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A Phase 1/2, Open Label, Dose Escalation and Expansion Study of TAC-001 in Patients With Select Advanced or Metastatic Solid Tumors
INCLINE-101 is an open label, multicenter Phase 1/2 study designed to evaluate safety, pharmacokinetics (PK), and preliminary anti-tumor activity of TAC-001 administered intravenously.
100 项与 Tallac Therapeutics, Inc. 相关的临床结果
0 项与 Tallac Therapeutics, Inc. 相关的专利(医药)
本次大会以“创新工艺,成就医药产业未来”为主题,设1场主旨会议与3场平行分会,汇聚50余位来自抗体、ADC、GLP-1与多肽领域的专业讲者,聚焦下游工艺,进阶分离纯化新技术方法,共话医药产业未来!尽管生物科技行业整体面临挑战,但某些细分市场依旧保持活跃。核药领域便是其中之一,小核酸抗体偶联药物(AOC)同样展现出强劲的发展势头。今年以来,AOC领域的融资活动尤为引人注目。该领域的领军企业已成功完成数轮大规模融资。例如,Dyne在1月份通过定向增发筹集到3.45亿美元的资金,紧随其后的Avidity在2月份也完成了4亿美元的定增。除了融资活动,BD也未缺席。2023年11月,Avidity与百时美施贵宝达成了一项战略合作,双方将共同开发针对心血管靶点的AOC新药。该合作协议的总价值高达23亿美元,其中首付款达1亿美元。眼下,ADC市场固然异常火热,但药企并不会放弃寻找更多的可能。上述一系列动态或许表明,AOC正在成为“万物皆可联”趋势下,一颗不可忽视的新星。1强强联合的搭档AOC的结构与ADC(抗体药物偶联物)相似,主要由三部分构成:发挥组织靶向作用的载体、连接子(linker)以及作为有效载荷(payload)的小核酸。从概念来看,AOC可以被视为强强联合的搭档。小核酸药物被视为生物制药和大分子生物制药的第三波浪潮。核酸作为重要的遗传物质,处于分子生物学中心法则的上游。与传统在蛋白层面发挥药理作用的小分子化学药物和抗体类药物不同,核酸药物高度依赖碱基互补配对原则,参与基因转录和翻译过程,高效且特异性地调控致病基因或RNA。在成药方面,理论上核酸药物具有广泛的覆盖面,可用于治疗病毒感染性疾病、心血管系统疾病、代谢类疾病以及肿瘤等多种疾病。它们具有设计方便、特异性强、不易产生耐药性、利于快速反应等特点,因此成为药企核心攻坚的方向。过去几十年,核酸药物行业发展迅速,至今已有近20款药物获批,充分证明了其有效性和安全性,以及未来的潜力。当然,理论与现实总有差距。受限于递送手段以及内含体陷阱等因素的影响,目前已上市的小核酸药物主要针对肝脏靶点,且存在剂量、浓度以及时间依赖性等问题,进而导致了覆盖面不足、疗效和安全性有待提升等痛点的存在。而AOC通过将抗体和小核酸有效结合,似乎可以解决上述痛点。其逻辑在于,利用抗体药物的特异性作用解决小核酸药物的靶向问题,使小核酸药物能够进入细胞内并靶向mRNA;同时,利用抗体药物的稳定性结构提高小核酸的稳定性。这两大优势的共同作用下,使得小核酸药物能够安全、有效、选择性地治疗疾病。也正因此,AOC开始成为新的研发热点,不少药企和资本纷纷开始加注。2预期升温的一年“抗体作为递送载体的想法是很自然的,我们确实从ADC中吸取了一些经验,无论是在分子设计方面还是生产制造方面,”Tallac Therapeutics公司的首席执行官表示。言外之意,ADC领域多年来的发展促进了AOC的兴起。