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IDC2026论坛聚焦：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390. 文章来源：医药速览、纽氪泰生物 小核酸抗体偶联药物（AOC） 小核酸抗体偶联药物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC） 利用抗体将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合。 AOC的独特优势 与传统小分子或单抗药物相比，AOC展现出三大突破性潜力： *靶向性与穿透性：抗体可突破生物屏障（如血脑屏障），精准递送至病灶； *功能多样性：寡核苷酸可拓展为基因沉默（siRNA）、免疫激活（CpG）或诊断探针（如超分辨率成像）； *长效性：化学修饰增强寡核苷酸稳定性，延长半衰期。 小核酸药物递送技术发展历程 第一代：LNP+小核酸 →肝脏： 第二代：GalNAc+小核酸 →肝脏： 第三代：抗体+ linker+小核酸（即AOC)： 小核酸抗体偶联药物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）利用抗体将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合，可一定程度上用于解决目前小核酸药物仅能通过脂质纳米颗粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统靶向肝脏的问题。 全球AOC药物市场布局 小核酸药物在当前医药行业中非常火热，但在递送技术的创新层面依然存在困境，已上市的小核酸药物仅能针对肝脏靶点。目前，小核酸的非肝靶向递送在国外已引起诸多公司的关注，Avidity Biosciences的AOC于2021年11月首次进入临床研究，至今已在超过30例病人身上完成给药。Dyne Therapeutics的AOC药物也于2022年9月启动临床病人入组。AOC结合了小核酸的靶点特异性和抗体等大分子药物的组织特异性两大优点。 全球代表性技术平台 *Avidity Biosciences：基于TfR1靶向的AOC 1001（治疗1型肌强直性营养不良DM1）已进入临床； *Gennao Bio：开发了其专有的非病毒GMAB平台技术，它使用新型细胞穿透抗体特异性地将核酸有效载荷递送到选定的细胞，同时明显避免内吞途径。 *Tallac Therapeutics：利用Toll样受体激动剂偶联抗体，激活固有免疫应答。 目前主要的抗体核酸偶联药物 目前抗体核酸偶联药物（AOC）的研发进展主要集中在以下几款候选药物上。AOC 1001 靶点 抗体靶点：TfR1（转铁蛋白受体1） siRNA靶点：DMPK mRNA（强直性肌营养不良蛋白激酶mRNA）适应症：1型强直性肌营养不良症，DM1结构抗体部分：人源化IgG1单克隆抗体，靶向转铁蛋白受体1（TfR1），通过基因工程去除Fc效应功能（如FcγR结合位点突变），以降低免疫原性。 连接子（Linker）：不可切割型马来酰亚胺己酰基（MCC），确保siRNA与抗体的稳定结合，减少脱靶释放。 寡核苷酸载荷：靶向DMPK mRNA的CUG重复序列的siRNA，包含化学修饰（如2'-O-甲基化、硫代磷酸酯骨架）以增强稳定性。 作用机制 抗体通过靶向转铁蛋白受体1（TfR1），介导药物特异性结合并内化至表达TfR1的靶细胞（如肌肉细胞和血脑屏障内皮细胞），从而突破核酸药物的肝外递送限制；偶联的siRNA靶向强直性肌营养不良蛋白激酶（DMPK）mRNA的CUG重复序列，通过RNA干扰（RNAi）降解致病性DMPK mRNA，减少毒性RNA聚集体的形成。 原研单位：Avidity Biosciences临床进展与结果I/II期MARINA试验（NCT05027269） 研究设计：随机双盲、安慰剂对照，评估单次和多次静脉给药（1 mg/kg、2 mg/kg、4 mg/kg）的安全性和耐受性。 