关基因（如dcr-1, glp-1或α-syn），恢复细胞内蛋白质的“秩序”。这就像一个庞大的“破咒工具箱”，每一种工具都对应着一道具体的衰老魔咒。RNA的“工具箱”：六路奇兵，围剿衰老为了实现对衰老进程的干预，研究人员已经开发出一个功能强大的RNA“工具箱”，主要包括六种核心技术。它们各显神通，或增强有益基因，或抑制有害基因，共同奏响一曲“青春交响乐”。1. 增强表达的“放大器”：RNA激活 (RNAa) 与mRNA疗法衰老过程中，许多有益基因的表达会下调，比如负责细胞修复的基因（如BRCA1, BRCA2）和长寿基因（如SIRT1, KL）。RNA疗法可以通过两种方式来“放大”这些基因的声音。RNA激活 (RNAa)：这是一种巧妙的基因“激活”技术。研究人员设计出一种称为小激活RNA (small activating RNA, saRNA) 的分子，它能靶向目标基因的启动子区域，像一把钥匙一样“打开”基因的表达开关。例如，一种名为MTL-CEBPA的saRNA药物，在针对肝癌的临床前研究中，成功提高了肝细胞中CEBPA转录因子的水平，恢复了肝功能并显著抑制了肿瘤。在一期临床试验中，这款药物也展示了其作为人类肝癌候选药物的潜力。信使RNA (mRNA)疗法：这可能是最熟悉的RNA技术，因为它正是新冠疫苗的核心。其原理更直接：与其去激活内源基因，不如直接给细胞提供“生产图纸”——也就是信使RNA (mRNA)。细胞拿到这张图纸后，就能直接翻译生产出所需的蛋白质。例如，在衰老细胞中，端粒会变短。研究人员将编码端粒酶逆转录酶 (TERT) 的mRNA导入衰老的人类成纤维细胞，成功延长了其端粒，恢复了细胞的增殖能力和抗压能力。在早衰症小鼠模型中，TERT mRNA疗法甚至能够维持端粒长度、减少DNA损伤，并延长了小鼠的寿命。2. 抑制表达的“静音键”：RNA干扰 (RNAi) 与反义寡核苷酸 (ASO)与有益基因下调相反，许多促进衰老的基因（如EDA2R, SLC2A4, KAT7）在衰老过程中会过度活跃。此时，RNA疗法就需要扮演“静音键”的角色。RNA干扰 (RNAi)：这项技术主要利用小干扰RNA (siRNA) 和微小RNA (miRNA)来“沉默”特定的mRNA。siRNA是一段短双链RNA，它在细胞内会与RNA诱导沉默复合物 (RISC) 结合，然后像“剪刀”一样，精准地剪切并降解目标mRNA，从而阻止其翻译成蛋白质。一个里程碑式的例子是Inclisiran (Leqvio)，这是一款已获FDA批准的siRNA药物，通过靶向降解PCSK9 mRNA来降低低密度脂蛋白胆固醇（坏胆固醇），有效控制增龄性心血管疾病的风险。反义寡核苷酸 (ASO)：ASO是单链DNA或RNA片段，它能与目标mRNA或其前体结合，通过多种机制阻断蛋白质的生产，例如直接阻止核糖体翻译，或者招募RNase H酶来降解mRNA。Mipomersen (Kynamro) 是首个获批的ASO药物，用于治疗家族性高胆固醇血症。而在早衰症模型中，研究人员使用靶向LINE-1 RNA的ASO，成功恢复了染色质的稳态和表观遗传的正常模式。3. 多功能“瑞士军刀”：RNA适配子 (Aptamer) 与CRISPR-Cas RNA编辑除了直接调控基因表达，RNA工具箱里还有两把“瑞士军刀”，功能更加多样。RNA适配子 (Aptamer)：它不是通过序列互补，而是通过其独特的三维结构来发挥作用。适配子是经过体外筛选的短核酸链，能像抗体一样特异性地结合到蛋白质、小分子甚至细胞上，从而抑制或调节其功能。2004年，FDA批准了首个适配子药物Pegaptanib (Macugen)，用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性 (AMD)，它能特异性结合并抑制血管内皮生长因子 (VEGF-165)。CRISPR-Cas RNA编辑：大家对CRISPR-Cas9基因编辑技术可能不陌生，但它作用于DNA，修改是永久性的，存在脱靶风险。而CRISPR-Cas13系统则是一种RNA编辑器，它在单向导RNA (sgRNA) 的引导下，靶向并切割RNA而非DNA。这意味着它的编辑是可逆的、暂时的，大大提高了安全性。例如，在亨廷顿舞蹈病模型中，Cas13系统被用于特异性降解致病的突变RNA，显著减轻了神经毒性。首个进入临床试验的CRISPR-Cas13药物HG202，正是用于治疗新生血管性AMD。从实验室到临床：RNA对抗增龄性疾病的“实战演练”理论的强大最终要通过实践来检验。这篇综述列举了大量激动人心的临床前和临床试验数据，展示了RNA疗法在多种增龄性疾病治疗中的巨大潜力。攻克神经退行性疾病的“记忆守护者”阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD) 等神经退行性疾病是衰老最残酷的表现之一。RNA疗法正试图成为守护我们记忆的卫士。直击AD核心病理：在AD患者大脑中，β-淀粉样蛋白 (Aβ)的异常积累是关键病理特征之一。一款名为ALN-APP的siRNA药物，其作用机制就是直接靶向并沉默淀粉样前体蛋白 (APP) 的mRNA，从源头上减少Aβ的产生，从而延缓AD的进展。目前该药物正处于活跃的临床I期试验阶段，招募了60名参与者。修复衰老大脑：研究发现，一种谷氨酸转移RNA (tRNA) 的片段在老年人和AD患者的大脑中会大量积累。研究人员设计了一款ASO药物来靶向这个tRNA片段，并将其注射到22月龄（约相当于人类60-72岁）的老年小鼠大脑中。结果显示，该疗法成功恢复了神经元线粒体的功能和大脑谷氨酸水平，显著改善了老年小鼠的学习和记忆能力。守护心血管的“管道疏通工”动脉粥样硬化、心肌梗死等心血管疾病是老年人的头号杀手。RNA疗法正像一位高效的“管道疏通工”，致力于维护血管健康。稳定动脉斑块：不稳定的动脉粥样硬化斑块是心梗的元凶。