当然,这也意味着,与其他药物偶联物相比,AOC药物的进展稍显滞后,其有效性和安全性仍需进一步验证,在临床常规使用上还有很长的路要走。尽管充满巨大的不确定性和风险,但创新药临床方面的积极进展,往往能够提高市场预期,AOC领域的演变也是如此。例如,Dyne公司的融资便是基于积极临床数据的发布。其研发的DYNE-251是专为适合跳跃外显子51的DMD(杜氏肌营养不良症)患者开发,由与Fab片段偶联的磷酸二酰胺吗啉基低聚物(PMO)组成。DYNE-251可以靶向结合TfR1,后者在靶肌肉组织中高度表达。它旨在实现靶向肌肉组织递送并促进细胞核中外显子跳跃,使肌肉细胞能够产生截短的功能性抗肌萎缩蛋白,从而阻止或逆转疾病进展。1月份,Dyne公布了来自试验5 mg/kg剂量组中6名男性患者的六个月数据。每四周给药一次的DYNE-251引起的抗肌萎缩蛋白表达、外显子跳跃和抗肌萎缩蛋白阳性纤维的水平,这些水平超过了eteplirsen(治疗外显子51 DMD患者的标准药物)临床试验中的水平。DYNE-251还表现出良好的安全性。公司表示,这使其能够专注于优化DELIVER试验中的剂量和剂量方案,“目标是在2024年底之前启动注册队列”。尽管临床规模小、尚处于早期阶段,但积极的数据依旧帮助公司完成了3.45亿美元的融资,这笔资金无疑将为其后续临床提供助力。而另一家完成定增募资的Avidity,本身就是AOC领域的风向标。作为临床进度最领先的企业之一,Avidity 研发的AOC 1001,首次实现了将RNA递送到肌肉组织。在1/2期临床试验中,AOC 1001也初步展现出治疗1型强直性肌营养不良(DM1)的积极结果,所有患者的DMPK都有所下降。不出意外,AOC 1001有望成为首个进入3期临床的AOC药物。5月13日,Avidity如期在Clinicaltrials.gov网站上注册了AOC 1001的三期临床试验,意味着正式启动三期临床。与此同时,Avidity的AOC 1044也在加速向前。该疗法旨在为具有外显子44突变的DMD患者提供治疗,目前这类患者尚无疾病修饰性治疗方法。AOC 1044可以将磷酸二酰胺吗啉寡聚体(PMO)递送到骨骼肌和心脏组织,以特异性地跳过肌营养不良蛋白mRNA中的第44个外显子,从而实现肌营养不良蛋白的产生。2023年12月,Avidity报告了AOC 1044在健康志愿者中的I/II期EXPLORE44试验的积极数据,显示与安慰剂相比,单剂量后“第44个外显子跳跃”具有统计学意义,高达1.5%;耐受性也良好。根据计划,公司将在2024年下半年首次提供来自DMD患者的数据。也就是说,如果Avidity一切顺利的话,AOC药物领域也将迎来充满希望的一年。3未来的路AOC作为一项前沿技术,虽然前景广阔,但也面临不少挑战。与ADC药物相同,AOC药物的临床成功取决于有效载荷的效力和连接子的稳定性,也取决于连接各部件的生物偶联技术。换句话说,ADC面临的各“零件”升级的问题,也是AOC药物需要解决的。除此之外,AOC还有更多需要解决的问题。无论是非偶联形式、配体偶联还是纳米载体包裹的寡核苷酸,它们在细胞内运输过程中都会经历从早期核内体到晚期核内体,再至多囊泡体,最终在溶酶体中被降解的一系列过程。在这个过程中,寡核苷酸需要适应pH值的剧烈变化。由于其聚阴离子大分子的特性,如何从核内体逃脱进入细胞质,是一个关键难题。为了提升治疗效果,化学修饰被广泛用于增强寡核苷酸的稳定性和生物利用度,同时促进其核内体逃逸。然而,核内体逃逸的机制复杂,可能会引发核内体破裂,释放内容物至细胞质,激活免疫系统反应,从而影响寡核苷酸的治疗窗口。目前,成功克服这些难题的案例并不多见。因此,如何在增强核内体逃逸以提升疗效的同时,保持治疗的安全性,是AOC药物发展中亟需攻克的难题。当然,科学转化从来不是一件简单的事情,新技术的发展一直都是螺旋上升的。哪怕是如今已经成熟的ADC技术,也是在经过几十年的摸爬滚打,一代代技术更迭后,才有了今天的成绩。正如ADC领域的发展,随着抗体技术和核酸药物领域的持续进步,寡核苷酸的稳定性、膜透性及核内体逃逸能力也将得到提升;而连接子技术的改进和偶联技术的进步,则将为AOC药物的创新开发提供更多可能。一旦持续突破,AOC药物也将成为精准医疗领域的重要一极。更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