关键结果 安全性：耐受性良好，未报告严重不良事件（SAE），最常见不良事件为手术疼痛（36%）、贫血（32%）等轻度至中度反应。 疗效： 所有患者DMPK mRNA水平平均下降45%（单剂量1 mg/kg或两剂2 mg/kg）。 肌肉特异性基因剪接改善31%（CLCN1、CACNA1S等），肌张力（vHOT）、握力（QMT）和活动能力（10mWRT）显著改善。 扩展研究（MARINA-OLE）：37名参与者继续接受长期治疗，结果显示持续安全性及功能指标改善。 III期HARBOR试验（NCT06411288）于2023年5月启动，计划入组150例DM1患者，预计2026年10月完成初步分析，旨在验证关键疗效终点（如握力、6分钟步行测试）和长期安全性。结果亮点：早期数据表明可显著降低肌肉中致病性RNA聚集，并改善患者运动功能。 AOC 1001是全球首个进入III期临床的AOC药物，通过靶向TfR1实现siRNA的精准肌肉递送，显著降低DMPK mRNA水平并改善DM1患者功能。其临床进展验证了AOC平台在肝外递送领域的潜力，有望成为DM1的首款疾病修饰疗法。 Avidity Biosciences的核心管线中，其他两款基于TfR1靶点的抗体递送系统，优化肌肉组织靶向性的AOC药物：AOC 1020和AOC 1044。 AOC 1020：针对面肩肱型肌营养不良（FSHD）的DUX4基因调控，1/2期试验（NCT05747924）显示DUX4调控基因减少>50%，肌酸激酶水平下降25%，计划启动III期注册研究。 AOC 1044：用于杜氏肌营养不良（DMD）外显子44跳跃疗法，1/2期试验（NCT05670730）正在进行，旨在恢复抗肌萎缩蛋白表达。TAC-001 靶点 抗体靶点：CD22（B细胞表面特异性受体） 寡核苷酸靶点：Toll样受体9（TLR9） 适应症：多种晚期或转移性实体瘤结构 抗体部分：靶向CD22的单克隆抗体，通过特异性结合将药物递送至B细胞。 连接子（Linker）：未公开具体化学结构，但设计上需平衡稳定性和寡核苷酸释放效率（可能采用不可切割型马来酰亚胺己酰基MCC）。 寡核苷酸载荷：TLR9激动剂（T-CpG），通过化学修饰（如硫代磷酸酯骨架）增强稳定性和免疫激活能力。 作用机制 抗体通过靶向B细胞表面受体CD22，介导药物特异性递送至B细胞，增强靶向性并减少脱靶效应；偶联的寡核苷酸载荷（UCGTCGTGTCGTUU）通过抑制Toll样受体9（TLR9）信号通路，调控先天性和适应性免疫反应，可能抑制过度炎症或肿瘤免疫逃逸。 原研单位：Tallac Therapeutics公司临床进展与结果I/II期INCLINE-101试验（NCT05399654） 研究设计：开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究，评估静脉给药TAC-001在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、药代动力学（PK）和初步抗肿瘤活性。 关键结果： 安全性：单药TAC-001（0.1-3 mg/kg）耐受性良好，未报告剂量限制性毒性（DLT）或严重不良事件（SAE），常见不良事件包括轻度头痛和注射部位反应。 疗效： ■临床应答：部分患者实现疾病稳定（SD≥6个月）和RECIST 1.1标准的部分缓解（PR）。 联合治疗潜力：临床前数据显示，TAC-001与癌症疫苗联用可增强抗肿瘤免疫反应，计划推进联合用药研究。后续计划 剂量扩展：基于I期数据推进至关键剂量扩展队列，进一步验证疗效终点（如无进展生存期）。 DYNE-101 靶点 抗体靶点：转铁蛋白受体1（Transferrin Receptor 1，TfR1） 寡核苷酸靶点：突变的人类DMPK RNA 适应症：1型强直性肌营养不良症（DM1） 结构 抗体片段（Fab）：DYNE-101使用的是FAB02，它是一种针对人TfR1的高特异性抗原结合片段，能够与TfR1结合，从而实现药物的靶向递送。 寡核苷酸（ASO）：ASO3是一种有效的、针对人类DMPK RNA设计的gapmer ASO，用于降解突变的DMPK RNA，纠正DM1的基因缺陷。 