研究人员利用纳米颗粒递送siRNA，靶向巨噬细胞中的一个关键分子CAMKIIG。在小鼠模型中，这种疗法成功地稳定了斑块、减少了坏死核心、增厚了纤维帽，从而有效逆转了血管的衰老过程。修复受损心脏：在猪的心肌梗死模型中，研究人员直接向心脏注射miR-199a，首次在大型动物身上实现了心脏修复。此外，一款由Moderna和阿斯利康联合开发的mRNA药物AZD8601，编码血管内皮生长因子A (VEGF-A)，在接受冠状动脉搭桥手术的患者中进行了II期临床试验。结果显示，接受治疗的11名患者在6个月后，其心衰指标NT-proBNP水平均低于心衰诊断阈值，展示了巨大的应用前景。控制血压与血脂：高血压和高血脂是心血管疾病的重要风险因素。siRNA药物Zilebesiran正在进行II期临床试验，旨在通过干扰素疗法治疗高血压，目前正在招募375名患者。而已获批的Inclisiran则在超过12500名高胆固醇血症患者中进行III期临床试验，进一步验证其长期效果。重塑筋骨的“活力工程师”骨质疏松和肌肉减少症 (sarcopenia) 让许多老年人步履蹒跚，生活质量大打折扣。RNA疗法正试图成为重塑筋骨的“活力工程师”。促进骨骼新生：研究人员设计了一种针对骨骼的脂质纳米颗粒，包裹了经过特殊化学修饰（m7G甲基化）的RUNX2 mRNA。RUNX2是骨骼形成的关键转录因子。在老年性骨质疏松症的小鼠模型中，这种疗法能够被精准递送到骨骼，并显著促进骨母细胞的形成和骨修复。焕发肌肉活力：长寿蛋白KLOTHO在肌肉修复中扮演重要角色。研究发现，通过细胞外囊泡 (extracellular vesicles) 递送KLOTHO的mRNA到肌肉祖细胞，可以促进衰老肌肉的修复和再生，有效对抗因年龄增长导致的肌肉衰退。皮肤焕新的“时光调校师”皮肤是衰老最直观的镜子。RNA技术也正被用于“调校”皮肤的时光。逆转皮肤衰老：一款名为TRN-001的在研mRNA药物，基于“表观遗传重编程” (epigenetic reprogramming of age, ERA) 技术。它通过脂质纳米颗粒递送多种转录因子（如MYC, OCT4, SOX2, KLF4）的mRNA混合物，旨在重置细胞的“衰老时钟”。其目标是逆转皮肤衰老的多种迹象：从脱发到毛囊再生，从表皮皱缩到光滑紧致，从色素沉着到肤色均匀。这将为医美和抗衰老领域带来革命性的变化。前路漫漫：通往“无龄感”未来的挑战与征途尽管RNA疗法的前景无比光明，但从实验室走向广泛的临床应用，仍有一段漫长的路要走。这篇综述也冷静地指出了当前面临的主要挑战和未来的发展方向。挑战一：“GPS”难题——如何精准“导航”与“投递”？RNA药物要发挥作用，首先必须被安全、高效地送到正确的细胞或组织中。这就像快递包裹需要精准的GPS导航和可靠的快递员。序列选择：如何找到最有效、最安全的RNA序列？未来，研究人员将更多地依赖多组学 (multiomics) 技术（如表观遗传组学、转录组学、蛋白质组学）和机器学习 (machine learning)，从海量数据中筛选出最佳的RNA靶点和序列。递送系统：病毒载体（如AAV）和非病毒载体（如脂质纳米颗粒 (LNP)）是目前主流的递送工具。LNP因其在新冠mRNA疫苗中的成功应用而备受瞩目，但它也存在一些问题，比如容易被肝脏和脾脏捕获，以及可能引发炎症反应。未来的方向是开发更先进的递送系统，例如通过修饰LNP的成分实现选择性器官靶向 (selective organ targeting, SORT)；利用水凝胶 (hydrogels) 实现药物的局部缓释，减少全身毒性；甚至开发出如人源副肿瘤抗原Ma2 (PNMA2) 病毒样衣壳这样的新型递送工具，以实现更高效的RNA包装和递送。挑战二：“装甲”难题——如何让RNA分子“刀枪不入”？RNA分子在生物体内非常“脆弱”，容易被各种核酸酶降解。为了让它能顺利完成任务，必须给它穿上坚固的“装甲”。化学修饰：这是最常用的策略。通过对RNA分子中的核苷酸进行化学改造，例如用假尿苷 (pseudouridine) 替代尿苷，可以有效躲避免疫系统的识别，并增强其稳定性。结构改造：改变RNA的分子结构也能大大提高其稳定性。例如，将线性的RNA分子“首尾相连”，形成环状RNA (circular RNA, circRNA)，就能抵抗外切核酸酶的降解，使其半衰期大大延长。创新设计：研究人员还在不断探索新的“装甲”技术。例如，设计出带有分支多聚腺苷酸尾 (branched chemically modified poly(A) tails) 的mRNA，可以显著增强其翻译效率和持续时间。此外，将靶向肝脏的分子N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 与siRNA或ASO共价连接，可以实现药物向肝细胞的精准递送，这种技术已经催生了多款成功的药物。挑战三：“最后一公里”——成本、伦理与个体化之路即便技术难题被逐一攻克，RNA疗法要真正惠及大众，还需走完“最后一公里”。成本与生产：目前，RNA药物的研发和生产成本依然高昂，这限制了其可及性。未来需要通过优化生产流程、扩大生产规模来降低成本。监测与评估：如何判断一种抗衰老疗法是否有效？还需要开发出可靠的衰老生物标志物 (biomarkers of aging)，来客观、量化地监测治疗效果和潜在副作用。伦理与法规：对衰老进行干预，尤其是在基因层面，必然会引发深刻的伦理问题。必须建立严格的伦理准则和法律框架，来规范RNA疗法的研发和应用，确保其安全、公平、合乎道德。RNA疗法为我们描绘了一个可以主动管理、甚至部分逆转衰老过程的未来。这不仅仅是延长寿命，更是为了实现“健康地老去”。虽然前路依然充满挑战，但正如这篇综述所展示的，RNA技术正以前所未有的速度发展，它与衰老生物学的深度融合，必将为新药开发和人类健康带来一场深刻的变革。我们有理由相信，在不远的将来，通过RNA这把“钥匙”，我们将能解锁更多关于衰老和长寿的秘密。