正文共:2251字 4图预计阅读时间:9分钟近日,AOC(寡核苷酸偶联抗体)领域的头部企业 Avidity Biosciences在Clinicaltrials.gov网站上注册了delpacibart etedesiran(del-desiran,后文一律称为AOC 1001)的III期临床试验。从网站透露信息来看,该III期临床计划入组150例DM1患者,预计2026年10月初步完成。也就是说,AOC领域或有望在几年后迎来首个上市产品。01何为AOC?AOC,英文全称为Antibody oligonucleotide conjugates,中文全称为寡核苷酸偶联抗体。从结构上看,AOC延续了其“前辈”ADC的基本构架,主要是将寡核苷酸(siRNA或者ASO等)通过定点偶联或非定点偶联的方式连接在靶向特定抗体或抗体片段上。AOC 1001结构图(来源:Avidity Biosciences)AOC药物结合了单克隆抗体与RNA疗法两者的优点,递送技术上的改善有效扩展了寡核苷酸的组织/细胞靶向性,覆盖了许多RNA疗法此前难以触及的领域。在AOC之前,研究人员曾试图用脂质体作为载体,以及将寡核苷酸与脂质、肽或配体偶联的方式,将其应用于肝脏以外其他组织,但均未取得明显进展,且安全性相关表现也并不理想。而大量的临床前数据及AOC的初步临床数据展示了这种新技术在克服其他治疗手段局限性上的潜力。有临床前研究表明,与未偶联的 siRNA 相比,AOC在小鼠肌肉组织中的浓度提高了超过15倍,并且单剂量给药即可导致小鼠和非灵长类动物中目标mRNA的减少超过75%。此外,单克隆抗体极强的靶向性也进一步促进了mRNA的”定向沉默”,即基本不作用非靶向部位,在非靶向部位无活性或活性极低,这也让其安全性更有保障。且相比于第一代 RNA 疗法,AOC药物展现出前所未有的灵活性。早期的RNA疗法,例如反义寡核苷酸(ASOs)、小干扰RNA(siRNAs)及磷酸二酰胺吗啉寡核苷酸(PMOs),主要通过碱基配对原理定位并降解致病mRNA,或通过绑定预mRNA的剪接位点调整剪接模式,以绕过突变外显子。相比之下,AOC药物将不再局限于RNA降解或剪接修饰,可以由各种类型的寡核苷酸组成,且可以被设计成不同的方式。进一步讲,AOC能开发出量身定制的寡核苷酸来调节特定的疾病过程。除此之外,AOC还一定程度上改善了寡核苷酸在体内的稳定性,半衰期相应也有一定程度的延长。02Avidity:AOC技术大佬此次注册III期临床试验的AOC 1001是Avidity 管线中进展最快的药物,也是AOC领域目前最有希望上市的产品之一。根据Avidity官网信息,AOC 1001由靶向TfR1(1型转铁蛋白受体)的单克隆抗体和靶向DMPK mRNA的siRNA偶联而成,用于治疗1型强直性营养不良症(DM1)。除此之外,Avidity另有两款AOC进入临床阶段,分别为AOC 1044(治疗DMD,杜氏肌营养不良症)和AOC 1020(治疗 FSHD,面肩肱肌营养不良症)。图片来源:Avidity 官网2022 年 12 月,Avidity首次公布了AOC 1001 的 I/II 期临床研究MARINA的数据。这项随机、双盲、安慰剂对照的I/II期临床试验共招募了 38 名患有 DM1 的成年人,评估了单剂次/多剂次静脉注射AOC 1001的安全性和耐受性。试验中,在接受一剂或两剂 AOC 1001后,受试者体内生物标志物DMPK的含量平均降低 45%,且能看到了肌强直(肌肉松弛障碍)现象有改善迹象。这项研究首次证实了AOC的确能成功将 siRNA 靶向递送至人类肌肉组织。彼时,Avidity的首席科学官Art Levin博士在看到这些令人兴奋的数据后表示:“这是RNA治疗领域的重大突破。