两者通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）连接子连接在一起，这种连接子在细胞内能够被酶解，释放出活性的ASO，发挥其降解突变DMPK RNA的作用。 作用机制 DYNE-101利用抗体片段FAB02与TfR1的特异性结合，将ASO精准递送至肌肉细胞。TfR1在肌肉细胞中高表达，且其内化过程迅速，能够将DYNE-101内化进入细胞。进入细胞后，DYNE-101能够进一步靶向细胞核内的突变DMPK RNA。在细胞核内，ASO与DMPK RNA结合，通过RNA降解机制，特异性地降解突变的DMPK RNA。随着突变DMPK RNA的减少，被其隔离的MBNL剪接因子得以释放，恢复正常功能，从而纠正DM1的剪接异常，改善疾病症状。 原研单位：Dyne Therapeutics 临床研究进展与结果 ACHIEVE试验（NCT05481879） 研究设计：一项全球性的Ⅰ/Ⅱ期随机、安慰剂对照、双盲临床试验，旨在评估DYNE-101在DM1患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。 关键结果 安全性：根据来自56名患者的更新安全性和耐受性数据，DYNE-101继续展现出良好的安全性，未报告与治疗相关的严重不良事件。 疗效：DYNE-101在Ⅰ/Ⅱ期ACHIEVE临床试验中显示出良好的耐受性，并且在减少DM1患者肌肉中突变DMPK RNA方面取得了积极的初步结果。 肌强直症状改善：在6个月时，接受6.8 mg/kg剂量DYNE-101治疗的患者，其视频手部开启时间（vHOT）减少了2.9秒，而安慰剂组增加了0.4秒。在12个月时，vHOT的改善持续存在。 肌肉功能改善：患者在10米步行测试（10MWR）和5次坐立测试（5xSTS）中的表现也有所提高，定量肌力测试（QMT）显示肌肉力量在6个月时提高了10%，在12个月时提高到20%。 剪接校正：在标准剪接指数上，接受6.8 mg/kg剂量DYNE-101治疗的患者平均提高了25%。 其他指标改善：患者报告的整体健康状况也有所改善。 未来计划：Dyne Therapeutics预计在2026年底向美国食品药品监督管理局（FDA）提交加速批准申请。 此外，Dyne Therapeutics的DYNE-251用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）且适合跳过外显子51的患者，包含靶向TfR1的Fab片段和靶向外显子51的磷酰二胺吗啉代寡聚物（PMO）。目前正在进行Ⅰ/Ⅱ期DELIVER全球临床试验，此前获得美国FDA快速通道资格认定；DYNE-301用于治疗FSHD，处于临床前研究阶段。 AOC药物偶联技术原理 离子相互作用 （电荷相互作用） 亲和性连接 直接连接（直接偶联） 核酸双链杂交结合 AOC的未来关注点 小核酸药物与小分子化药和抗体药相比较具有显著优势，将成为今后主流药物。小核酸药物可覆盖更多靶点和可应用更多的临床适应症，具有更大的市场空间。稳定性修饰以及高效递送系统的开发很好的解决了siRNA靶向递送问题，治疗领域从以往的罕见病到一些常见病，应用范围逐渐扩大。 但小核酸药物整体研发仍处于早期阶段，尤其是技术平台和专利平台需加快建设。小核酸药物技术难点仍有待多层突破，尤其是靶向递送和有效作用需加快研发。仍需要开展大量研究来确定抗体与小核酸的最佳结合方式，并筛选受体靶点，以识别对所需组织和细胞类型具有特异性的受体，从而提供最佳疗效，同时避免细胞毒性作用。在高效的肝靶向以外，小核酸药物迈向更广泛的组织类型中仍有待于递送工具的拓展。 AOC作为一种简便､特异性高､不良反应小的组合式创新递送手段，提供了更多的可能性；我们期待AOC作为一种新型偶联药物在多种疾病的治疗领域取得更多的突破。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 IDC2026论坛聚焦：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390.