参考文献Chen S, Chen Q, You X, Zhou Z, Kong N, Ambrosio F, Cao Y, Abdi R, Tao W. Using RNA therapeutics to promote healthy aging. Nat Aging. 2025 Jun 11. doi: 10.1038/s43587-025-00895-1. Epub ahead of print. PMID: 40500390.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Nature | 告别“细胞孤岛”：研究人员发现人体“细胞共同体”！探究衰老、更年期与癌症的幕后“推手”Science | 蛋白质组新图景：FINCHES绘制内在无序区域(IDR)相互作用网络，洞悉生命大分子社交圈Nature Medicine | 肿瘤“指纹”解码：多组学技术如何为黑色素瘤患者定制“精准打击”方案？Nature Methods | “双剑合璧”！SUM-seq重塑单细胞多组学图谱，引领科研新范式Nature Genetics | 颠覆传统！碱基编辑技术有望终结亨廷顿舞蹈症和弗里德赖希共济失调的进行性恶化Nature | 揭秘蝾螈断肢再生的“超能力”：位置记忆的分子密码被破译

寡核苷酸siRNA信使RNA核酸药物

2025-05-09

·小药说药

未来的黄金宝藏：RNA疗法

1前言在过去的几十年中，人们越来越多地将关注点集中在基于新科学发现的创新治疗策略。人类基因组计划（HGP）揭示了人类基因组的大量信息，而下一代测序技术的进步，使研究人员能够揭示一些遗传因素在许多疾病中的作用，如癌症、类风湿性关节炎、帕金森病和阿尔茨海默病。目前，基于RNA的治疗方法得到快速发展，许多研究的成果已经揭示了编码和非编码RNA（ncRNAs）的重要作用，如miRNA、长ncRNAs（lncRNA）、circRNA和siRNAs。这为通过将核酸引入细胞以永久或瞬时控制改变基因的表达来开发各种疾病的可能治疗方法奠定了基础。此外，通过各种递送系统的开发可以将RNA运送到目标位点，解决了RNA固有的不稳定性带来的问题。因此，许多涉及siRNA、ASO、核酶、mRNA、适配体和CRISPR/Cas的基于RNA的疗法已经开发出来，并正在各种疾病中进行临床试验。基于RNA的药物展现出卓越的应用潜力，属于RNA疗法的时代即将到来。2mRNA以mRNA为基础的治疗代表了一个相对新颖和高效的药物类别。最近发表的几项研究强调了mRNA疫苗在治疗不同类型的恶性肿瘤和传染病方面的潜在疗效，这些疾病中传统的疫苗策略不能引起保护性免疫反应。传染病疫苗是目前mRNA疗法中最领先的应用。Moderma和辉瑞的新冠疫苗已经在数十亿人群中证明了安全性和有效性，展现出未来强大的应用前景。目前，针对肿瘤的mRNA疫苗有2种方式：i）使用体外负载或电穿孔的DC，ii）通过直接注射带有或不带有载体的mRNA。在癌症患者中应用了几项基于DC的mRNA疫苗的临床试验，用编码黑色素瘤相关抗原的mRNA与TriMix联合接种导致晚期黑色素瘤令人印象深刻的肿瘤消退。相比之下，直接注射裸mRNA或复合mRNA被认为是一种快速有效的可行方法。例如，一项I/II期试验在30例转移性肾细胞癌患者皮内反复应用编码6种不同TAA（MUC1、CEA、Her2/neu、telomerase、survivin、MAGE-A1）的mRNA疫苗。10年后的长期结果表明，mRNA疫苗是安全有效的。它延缓了肿瘤生长并提高了生存率，这与检测到的针对TAAs的免疫反应密切相关。CV9202是一种基于RNA的活性疫苗，编码6种NSCLC TAA（NY-ESO-1、MAGE-C1、MAGE-C2、5T4、survivin和MUC-1）。与基线相比，大多数患者的抗原特异性细胞免疫和体液免疫增强。一名接受疫苗、放疗和化疗的患者出现部分缓解（PR），46.2%的患者获得SD。mRNA-4157疫苗是美国Moderna公司研发的一款mRNA疫苗，它是一种针对每位肿瘤患者量身定制的个体化肿瘤疫苗，目前mRNA-4157癌症疫苗能够容纳高达34个编码新抗原的mRNA序列。在mRNA-4157联合Keytruda的I期临床试验中，证明了疫苗的有效性、安全性和耐受性。3miRNAmiRNA是一类短的非编码RNA，其特征是长度为20-22nt，在转录后水平上调节基因表达。它们的作用机制是通过诱导形成RNA沉默复合物，靶向特定mRNA以阻止其翻译和/或诱导其降解。与siRNA和其他非编码RNA不同的是，它们是天然的，能够自然地被加工并发挥作用。根据互补程度，miRNA可以诱导mRNA降解（完全匹配）或翻译抑制（不完全匹配）。此外，它们的活性不只限于单个mRNA，而是通常靶向多个mRNA，这放大了miRNA功能效应。miRNA的治疗潜力基于多种病理生物过程的参与，如心血管疾病、病毒感染、代谢疾病、糖尿病、应激相关疾病和癌症。目前，一些基于miRNA的方法正在进行治疗不同疾病的临床试验。例如，cobomarsen靶向miR-155治疗血癌，remlarsen在瘢痕治疗中模拟miR-29，而MRG110是是用于组织修复的miR-92的拮抗剂。4siRNAsiRNA是由核糖核酸酶Dicer通过内切过程产生的，这是一种属于RNase III家族的内切酶，可以产生21-25核苷酸双链RNA。一旦产生，Dicer将siRNA转移到RNA诱导沉默复合物（RISC），该复合物包含降解靶mRNA分子的Argonaute 2。由于siRNA的这种能力，它们被作为一种可能的治疗方法。SiRNA疗法正在多种癌症治疗中进行测试。siG12D-LODER是一种可生物降解的聚合物基质，含有针对KRASG12D的siRNA，临床研究（NCT01188785）表明，该聚合物能够靶向肿瘤并抑制肿瘤进展。