长生存超8年！揭秘CAR-T热门靶点，全力打击肝癌、胰腺癌、脑瘤等

2024-06-03

细胞疗法免疫疗法基因疗法ASH会议上市批准

2023年11月，知名学术期刊Cell子刊-《Cell Reports Medicine（细胞报道医学）》中，发表了一篇关于“ GRP78-CAR T细胞治疗脑肿瘤及其他实体瘤 ”的研究。GRP78在多款癌症中高表达，本次将GRP78作为细胞治疗的新靶点，无疑会让CAR-T细胞治疗实体瘤和脑肿瘤更进一步！既往，CAR-T疗法在治疗血液肿瘤方面的成绩有目共睹，相继有多款产品获批上市，但受制于靶点局限、肿瘤异质性等限制，其在实体瘤治疗领域一直难以突破。不过值得欣慰的是，近年越来越多的CAR-T热门靶点相继涌现，除了GRP78外，还包括表皮生长因子受体（EGFR）、CLDN18.2、间皮素（MSLN）等，剑指肝癌、胰腺癌、脑瘤、血液肿瘤等多款癌种！ CELL子刊：实体瘤新增一款明星靶点-GRP78，抗肿瘤活性强大葡萄糖调节蛋白78（GRP78）是一种关键的未折叠蛋白反应（UPR）调节因子，通常存在于内质网中，作为一种常见的必需基因，其不易受到抗原丢失的影响，并降低了免疫逃逸的可能，使其成为实体瘤治疗的独特靶点，在多种恶性肿瘤中过度表达，为CAR-T细胞疗法提供了新的靶标和治疗选择！研究显示，GRP78-CAR T细胞在治疗骨肉瘤（OS）、尤文肉瘤（EWS）、三阴性乳腺癌（TNBC）、弥漫性内源性脑桥胶质瘤（DIPG）、胶质母细胞瘤（aGBM）等癌种方面，具有强大的抗肿瘤活性。 ▼GRP78在实体瘤细胞表面的表达 ▲图源“Cell Rep Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 CAR-T治疗实体瘤的其他热门靶点 GPC3：肝癌“黄金靶点”，总生存超8年 GPC3是一种参与细胞分化、增殖、迁移及凋亡的癌胚抗原，在肝细胞癌（70%~80%）中高表达，而几乎未见其在正常组织中表达，故被视为治疗肝细胞癌的“黄金”靶标！全球知名期刊《Cancer Communications》报道了一个“ 晚期肝癌患者经CAR-GPC3 T细胞治疗后，实现长期无病生存 ”的案例，引发了广泛关注！该患者为一位54岁男性既往患乙型肝炎肝硬化，确诊肝细胞癌后，虽经手术治疗，但不幸的是术后3个月复发，并出现腹膜后淋巴结转移等表现，此时临床已无更好的治疗方案。抱着最后的希望，他参加了中国进行的一项CAR-GPC3 T细胞临床试验。让所有人喜出望外的是，他在CAR-GPC3 T GPC3 T治疗2周后，腹膜后淋巴转移灶开始缩小，病灶短轴和长轴直径分别减小了5.2%和4.5% （详见下图）。此外， AFP（甲胎蛋白）水平从1,301ng/mL（治疗前），降至565ng/mL（最后一次输注）， AFP水平足足降低了56.6% ！截至2023年3月最后一次随访，患者总生存时间已超过8年！ ▲图源“PMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 EGFR：针对胶质母细胞瘤 “CARv3-TEAM-E”是一种“ 表皮生长因子受体（EGFR）变体Ⅲ特异性CAR-T细胞 ”，该受体在胶质母细胞瘤中表达。《新英格兰医学杂志（NEJM）》报道了一例“ CARv3-TEAM-E T细胞，治疗EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤 EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤 ”的案例。该患者为一位72岁男性，确诊EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤 EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤后，先后接受了开颅手术、肿瘤切除术、替莫唑胺化疗、标准放射治疗等传统治疗，但肿瘤仍继续进展。抱着最后一丝希望，他入组了CARv3-TEAM-E T细胞的1期临床研究，治疗后结果显示： 1、肿瘤病灶缩小：治疗第2天复查MRI显示，肿瘤横截面积竟然减少了18.5%！在治疗第69天，肿瘤进一步缩小了60.7% （详见下图）。更为惊喜的是，在未使用抗血管生成及糖皮质激素治疗的情况下，这种缓解反应持续超150天（将近6个月）！ ▲图源“NEJM”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、肿瘤标志物下降：脑脊液样本中的细胞外囊泡RNA的液体活检结果显示，肿瘤标志物EGFRvIII、EGFR均下降。 CLDN18.2：针对消化道肿瘤 CLDN18.2（Claudin 18.2）为紧密连接蛋白CLDN18的家族成员，在多种恶性肿瘤（如消化系统恶性肿瘤、食管癌、肺腺癌、卵巢癌）中广泛表达，其中尤以消化系统恶性肿瘤多见（包括80%胃肠道腺瘤、60%胰腺肿瘤）。《血液学与肿瘤学杂志（Journal of Hematology & Oncology）》报道了一例“ CT041治疗pT2N0胰腺癌 ”的案例。该患者CLDN18.2表达确定为3+/60%，既往接受过 S-1单药化疗及手术治疗，但效果不佳，病变持续进展。入组接受CT041（一款针对CLDN18.2阳性实体瘤 CLDN18.2阳性实体瘤的自体CAR-T细胞产品）后，结果显示：该患者在治疗第4周，获得部分缓解（PR）；随后肺转移靶病灶消失（详见下图），并达到完全缓解（CR）。更为惊喜的是，截至最后一次随访（2023年7月）时，肿瘤仍控制良好。图1 该患者在CT041治疗前后，肺部病变的影像学对比 ▲图源“SPRINGER LINK”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：“红色箭头”表示“目标病变”。“★”表示“原发病变” 中国患者如何寻求CAR-T疗法帮助？