股价暴跌23%！吉利德重磅药物III期临床未达主要终点

2024-05-31

抗体药物偶联物上市批准临床3期加速审批引进/卖出

作者｜LLL2024年5月30日，吉利德科学公司（NASDAQ: GILD）公布其癌症药物Trodelvy在研究者选择化疗（TPC）治疗先前接受过含铂化疗（PBC）和PD-1/PD-L1治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的验证性临床III期（TROPiCS-04）没有达到OS主要终点，标志着其重磅抗体药物Trodelvy在膀胱癌确认性研究中失败。这一新闻直接导致吉利德股票大跌，其盘后股价应声下跌2.6%，截止昨日收盘跌至64.08美元（图1）。2024年来，吉利德股价由年初最高点86.97美元逐步下跌，跌幅高达23%。图1. 吉利德股票2024年5月30日收盘价 01 Trodelvy临床试验再受挫市值逐步缩水早在今年1月，吉利德公司曾披露其癌症药物Trodelvy在III期EVOKE-01临床试验中未能达到主要终点，该试验评估了Trodelvy在治疗转移性非小细胞肺癌患者中的效果，未能显著优于多西他赛。这一消息导致吉利德股价下跌约10%，引发市场对其未来发展的担忧。而就在昨天，吉利德公布其抗体药物结合物Trodelvy未能在第三阶段研究中显示出改善膀胱癌患者生存率的效果，从而失败。膀胱癌研究本应作为Trodelvy在美国针对局部晚期或转移性尿路上皮癌（膀胱癌的一种）的加速批准的确认性试验。试验失败意味着FDA可能会撤销该批准[1]。截至2024年5月30日，吉利德市值798亿美元，相较于今年3月5日的900亿美元市值，已缩水超100亿美元。吉利德在新闻稿中表示，与化疗对照组相比，使用Trodelvy的患者组中因不良事件导致的死亡更多，主要与白细胞减少引起的感染等并发症有关。吉利德表示将进一步调查数据，但拒绝回答有关死亡的具体问题。此前，Trodelvy因严重或危及生命的中性粒细胞减少而被加上Boxed Warning，这种症状是由白细胞减少引起的。临床试验再次受挫对吉利德来说是一个打击，公司曾称Trodelvy是其癌症产品组合的“基石”，去年销售额达10.63亿美元。Jefferies分析师Michael Yee在周四的一份报告中写道：“膀胱癌的销售额很少（占总Trodelvy销售额的不到10%），总体来看，即使Trodelvy在膀胱癌上的市场被撤销，其对销售额的影响也不会很大——但关键在于这次试验失败对吉利德而言代表又一个负面消息。” 02 同类竞品DS-1062 DS-1062/ SKB-264蓄势待发2.1 代表性药物 Datopotamab deruxtecanDatopotamab Deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062 DS-1062）是由第一三共和阿斯利康共同开发的一种人源化Trop2 ADC，通过基于四肽的可裂解接头与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷（exatacan衍生物）连接。这接头在溶酶体蛋白酶如组织蛋白酶进行蛋白水解后释放DXd。与Trodelvy 的8个DAR相比，Dato-DXd的DAR为4，有望提高安全性（图2）[2]。在临床前研究中，Dato-DXd显著降低了Trop2高细胞系的生长，但不能有效抑制低Trop2水平的细胞生长。图2. Trodelvy和Dato-DXd结构对比不同于Trodelvy获批的适应症，阿斯利康/第一三共计划将晚期非小细胞肺癌作为Dato-DXd的首发适应症，将Dato-DXd转变为NSCLC治疗化疗的潜在替代品。2023年ASCO会议上Dato-DXd 的TROPION-Lung02研究结果显示Dato-DXd联合免疫治疗或Dato-DXd联合免疫治疗+化疗治疗晚期NSCLC患者ORR分别为38%和49%，疾病控制率（DCR）分别为84%和87%，中位无进展生存期（PFS）分别为8.3个月和7.3个月，显示出Dato-DXd联合方案具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。目前Dato-DXd在临床上开展多项试验，包括在NSCLC、乳腺癌、结直肠癌和尿路上皮癌等疾病领域的探索(图3)[3]。第一三共/阿斯利康的Dato-DXd的上市申请在2024年2月19日获得FDA受理，PDUFA日期为2024年12月20日,若一切顺利，今年或将受批准上市。