目前，正在进行进一步的研究（NCT01676259），以测试siG12D-LODER与化疗药物（如吉西他滨和nab紫杉醇）联合治疗局部晚期胰腺癌患者的疗效。蛋白激酶N3（PKN3）是磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）途径的下游效应器，阻断PKN3可以抑制肿瘤进展和淋巴结转移。Atu027，一种脂质体PKN3 siRNA制剂，在晚期实体瘤患者中安全性良好，在治疗结束时，41%的受试者病情稳定。在随后的研究中，Atu027和吉西他滨联合治疗局部晚期或转移性胰腺癌显示出良好的安全性和耐受性。除了癌症领域，SiRNA在其它疾病领域的应用也在积极开发。Inclisiran，是一种硫代磷酸酯、2′-O-甲基核苷酸和2′-氟核苷酸修饰的siRNA，靶向PCSK9，皮下注射已证明可降低高心血管风险患者的PCSK9水平和LDL胆固醇水平。并且仅半年注射一次，显示出极佳的患者依从性。2020年12月11日，Inclisiran获欧盟批准上市。此外，包括常染色体隐性遗传原发性高草酸尿症（PHs）、乙型肝炎病毒（HBV）和肝脏和特发性肺纤维化中，SiRNA疗法均展现出良好的应用前景。5ASOs反义寡核苷酸（ASO）是一类18-30个碱基对的短单链RNA或DNA寡核苷酸，它们可以由细胞自然产生或人工合成，具有通过碱基互补靶向mRNA的能力。它们可以通过诱导mRNA降解或改变mRNA加工、阻断mRNA翻译、防止核糖体附着来发挥作用。目前，临床试验中有几种ASO正在测试，特别是靶向导致多种疾病的mRNA。Leber先天性黑矇（LCA）由于包括中心体蛋白290（CEP290）在内的各种基因的内含子突变，导致视网膜营养不良，引起青少年失明或严重视力损害。QR-110是一种单链、硫代磷酸化、2′O-甲基修饰的剪接调节RNA寡核苷酸，用于靶向CEP290。临床研究（NCT03140969和NCT03913143）显示，玻璃体内注射QR-110可以重建LCA患者成纤维细胞中的CEP290水平，并具有良好的耐受性和安全性。此外，Eteplirsen结合肌营养不良蛋白前mRNA，通过屏蔽外显子51，恢复肌营养不良转录物的正确阅读框。6IncRNAslncRNAs（长非编码RNA）是长度超过200 nt的非编码RNA。它们的特征是没有开放阅读框，但具有mRNA样结构，经过剪接，具有polyA尾巴与启动子结构，分化过程中有动态的表达与不同的剪接方式。lncRNAs发挥功能主要依靠其二级结构，与蛋白质结合，可引起染色质重构、影响转录因子功能等。另外，还可以在其线性水平与miRNA结合，间接影响mRNA表达，也可以直接与mRNA结合，影响mRNA翻译、剪切、降解过程。基于其多样化的作用，IncRNA被认为是可用于治疗的有效靶点。目前，关于lncRNAs的应用主要是调节其表达，以获得致癌lncRNAs敲低，或肿瘤抑制lncRNA过表达。此外，通过lncRNAs靶向特异性mRNA的一种方法是SINEUPs，SINEUPs是一种新的反义lncRNAs，可以增加特异性mRNA的翻译。这类分子具有两个主要结构域：一个是SINE原件，它是增加翻译活性的效应域；另一个是AS域，其能够通过碱基配对靶向特定mRNA。7circRNA环状RNA（CircRNA）是通过生物发生机制获得的非编码RNA，以反向剪接事件为特征。它们是封闭的单链转录物，由于其环状结构，相对于线性RNA具有更大的稳定性。因此，它们的半衰期可能更长，并且可能用于治疗目的。目前，circRNA的最新应用涉及一种Sars-CoV2疫苗，这种RNA疫苗具有增强的效力和翻译能力，并且在裸的和包封形式下更稳定。这种方法可以诱导有效的体液和细胞免疫，并诱导一定比例的中和抗体，这些抗体相对于N1-甲基假尿嘧啶（1mΨ）修饰的mRNA疫苗具有更持久的抗原产生。8核酶核酶是以催化活性为特征的RNA分子，它们能够切割靶RNA，从而影响基因表达。重要的是，核酶可以在没有细胞蛋白的情况下发挥作用。这类分子具有两个结构域：一个是通过碱基互补识别靶RNA区域的序列，另一个是催化结构域。核酶的治疗潜力在于它们选择性地识别特定RNA并将其切割的能力，使其可作为RNA药物用于治疗。RPI.4610（Angiozyme）是一种化学稳定的抗VEGFR-1核酶，与卡铂和紫杉醇联合用于晚期实体瘤患者，已证明具有良好的安全性、生物利用度和肿瘤定位能力。然而，它未能在转移性乳腺癌患者中证明临床疗效。OZ1是tat-vpr特异性抗HIV核酶，通过自体CD34+细胞递送，在临床试验（NCT00074997）中显示CD4+淋巴细胞显著增加，表明细胞递送的基因转移在维持核酶的安全性和活性方面同样可靠。9CRISPR/CAS9CRISPR- Cas9系统是一种细菌防御机制，利用引导RNA（gRNA）介导DNA内切酶Cas9在靶DNA中引入位点特异性断裂。这种DNA编辑能力使得CRISPR-Cas9通过合成sgRNA在基因组修饰中用作RNA治疗剂，用于生物和治疗应用。许多研究表明CRISPR/Cas9可用于治疗遗传性疾病，如囊性纤维化（CF）、杜氏肌营养不良症（DMD）、血红蛋白病以及HIV和β-地中海贫血。在一项研究中，CRISPR/Cas9能够增加肌管中的utrophin数量并去除重复的DMD外显子18–30，从而在DMD中产生全长dystrophin。此外，CRISPR-Cas9的类似应用也已在艾滋病等免疫疾病中得到证实。然而，尽管这些研究为未来的CRISPR-Cas9临床试验提供了基础，但在CRISPR/Cas9进一步应用于临床试验和随后的治疗之前，仍有一些挑战有待解决。包括向靶细胞递送基因编辑工具可能的靶外效应。此外，在将CRISPR-Cas9转化为治疗应用之前，还需要考虑CRISPR-Cas9的伦理问题和种系应用。10适配体RNA适配体是一类人工结构化序列，可与不同类别的分子特异性结合，可用于治疗，也可作为诊断工具。