目前有多款CAR-T临床实验正在进行中，主要针对下列靶点及癌种： ① GPC3 ：用于治疗肝癌 ; ② Claudin18.2 ：用于治疗胰腺癌、胃癌等； ③ EGFＲvII ：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤等； ④ CEA ：用于治疗肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌等； ⑤ 间皮素（mesothelin）mesothelin）：用于治疗间皮瘤、肺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌等； ⑥ MUC-1 ：用于治疗肝癌、胃癌、肺癌、胰腺癌等； ⑦ PSMA ：用于治疗前列腺癌等； ⑧ GUCY2C ：用于治疗结直肠癌； ⑨ B7-H3 ：用于治疗横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、髓母细胞瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG）。 CAR-T治疗血液肿瘤的热门靶点 BCMA：针对骨髓瘤 B细胞成熟抗原（BCMA）在治疗血液肿瘤方面具有广阔的应用潜力，其主要在终末分化的B细胞表面表达，尤其是在近60%~70%的多发性骨髓瘤（MM）中高表达，为治疗MM的热门靶点之一。目前全球已获批的BCMA CAR-T药物共计四款（包括美国2款、中国2款），主要用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（详见下表）。其中， Abecma 作为全球首款获批上市的BCMA CAR-T产品，治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）中，其整体缓解率高达71%，完全缓解率（CR）达39% 。 ▼已获批的BCMA CAR-T药物 ▲全球肿瘤医生网医学部整理 CD19：针对B细胞恶性肿瘤 CD19是治疗 B细胞恶性肿瘤 [如弥漫大B细胞淋巴瘤（B-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）] 的理想靶点，目前已获批上市的CD19 CAR-T细胞产品共计 7款（中国3款、美国4款），主要用于治疗 B细胞急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等（详见下表）。 1、 Yescarta ：在治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤/滤泡细胞淋巴瘤方面，获得了惊人的疗效，其中位总生存期（OS）可达25.8个月。 2、 Tecartus ：治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤，其2期ZUMA-3临床研究结果显示， 56%的患者达到了完全缓解（CR）。 3、 Kymriah ：治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（B-ALL），经过为期4.8年的中位随访，超60%的患者达完全缓解（CR），且总生存期（OS）达10.5个月！ ▼已获批的CD19 CAR-T CD19 CAR-T药物 ▲全球肿瘤医生网医学部整理小编寄语据ClinicalTrials.gov数据显示（截至2023年），全球免疫细胞临床研究项目已超2000项，其中CAR-T占据在研细胞疗法近半数以上，这也彰显了CAR-T在抗癌领域的巨大潜力与广阔的应用前景。多样化的靶点是CAR-T细胞能治疗不同癌种的关键“密钥”！小编希望随着明星靶点的出现、CAR-T代数的不断更迭，能惠及越来越多的晚期癌症患者！参考资料 [1]Ibanez J,et al.GRP78-CAR T cell effector function against solid and brain tumors is controlled by GRP78 expression on T cells. Cell Rep Med. 2023 Nov 21;4(11):101297. https://www-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/pmc/articles/PMC10694756/ [2]Shi Y,et al.Combined local therapy and CAR‐GPC3 T‐cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof‐of‐concept treatment strategy[J]. Cancer Communications, 2023, 43(9): 1064. https://www-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/pmc/articles/PMC10508142/ [3]Choi BD,et al.Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Mar 13. https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1056/NEJMoa2314390?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed [4]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18. 2-positive metastatic pancreatic cancer[J]. Journal of Hematology & Oncology,2023, 16(1): 102. https://link-springer-com.libproxy1.nus.edu.sg/article/10.1186/s13045-023-01491-9 [5]Zhang X,et al.CAR-T cell therapy in hematological malignancies: current opportunities and challenges[J].Frontiers in immunology,2022, 13: 927153. https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2022.927153/full