图3. Dato-DXd的临床试验2.2 代表性药物 SKB-264SKB264（MK-2870）是由科伦博泰研发的靶向Trop-2进展最快的国产ADC，与Trodelvy和Dato-DXd相同，SKB264的细胞毒素也采取了拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，不过Trodelvy的细胞毒素是SN-38，Dato-DXd的细胞毒素是exatacan衍生物，而SKB264的细胞毒素是Belotecan (KL610023)，抗体都使用了重组抗Trop-2人源化单抗，SKB264的连接链是一个磺酰基嘧啶-CL2A-碳酸酯接头（图4）[4]。图4. SKB264的结构2023年12月9日，SKB264上市申请获NMPA受理，适应症为：用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。目前SKB264也在临床在开展多项试验，单药或者联合用药用于治疗TNBC、卵巢癌和NSCLC等（图5），作为国产进展最快的Trop-2 ADC Trop-2 ADC，也有望在2024年获批上市，成为首个上市的国产Trop-2 ADC Trop-2 ADC。图5.SKB264的临床试验（数据来源于clinicaltrials.gov数据库） 03 Trodelvy市场表现2023年Trodelvy的全年销售额10.63亿美元，同比增长56%，营收位列全球ADC的第四位。第一三共公司的Enhertu销售额高达23.15亿美元，同比增长113%，位居全球ADC第一位（图6）。一旦今年第一三共新药DS-1062 DS-1062获批上市，Trodelvy将面临更大的挑战和竞争。图6. 2023年ADC营收排名写在最后 Trop2蛋白在多种肿瘤中高表达，如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等，它的高表达也与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关，Trop2是 ADC领域仅次于HER-2的热门靶点。目前全球仅有一款Trop2 ADC Trodelvy获批上市，用来治疗TNBC和晚期UC，自上市以来销售额稳步上升，2023年销售额达到10.63亿美元，不过作为唯一一款上市的Trop2 ADC，它的销售额增长速度并没有达到分析师预期，主要还是因为疗效和安全性的问题。与此同时，第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）新型抗体药物偶联物（ADC）DS-1062（Datopotamab Deruxtecan）。DS-1062 DS-1062针对TROP2蛋白，旨在治疗多种实体瘤，包括非小细胞肺癌和乳腺癌。早期临床试验结果显示出良好的疗效和安全性，令业界对其上市充满期待。国产进展最快的Trop-2 ADC SKB264，也有望在2024年获批上市，或将重新布局Trop2 ADC竞争格局。吉利德目前正在继续分析试验数据，并将与FDA讨论结果和下一步措施，若第一三共新药DS-1062 DS-1062今年获批上市，市值能否赶超吉利德？让我们拭目以待！参考资料：1. Gilead’s blockbuster ADC Trodelvy fails bladder cancer confirmatory study2. Claudia Parisi, Linda Mahjoubi, Anas Gazzah, Fabrice Barlesi, TROP2 directed antibody-drug conjugates (ADCs): The revolution of smart drug delivery in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), Cancer Treatment Reviews 118 (2023) 1025723. AstraZeneca Clinical Trials Appendix, H1 2023 Results Update4. Yezhe Cheng, Xiaoxi Yuan, Qiang Tian, Xiuying Huang, Yang Chen, Yuzhi Pu, Hu Long, Mingyu Xu, Yafei Ji, Jia Xie, Yuping Tan, Xi Zhao and Hongmei Song, Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132, Frontiers in Oncology, 2022.5. 其他.官网和公开资料.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