它们可以影响基因表达，也可以针对特定配体特异性设计适配体，用作RNA抗体。目前，多种适配体已进入各种疾病的临床试验，如黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和慢性炎症性疾病。EYE001是VEGF的聚乙二醇化适配体，在体外模型中显示出完全减少VEGF介导的血管渗漏、抑制视网膜新生血管的能力，从而改善视力。在CNV-AMD患者中进行的EYE001单用或联合光动力疗法的研究中显示出明显的视力稳定或改善。除了VEGF外，补体途径在AMD中也起着重要作用。Zimura，一种聚乙二醇化的单链核酸适配体靶向补体因子C5以及pegcetacoplan靶向C3和C3b，它们的临床研究表明，皮下注射能够减少继发于AMD的地图样萎缩（GA），而不会发生不良事件。此外，ARC1779是一种靶向vWF A1结构域的适配体，在临床试验（NCT00632242）中，ARC1779显示出良好的耐受性以及抑制血栓性血小板减少性紫癜患者vWF依赖性血小板功能的能力。Emapticap-pegol（NOX-E36）是一种靶向CCL2的适配体，在伴有蛋白尿的2型糖尿病患者中，皮下注射Emapticap显示出良好的耐受性和抑制CCL2/CCL2受体轴的能力。小结近年来，以RNA为基础的疗法逐渐成为各种疾病的潜在干预策略。一般来说，RNA疗法根据其作用方式和使用的分子分为不同的类别。许多RNA疗法已被开发用于各种疾病，并且在许多临床前和临床研究中获得非常有希望的结果，尤其是mRNA疫苗成为目前最火热的研究领域之一。目前，基于RNA的疗法依然存在许多障碍，包括递送系统在内的许多方面仍需要得到进一步的研究和开发，然而不可否认，未来十年属于RNA治疗的时代终将到来。参考文献：1.RNA Therapeutics - Researchand Clinical Advancements. Front Mol Biosci. 2021; 8: 710738.2. mRNA vaccines for infectious diseases: principles, delivery and clinical translation. Nat RevDrugDiscov. 2021 Aug 25 : 1–22.3. Clinical and immunological effects of mRNA vaccines inmalignant diseases. Mol Cancer. 2021 Mar 15;20(1):52.4. Next RNA Therapeutics: The Mine of Non-Coding. Int J Mol Sci.2022 Jul; 23(13): 7471.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

信使RNA疫苗siRNA临床结果核酸药物

2025-04-27

·生物制品圈

一文读懂核酸药物：现状、挑战与未来

摘要：核酸药物（NADs）是基于 DNA、RNA 或合成寡核苷酸类似物的新一代基因治疗药物，在多种疾病治疗中展现出巨大潜力。本文回顾了核酸药物的发展历程、分类、作用机制、临床应用、面临的挑战及未来展望。核酸药物的发展与基础分子生物学的重大发现紧密相关，目前已在罕见遗传病、癌症、眼科疾病、心血管疾病和传染病等领域开展临床试验或获批应用。然而，其发展面临药物递送、免疫原性、安全性等挑战。未来，通过优化序列设计、改进结构修饰和递送系统、加强临床研究和提高生产规模等措施，核酸药物有望在更多疾病治疗中发挥重要作用，为患者带来新的希望。一、引言：核酸药物的发展契机在过去几十年里，寻找高效、有选择性且能精准靶向细胞的治疗药物一直是科研的热门领域。目前，临床上获批的大多是小分子药物或蛋白质 / 抗体生物制剂，但小分子药物的靶向性存在挑战，还有很多疾病难以用标准生物大分子药物治疗。而核酸药物（NADs）作为新一代基因编辑药物，具有高效性和快速发展的特点，成为了新药研发的热点。不过，NADs 的应用也面临诸多阻碍，如稳定性差、半衰期短、免疫原性高、组织靶向性和细胞摄取困难以及内体逃逸问题等。为解决这些问题，科学家一方面运用化学修饰技术改善 NADs 的理化性质，另一方面研发多种递送方法，以提高其细胞内递送效率和体内生物利用度。如今，已有多种 NADs 进入临床试验阶段，部分已获批用于不同领域的疾病治疗。二、核酸药物的概念与发展历程NADs 的发展离不开基础分子生物学的重大发现以及对生命活动的持续探索（原文 Fig. 1，展示核酸药物发展相关的重要分子生物学发现的时间线，从 1869 年核酸的发现到各类核酸药物的临床应用突破，直观呈现其发展脉络）。1869 年，Friedrich Miescher 发现 “核素”，这是 DNA 发现的开端，但当时人们尚未充分认识到核酸的关键作用。随着 DNA 双螺旋结构的揭示和遗传中心法则的提出，人们明确了核酸在遗传信息传递中的重要地位。此后，RNA 双链结构、核酸杂交等现象的发现，为 NADs 的发展奠定了基础。1978 年，Zamecnik 和 Stephenson 利用反义寡核苷酸（ASO）抑制病毒复制，标志着 ASO 药物在疾病治疗领域的初步探索。1998 年，RNA 干扰（RNAi）现象的发现，推动了基于 RNAi 的药物研发，2018 年首个 siRNA 药物获批，使 NADs 受到更多关注。此外，mRNA 药物、CRISPR/Cas9 基因编辑技术等的发展，也为 NADs 开辟了新的方向。三、核酸药物的分类与治疗机制NADs 根据作用机制可大致分为三类。1.作用于核酸以调节蛋白表达的药物：这类药物主要包括 ASO、siRNA、miRNA、小激活 RNA（saRNA）和 CRISPR/Cas 系统。