或许,将来有机会将RNA递送到除肝脏以外的其他细胞和组织中,这将为疾病治疗带来更多想象空间。”在不久前举办的2024年肌肉萎缩症协会(MDA)临床与科学会议上,Avidity公布了其II期MARINA-OLE™研究的长期积极结果。数据显示,使用了AOC1001的DM1患者在多个终点实现了疾病进展逆转。值得注意的是,其马上开始的III期HARBOR™研究选择的主要终点为视频手部张开时间检测(vHOT),关键次要终点为通过握力和定量肌肉测试(QMT)总分测量的肌肉力量,以及通过DM1-Activ量表评估的日常生活活动情况。这与已宣布的这项II期MARINA-OLE™研究的终点一致。目前,AOC 1001已获得FDA授予的突破性疗法认定。考虑到DM1领域目前并未有其他治疗药物被批准上市,患者需求较为急迫,且FDA对罕见病领域的新药也相对“宽容”,AOC 1001获批上市的可能性极大。03入局者还有谁目前,布局AOC领域的基本还是一些国外的公司,除了上文提到的Avidity,专注于这个领域的还有 Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等。Dyne Therapeutics 总部地点:美国,马萨诸塞州图片来源:Dyne Therapeutics官网Dyne Therapeutics专注于三大罕见肌肉疾病,包括DM1、DMD和FSHD等。目前其正在利用专有的FORCE™平台开发新型寡核苷酸疗法。FORCE™平台靶向TFR-1受体(TFR-1 受体在肌肉细胞表面高度表达),通过将抗体与治疗严重肌肉疾病的寡核苷酸连接来设计治疗分子。目前这家公司共有两款AOC进入临床阶段。其中DYNE-101由与反义寡核苷酸结合的抗原结合片段抗体组成,目的是减少细胞核中有毒的DMPK RNA,释放剪接蛋白,允许正常mRNA处理和正常蛋白的翻译。 另一款AOC药物为DYNE-251,开发用于治疗携带51号外显子跳跃突变的DMD患者,由PMO与抗原结合片段抗体结合组成。DYNE-251主要靶向结合目标肌肉组织中高度表达的转铁蛋白受体1,通过促进外显子的跳跃,使肌肉细胞产生短且具有功能的肌肉营养不良蛋白。Tallc Therapeutics总部地点:美国,加利佛尼亚州图片来源:Tallc Therapeutics官网Tallac致力于开发一种使用抗体激活剂偶联物进行靶向免疫激活的技术,利用先天性和适应性免疫力开发抗癌疗法,其开发有Toll样受体(TLR)激动剂抗体偶联药物(TRAAC)平台。Tallac研发的TAC-001是由强效的T-CpG与靶向CD22的单克隆抗体结合组成的AOC药物,通过与CD22结合将T-CpG递送给B细胞,进而导致TAC-001的内化以及TLR9信号、B细胞激活,产生一系列免疫反应。参考资料:1.各公司官网2.Targeted tissue delivery of RNA therapeutics using antibody–oligonucleotide conjugates (AOCs) - PMC3.Advancing AOCs to transform the delivery of RNA therapeutics4.First targeted delivery of siRNA into muscle5.其他公开资料封面图来源:pixabay版权声明/免责声明本文为药时代原创文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CC0协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。如有任何问题,请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn在华深耕三十载,罗氏深化对中国市场的承诺后疫情时代,赛诺菲的“反季购物”全年多项重磅NDA,诺诚健华的商业化蓝图点击阅读原文,了解更多!