ASO 通过与 RNA 特异性结合，依据核糖核酸酶 H（RNase H）介导的降解或空间位阻机制，调节目标 RNA 的功能，进而影响蛋白质合成，已获批用于治疗多种疾病，如 fomivirsen 用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎。siRNA 作为 RNAi 的经典效应分子，通过 RNA 诱导沉默复合体（RISC）介导基因沉默，阻断 mRNA 翻译，首个 siRNA 药物 patisiran 已获批用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性。miRNA 是内源性非编码 RNA，可参与多种生物功能和病理机制的调控，虽目前尚无 miRNA 药物获批上市，但相关研究正在积极开展。saRNA 能靶向基因启动子序列，增强目标基因的转录，如 MTL - CEBPA 在治疗肝细胞癌的临床试验中展现出良好前景。CRISPR/Cas9 系统则可实现对基因组 DNA 的精确编辑，通过引入 DNA 双链断裂并利用细胞自身的修复机制，达到突变或插入外源基因的目的，首个基于该系统的基因编辑治疗药物 Exa - cel 已获批用于治疗镰状细胞病和输血依赖性 β - 地中海贫血（原文 Fig. 2，展示各类核酸药物的作用机制示意图，帮助读者理解不同类型核酸药物如何发挥作用）。2.靶向蛋白质的核酸药物：以适配体（aptamer）为主要代表，它是通过指数富集的配体系统进化技术（SELEX）从随机寡核苷酸文库中筛选得到的单链寡核苷酸分子，能凭借独特的三维构象特异性识别并结合目标蛋白，作用类似抗体。2004 年，首个适配体药物 pegaptanib 获批用于治疗年龄相关性黄斑变性引起的脉络膜新生血管，但因疗效不佳和竞争等原因已退市。2023 年，avacincaptad pegol 获批用于治疗干性年龄相关性黄斑变性继发的地理萎缩，此外，还有如 AS1411 等候选药物正处于研究阶段。3.表达蛋白质的核酸药物：体外转录的 mRNA 属于此类，它进入细胞后可表达特定蛋白质，从而发挥生物学活性。在应用方面主要有两种策略，一是蛋白质替代疗法，通过引入外源 mRNA 来表达或补充功能性蛋白质，例如有研究利用脂质纳米颗粒（LNPs）将编码促红细胞生成素的 mRNA 递送至小鼠胎儿体内，提升了血液中促红细胞生成素的水平；二是 mRNA 疫苗，通过表达抗原蛋白激活机体免疫反应，用于预防和治疗传染病及肿瘤。在新冠疫情期间，mRNA 疫苗（如 BNT162b2 和 mRNA - 1273）展现出了良好的效果，此外，针对流感病毒、呼吸道合胞病毒等的 mRNA 疫苗也在研发中。四、核酸药物发展面临的挑战尽管 NADs 具有广阔的应用前景，但在研发过程中仍面临诸多挑战。药代动力学、稳定性和降解问题：裸核酸在体内稳定性差，容易在血液中被酶（核酸酶和 RNA 酶）或化学作用（氧化和水解）降解，也会被肾脏过滤清除。虽然化学修饰可增强其稳定性，但可能影响药物的疗效和安全性。免疫原性问题：外源核酸易被免疫系统的模式识别受体识别，引发免疫反应，破坏核酸的结构完整性和稳定性。虽然可以通过精心设计和修饰 NADs 来降低免疫原性，但这需要大量的测试和研究。靶向性问题：治疗性核酸在体内往往缺乏足够的靶向能力，导致药物在疾病部位的浓度较低，还可能引发非预期的基因沉默或激活，从而产生安全问题。因此，设计特定的核酸并进行全面的脱靶筛选对于 NADs 的临床应用至关重要。摄取效率和内体逃逸问题：NADs 由于其大小、电荷和亲水性等特性，难以高效进入细胞。进入细胞后，它们又常常被困在内体中，只有成功逃离内体才能发挥治疗作用，否则会导致疗效降低和脱靶毒性增加。制造和规模化挑战：大规模生产 NADs 并保证质量一致，需要先进的制造技术和严格的质量控制措施，这导致成本较高，影响了患者的可及性和药物的普及。五、提高核酸药物性能的策略为应对这些挑战，科研人员在化学修饰技术和递送系统方面取得了显著进展。1.化学修饰：通过不断发展的化学合成和修饰技术，对 NADs 进行精确修饰，以提高疗效、稳定性，降低毒性和免疫原性。常见的修饰方法包括骨架修饰（如硫代磷酸酯（PS）修饰，可增强核酸对核酸酶的抗性，但可能引发炎症反应和肝毒性）、核糖修饰（如 2’ - 氟（2’ - F）、2’ - O - 甲氧基乙基（2’ - MOE）等修饰，能提高核酸酶耐受性和延长半衰期）和核苷酸碱基修饰（如 5 - 甲基胞苷（m5C）、假尿苷（Ψ）等修饰，可降低免疫原性）。此外，核酸类似物如肽核酸（PNAs）和吗啉代寡核苷酸（PMOs）也具有独特的优势，但在体内分布和细胞摄取方面存在挑战。2.递送系统：为了将 NADs 有效递送至目标细胞，多种递送系统应运而生。LNPs 是目前应用广泛的一种递送载体，由可电离脂质、辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质等组成，能通过静电作用与核酸结合，保护核酸免受核酸酶降解，并促进其细胞摄取和内体逃逸。阳离子聚合物纳米颗粒，如聚乙烯亚胺（PEI）、聚酰胺胺树状大分子（PAMAM）等，可通过质子海绵效应帮助核酸逃脱内体，但部分存在细胞毒性和生物降解性差的问题（原文 Fig. 4，展示核酸药物递送系统的化学结构，包括 LNPs、阳离子聚合物纳米颗粒等，让读者直观了解不同递送系统的组成和特点）。N - 乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联递送系统利用 GalNAc 与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力，实现核酸药物的肝脏特异性递送。许多基于 GalNAc 的 siRNA 药物已进入临床试验或获批上市，如 Nedosiran 。外泌体作为一种天然的细胞间通讯载体，也可用于 NADs 的递送。它能包裹生物活性物质并穿越生物屏障，但存在随机运动和缺乏特异性靶向的问题，目前可通过对其表面进行修饰来增强靶向性。无机纳米颗粒，如金纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、磁性纳米颗粒和碳纳米管等，具有独特的物理化学性质和良好的生物相容性，可通过表面功能化实现药物的精准递送。肽类作为递送载体具有低免疫原性和强特异性靶向能力，可分为靶向肽、细胞穿透肽、内体逃逸肽和靶向亚细胞器的肽等，通过不同的作用机制帮助 NADs 进入细胞并发挥作用，还可与其他递送系统联合使用，提高递送效率。六、核酸药物的临床应用NADs 在多种疾病的治疗中展现出了良好的效果，目前已在多个领域开展临床试验或获批应用（原文 Fig. 6，总结核酸药物在临床上用于治疗各种疾病的情况，清晰展示其在不同疾病领域的应用现状）。1.罕见遗传病：在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）、杜氏肌营养不良症（DMD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、原发性高草酸尿症 1 型（PH1）和脊髓性肌萎缩症（SMA）等罕见遗传病方面，NADs 取得了显著进展。例如，针对 ATTR，已有多种 ASO 和 siRNA 药物获批，通过干扰相关 mRNA 来抑制 TTR 蛋白的合成；对于 DMD，批准的 ASO 药物可诱导肌营养不良蛋白基因的特定外显子跳跃，延缓疾病进展。2.癌症：NADs 为癌症治疗提供了新的方法，如通过靶向特定基因来阻断肿瘤生长信号通路。Cotsiranib 是一种针对转化生长因子 β1（TGFβ1）和细胞色素 C 氧化酶亚基 2 mRNA 的 siRNA 疗法，在基底细胞癌的治疗中显示出积极效果。此外，肿瘤疫苗携带 NADs，如个性化 mRNA 新抗原疫苗，可刺激患者的特异性免疫反应，目前在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种癌症的临床试验中取得了一定进展。3.眼科疾病：在年龄相关性黄斑变性（AMD）、干眼症（DED）和 Leber 先天性黑朦 10 型等眼科疾病的治疗中，NADs 也发挥了重要作用。Aptamer 类药物曾用于 AMD 的治疗，虽然部分药物因疗效问题退市，但仍有新的药物在研发中。针对 DED，Tivanisiran 等 siRNA 眼药水正在进行临床试验，旨在缓解眼部不适症状。4.心血管疾病：NADs 在心血管疾病的治疗中也有应用前景，如降低血脂和血压等。Inclisiran 是首个针对心血管疾病的 siRNA 药物，通过皮下注射给药，可有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）水平。此外，针对脂蛋白（a）的 ASO 和 siRNA 药物，如 pelacarsen 和 olpasiran 等，在临床试验中也显示出降低脂蛋白（a）水平的潜力。5.传染病：在 COVID-19 疫情期间，mRNA 疫苗（如 BNT162b2 和 mRNA-1273）发挥了重要作用，通过编码病毒刺突蛋白诱导免疫反应，有效预防了 COVID-19 疾病。对于慢性乙型肝炎，多种核酸药物处于临床试验阶段，如 Bepirovirsen 是一种针对乙肝病毒 RNA 的 2’-MOE 修饰的反义寡核苷酸，在临床试验中显示出一定的抗病毒活性，有望为乙肝治疗带来新的突破。七、核酸药物的未来展望尽管目前已有部分核酸药物获批上市，但 NADs 的发展仍面临一些挑战。在序列设计方面，需要借助人工智能等技术更精准地设计药物序列，并注重关键修饰位点的专利保护。在结构修饰和递送系统方面，单一的修饰方法或载体难以满足所有需求，需要将核酸化学修饰与多种递送系统相结合，同时开发智能响应型纳米载体，以提高药物的疗效和安全性。在临床应用方面，NADs 的安全性和药代动力学性质需要进一步研究。例如，阳离子聚合物等载体可能会引起细胞凋亡和炎症反应，影响药物的安全性和有效性。此外，不同疾病对 NADs 的反应存在差异，需要深入分析疾病的发病机制，以开发更具针对性的个性化治疗方案。从生产角度来看，NADs 的大规模生产需要先进的技术和严格的质量控制，以确保产品的一致性和稳定性。随着监管政策的不断完善和行业的发展，未来核酸药物有望在更多疾病领域得到应用，为患者提供更有效的治疗选择。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

寡核苷酸核酸药物信使RNAsiRNA基因疗法

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D05386	哌加他尼钠	S01LA03	DB04895

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
黄斑变性	加拿大	Pfizer Canada ULC	2005-08-26
湿性年龄相关性黄斑变性	美国	Bausch & Lomb, Inc.	2004-09-17

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
卵巢癌	临床3期	芬兰	Pfizer Inc.	2011-01-01
卵巢癌	临床3期	西班牙	Pfizer Inc.	2011-01-01
卵巢癌	临床3期	瑞典	Pfizer Inc.	2011-01-01
卵巢癌	临床3期	英国	Pfizer Inc.	2011-01-01
黄斑水肿	临床3期	日本	Pfizer Inc.	2010-05-01
糖尿病性黄斑水肿	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2005-09-01