过去十年,ADC迎来了发展迅猛的黄金时代,“万物皆可偶联”也被业内尝试的不亦乐乎。同时,基因治疗、基因药物,也正在高光产出,如国谈中的天价药-诺西那生钠。基于此,很多研究聚焦到“ADC+小核酸”的AOC,以期综合二者的优点,实现二次进化。01AOC是怎样的偶联?AOC,是抗体-寡核苷酸偶联物的简称,结构与ADC相似,主要由三部分构成:即“载体(抗体)、连接子、小核酸”。AOC通过连接子和偶联技术将抗体和小核酸有效结合在一起,针对抗体靶向的靶标细胞和寡核苷酸特异性沉默的目标基因实现联合靶向治疗,同时解决小核酸药物现有的靶向和递送难题。图1 AOC药物结构特征举例图片来源:https://www.dyne-tx.com/our-forcetm-platform/有文献总结,成功获得目标AOC药物关键在于以下几方面:有效载荷的效力、连接子的稳定性、偶联抗体和有效载荷的偶联技术。小核酸类药物当前已有数十款品种获批上市,虽然目前已通过结构修饰、递送载体等方式使小核酸药物(尤其是ASO和siRNA)更具成药性,但更有效的修饰、递送仍是产品开发的重点方向,这也是小核酸药物适应症扩展和临床给药等问题的掣肘所在。AOC药物的开发,就是希望解决小核酸现有的、先天的血清稳定性差、膜通透性低、缺乏组织选择性等问题,并结合抗体更长的半衰期以及良好的靶向递送特性,最终组合成为AOC所特有的高精度选择性以及抗体的靶向递送性,达成共赢。图2 AOC药物作用机制特征举例图片来源:Nucleic Acids Research,2023 1 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1093/nar/gkad41502AOC各结构组成特点类似于ADC,AOC药物的开发也是将抗体、连接子、小核酸逐个研究,以期形成最优的组合形式。基于ADC广泛的理论和实践基础,这里重点对小核酸、连接子偶联技术特点进行描述。➣小核酸特点1)决定药效的关键部分。2)可以是单链或双链,如ASO、siRNA。3)核苷酸可经修饰(如2'脱氧,2'-氟,2'-O-甲基,2'-O-甲氧基乙基等),以抗代谢、减毒、核内体逃逸。PS:小核酸现有技术相对丰富,已积累大量研究数据,理论和实践相对较丰富。图3 寡核苷酸治疗药物的化学修饰图片来源:doi.org/10.1016/j.chembiol.2023.09.005➣连接子特点1)关系到稳定性、药代、药效、治疗窗口等方面。2)通常包括至少一个共价键,可以是单键比如二硫键或二硫桥。3)连接子与药物连接的方式:主要分为可裂解和不可裂解两种形式。可裂解连接子主要为敏感性的化学键,可以根据身体内环境的特异性(如谷胱甘肽、酸碱性等)或酶浓度不同,促进连接子与药物裂解,主要通过二硫键、多肽的形式连接。不可裂解连接子没有可触发裂解的内置化学键,需要在细胞中将抗体通过蛋白质水解机制变成氨基酸,进而释放带有连接子和氨基酸片段的细胞毒性药物,主要通过硫醚的形式连接。4)连接子与抗体偶联:如ADC,通过选择性偶联将抗体与连接子结合,合成均质的ADC,也是连接子研究的重要方向,主要包括化学方法和酶法对抗体氨基酸和糖类部分修饰。图4 linker相关的一些化学触发总结图片来源:Acta Pharmaceutica Sinica B 2021;11(12):3889e390703全球布局AOC产品的公司目前,全球AOC药物研发主要分布于几家生物技术公司,且主要集中于国外,这里介绍3家公司Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics。➣Avidity Biosciences据官网介绍,AOC技术是Avidity Biosciences的主要研究方向,旨在综合单抗的特异性、小核酸疗法的精准性,以攻克当前RNA疗法尚无法踏足的适应症领域。目前,Avidity Biosciences利用其技术平台已可以将RNA靶向肌肉,适应症主要为强直性肌营养不良症1型(DM1,尚无批准的治疗方法)、杜氏肌营养不良症(DMD)和面肩肱肌营养不良症(FSHD);另,Avidity Biosciences正在积极拓展适应症领域及方向,如心脏病、免疫。图5 Avidity Biosciences部分管线图片来源:https://www.aviditybiosciences.com/pipeline/pipeline-overview/Avidity Biosciences临床在研的3个项目即针对上述的3种肌肉罕见疾病。如del-desiran(AOC1001)是Avidity Biosciences公司利用AOC平台开发的重点产品,其由3部分组成:靶向转铁蛋白受体1(TfR1)的全长单抗、连接子、靶向DMPK mRNA的siRNA,适应症为强直性肌营养不良I型(DM1)。目前,1/2期临床试验MARINA已完成,正在积极推进高阶临床,即将在成人DM1患者中进行HARBOR试验。另外两款产品AOC1044和AOC1020也在临床积极推进中。图6 AOC1001相关作用特点及治疗策略图片来源:https://www.aviditybiosciences.com/pipeline/dm1/➣Dyne Therapeutics据官网介绍,Dyne Therapeutics专注于基因驱动的肌肉领域疾病治疗药物的开发,公司开发的FORCE™平台,旨在克服肌肉组织递送的难题,推进现代寡核苷酸治疗。Dyne Therapeutics开发的品种适应症也是聚焦于DM1、DMD和FSHD。图7 Dyne Therapeutics在研管线图片来源:https://www.dyne-tx.com/pipeline/Dyne Therapeutics临床在研管线中,重点适应症同样为DM1和DMD,2款产品分别为DYNE-101(DMPK)和DYNE-251(Exon-51),当前均处于临床1/2期阶段。以DYNE-101为例,DYNE-101现已进入临床开发,处于全球1/2期ACHIEVE临床试验中,用于DM1患者的治疗。DYNE-101由一个反义寡核苷酸(ASO)与一个片段抗体(Fab)结合组成,该片段抗体结合在肌肉上高表达的转铁蛋白受体1(TfR1),并通过降低细胞核中突变DMPK RNA的水平,阻止或逆转疾病,解决DM1的遗传物质基础。DYNE-101已被EMA和FDA授予孤儿药称号,用于DM1的临床开发。图8 DYNE-101的药物特征及疾病临床位置图片来源:Drug Discovery Today d Volume 28,Number 3 d March 2023 REVIEWS➣Tallac Therapeutics据官网介绍,Tallac Therapeutics的重点技术之一同样为将小核酸作为有效载荷的AOC,药物方向为toll样受体激动剂/Toll-like Receptor Agonist Antibody Conjugate(TRAAC)。从靶点特征即可看出,Tallac Therapeutics的研究领域不同于Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics,而是放到了小核酸药物很难触碰到的肿瘤领域,这在一定程度上是小核酸药物应用的很重要的突破。图9 Tallac Therapeutics药物管线图片来源:https://www.tallactherapeutics.com/science/从上述管线来看,TAC-001无疑为Tallac Therapeutics的重点产品,2024年AACR年会报道该产品的部分内容:研究结果表明,TAC-001与癌症疫苗联合使用,促进了强效和持久的疫苗特异性IgG滴度,恢复了疫苗反应。此外,TAC-001还可以增强疫苗特异性T细胞活化和细胞毒活性。当前,正在开展1/2期临床研究(NCT05399654)。图10 TRAAC技术药物作用特点图片来源:https://www.tallactherapeutics.com/science/04结语AOC技术,无论是在小核酸领域,还是在偶联药物技术领域,都是一项前沿技术。敢为人先的药企,往往更受投资者的青睐。目前,AOC技术仍主要集中于国外,国内企业涉猎不多(但已有企业布局及产出阶段性成果),在这一领域的市场机会相对较多。但,AOC的技术门槛和挑战还是显而易见的,从设计到开发,需要全链条的对各个环节进行探索,未知性很高。不过也正因如此,凭借AOC的设计理念和技术门槛,该领域的未来非常值得期待。参考来源:1.Pharmacy Information药物资讯,2024,13(2),82-912.https://www.dyne-tx.com/our-forcetm-platform/3.Nucleic Acids Research,2023 1 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1093/nar/gkad4154.Cell Chemical Biology(2023),https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.chembiol.2023.09.0055.Acta Pharmaceutica Sinica B 2021;11(12):3889e3907.doi.org/10.1016/j.apsb.2021.03.0426.https://www.aviditybiosciences.com7.https://www.dyne-tx.com/pipeline/8.https://www.tallactherapeutics.com/science/9.Drug Discovery Today d Volume 28,Number 3 d March 2023 REVIEWS声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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