糖尿病性黄斑水肿	临床3期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2005-09-01
糖尿病性黄斑水肿	临床3期	巴西	Pfizer Inc.	2005-09-01
糖尿病性黄斑水肿	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	2005-09-01
糖尿病性黄斑水肿	临床3期	丹麦	Pfizer Inc.	2005-09-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01573572 (CTgov)	临床4期	糖尿病性黄斑水肿 \| 年龄相关性黄斑变性 \| 视网膜静脉阻塞 ... 更多	131	pegaptanib sodium injection	範築膚鑰鹽鑰壓鏇築憲(餘餘簾窪醖衊襯選築醖) = 網膚餘夢蓋鑰築網簾膚衊遞鬱願襯鬱構鬱衊鹹 (積蓋構衊憲積顧壓壓淵, 175.544) 更多	-	2020-10-14
NCT00321997 (V.I.S.I.O.N., Pubmed \| Br J Ophthalmol)	临床2/3期	年龄相关性黄斑变性 \| 湿性年龄相关性黄斑变性 \| 湿性黄斑变性	221	pegaptanib sodium (Sham injections)	淵淵範範獵鏇齋獵窪齋(淵顧製膚蓋壓觸夢鑰膚) = 艱憲廠願範壓夢壓廠網製壓鑰網憲蓋醖廠醖醖 (淵廠壓窪艱鑰築艱窪獵 )	-	2014-11-01
NCT00406107 (Pegaptanib for the Treatment of Macular Edema Secondary to Branch Retinal Vein Occlusion (BRVO), CTgov)	临床4期	视网膜静脉阻塞 \| 黄斑水肿	20	pegaptanib sodium (Macugen) (Pegaptanib Sodium 0.3mg (Macugen))	醖簾醖夢簾鹽獵觸遞築 = 衊襯廠簾鹹鬱鹹餘觸積顧窪蓋構齋構糧願構廠 (壓鬱憲襯餘夢範獵夢製, 鹽憲繭襯網夢觸餘窪餘 ~ 顧選製鏇齋選獵糧製製) 更多	-	2014-09-12
	临床4期	视网膜静脉阻塞 \| 黄斑水肿	20	pegaptanib sodium (Macugen) (Pegaptanib Sodium 1 mg (Macugen))	醖簾醖夢簾鹽獵觸遞築 = 廠餘膚鹽夢襯壓鹹選廠顧窪蓋構齋構糧願構廠 (壓鬱憲襯餘夢範獵夢製, 築膚範衊憲醖醖製構選 ~ 築鏇鑰鏇網觸膚顧淵艱) 更多	-	2014-09-12
NCT01640171 (CTgov)	N/A	糖尿病性黄斑水肿 \| 年龄相关性黄斑变性 \| 视网膜静脉阻塞	57	Proparacaine Hydrochloride+Xylocaine+Tetravisc (Topical Anesthesia 1 Eye, SC 1 Eye)	繭衊繭獵齋積構簾網衊 = 遞積廠衊鏇鬱齋範淵選獵鹹積築顧簾鹹艱鹹獵 (觸廠遞鏇觸製遞憲膚網, 淵糧夢艱網淵網鬱憲窪 ~ 壓遞夢繭鹽齋獵遞醖鬱) 更多	-	2014-04-21
NCT01640171 (CTgov)	N/A	糖尿病性黄斑水肿 \| 年龄相关性黄斑变性 \| 视网膜静脉阻塞	57	Proparacaine Hydrochloride+Tetravisc (Topical Anesthesia)	壓憲網繭衊鑰齋鹽築構(獵衊願糧夢繭遞膚壓顧) = 憲願衊夢艱顧齋顧鏇簾鬱製鏇構鬱壓鏇繭遞鹽 (廠積餘鹽窪膚遞鏇選網, 餘膚鏇繭壓獵憲鹹製獵 ~ 鹹壓夢範積繭壓鏇鹹窪) 更多	-	2014-04-21
NCT00790803 (CTgov)	N/A	葡萄膜炎 \| 黄斑水肿	5	Pegaptanib (Macugen)	鹽願淵膚願衊艱範積鏇 = 鹽選鹹廠夢窪構膚醖鬱獵艱遞積鏇憲製製壓壓 (願糧遞艱鹹鹹積獵簾鏇, 鹽鬱襯鑰選願遞範蓋淵 ~ 鑰鬱鏇選鬱鑰憲遞壓蓋) 更多	-	2013-09-26
NCT01189461 (CTgov)	临床3期	糖尿病性黄斑水肿	46	Macugen (pegaptanib sodium)	鑰衊憲範鬱構顧蓋壓遞 = 膚顧鹹齋蓋艱鹹製範顧鏇獵簾簾膚夢積襯觸鏇 (製簾構選壓窪鹹衊夢網, 襯觸構鏇蓋構餘齋糧鬱 ~ 願鑰鏇遞淵鑰醖憲願積) 更多	-	2013-09-06
NCT01100307 (CTgov)	临床3期	糖尿病性黄斑水肿 \| 黄斑水肿	243	pegaptanib sodium	鹽遞壓鬱願餘襯壓蓋淵 = 範願觸鹽壓鏇遞蓋蓋衊願鹽顧積廠遞糧願膚顧 (觸鹽醖餘憲艱鹹鹹範範, 鏇選衊淵鹹獵顧淵觸網 ~ 範積齋鹹鬱壓衊積構憲) 更多	-	2013-07-15
ARVO2013	临床2期	伴有糖尿病的增殖性视网膜病变	-	Pegaptanib+Progressive PRP	鏇鏇襯積糧築壓獵願觸(齋顧繭繭築選鬱願遞糧) = 衊積鹽齋獵鬱淵窪獵積鬱餘廠鹽鬱顧憲構襯鑰 (築鏇餘範壓選衊鹽糧憲 )	积极	2013-06-01
ARVO2013	临床2期	伴有糖尿病的增殖性视网膜病变	-	Pegaptanib (Full PRP)	鏇鏇襯積糧築壓獵願觸(齋顧繭繭築選鬱願遞糧) = 構壓製廠艱餘構憲製餘鬱餘廠鹽鬱顧憲構襯鑰 (築鏇餘範壓選衊鹽糧憲 )	积极	2013-06-01
ARVO2013	N/A	-	30	Pegaptanib	築齋窪願選築糧簾膚遞(壓構夢範膚鑰鏇淵鬱製) = 蓋願積製壓願繭醖鑰獵淵膚獵鹽鹹簾鬱構淵遞 (淵鹽壓範顧淵觸鏇廠膚 ) 更多	不佳	2013-06-01
ARVO2013	N/A	伴有糖尿病的增殖性视网膜病变	20	Pegaptanib	壓網鬱糧窪鑰膚觸壓淵(鏇範選壓艱蓋築鏇蓋襯) = 鏇鏇鬱顧獵衊網夢齋鬱網艱襯簾淵觸淵鏇廠淵 (艱構廠鹽願餘壓繭淵蓋 )	积极	2013-06-01