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肿瘤
中自身免疫的起源和意义
2024-01-10
·
药时代
免疫疗法
前言在过去的十年中,利用免疫系统对抗
肿瘤
细胞的
肿瘤
免疫治疗主导了
癌症
治疗领域。在免疫治疗方法中,使用免疫检查点抑制剂(ICI)释放免疫细胞的活力,使其能够攻击
肿瘤
细胞,已在不同类型的
实体癌
中显示出显著的临床效果,如
肾细胞癌
和
晚期黑色素瘤
。然而,ICI以及一些其他免疫治疗方法,如细胞因子,可以非特异性地刺激免疫系统,因此,它们也可能触发自身反应性淋巴细胞的激活。因此,免疫相关不良反应(IRAE),如
皮肤损伤
、
结肠炎
和
甲状腺炎
,可能由于自身免疫攻击而发生,限制了这些治疗的临床益处。因此,了解
实体瘤
中观察到的自身免疫反应的特征和机制具有重要的意义。它将有助于阐明免疫耐受的基本机制,有助于完善
肿瘤
免疫治疗方法,以尽量减少免疫相关毒性,并且可能产生
早期癌症
诊断和准确预后所急需的
肿瘤
生物标志物。免疫耐受和抗
肿瘤
免疫逃避免疫反应是癌细胞生存所必需的,因此,免疫逃避被认为是
癌症
的标志之一。
肿瘤
细胞必须通过各种策略为自身建立“免疫耐受特权”,包括免疫抑制细胞因子的表达、主要组织相容性复合体(MHC)分子的下调,通过免疫检查点
PD-L1
等分子诱导淋巴细胞凋亡,阻止T细胞激活,募集Treg、髓源性抑制细胞(MDSC)等免疫抑制细胞群,抑制效应淋巴细胞的浸润。在
肿瘤
免疫治疗中,免疫系统可以通过TAA或自身反应淋巴细胞识别癌细胞。因此,自身免疫反应和
肿瘤
免疫之间的界限模糊,在抗
肿瘤
免疫反应期间,免疫耐受可能受到损害。对抗免疫抑制性TME的参与者主要是细胞免疫的组成部分,它们包括自然杀伤(NK)细胞和
CD8
+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。这些淋巴细胞对
肿瘤
细胞的溶解的同时,可能触发自身免疫反应。与T细胞相比,对
肿瘤
浸润性B细胞(TIB)的了解要少得多。TIBs可能通过细胞因子或抗原呈递促进T效应器功能,它们还可以作为调理素,激活补体的经典途径,或诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。TIB还可以通过招募Treg或分泌免疫调节细胞因子如
IL10
或
TGF-β
来抑制T细胞反应,从而起到抑制作用。
实体癌
患者血清中经常出现B细胞相关的自身免疫反应。一项研究表明,84%的
乳腺癌
组织含有TIBs分泌的自身抗体。因此,了解更多关于
癌症
相关B细胞反应和抗体(包括AAB)抗原特异性的信息非常重要,因为抗体稳定且易于检测,有助于早期诊断或对患者进行治疗选择或预后分型,以及帮助开发新的
肿瘤
免疫治疗方法。
肿瘤
中自身免疫反应的起源
癌症
自身免疫反应的促发因素可能是多因素的,包括宿主遗传因素、宿主的
炎症
环境、TAAs的性质以及
癌症
治疗干预的效果。共有的遗传因素
肿瘤
和
自身免疫性疾病
都涉及基因变化,它们之间的共有遗传成分可能是导致功能丧失和获得的基因突变以及单核苷酸多态性(SNPs),这些变化可能发生在对
肿瘤
和自身免疫都很重要的蛋白质中。逃避凋亡是
癌症
的标志之一,而细胞凋亡在自身免疫中的作用则更为复杂,它可能参与自身反应淋巴细胞逃避中枢和外周耐受机制。因此,导致细胞凋亡减少的基因改变可以将
癌症
和自身免疫反应联系起来。
TP53
是一种典型的促凋亡基因,在许多不同的
实体瘤
中发生突变。有趣的是,
TP53
突变已被证明增加了多种小鼠的自身免疫易感性。
TP53
中的单核苷酸多态性也与某些
自身免疫性疾病
(如
炎症性肠病
)的高风险相关。另一种促进细胞存活的分子是
Bcl-2
。
Bcl-2
是内在凋亡途径的一部分,位于线粒体膜上。
Bcl-2
在一些
实体癌
中发生突变,如
皮肤癌
和
肺腺癌
。某些
Bcl-2
基因型也被证明与狼疮有关。因此,导致
Bcl-2
过度表达的基因事件可促进
癌症
和自身免疫反应。此外,一些表观遗传和MHC分子的多态性也于
癌症
免疫和自身免疫息息相关。微生物群微生物群,特别是肠道微生物群,作为免疫系统的物理和生化屏障,并通过训练免疫系统形成
炎症
反应。微生物群的免疫效应被认为是由微生物代谢物以及细胞因子和“肠道训练”免疫细胞等免疫成分介导的。例如,肠道微生物群产生的丁酸等短链脂肪酸(SCFA)通过促进Treg分化在耐受诱导中起着重要作用。肠道生态失调与许多疾病有关,包括
克罗恩病
、
类风湿关节炎
和
呼吸系统疾病
。微生物群在形成
肿瘤
免疫反应方面也很重要。抗生素可导致生态失调并破坏共生微生物群。在ICI治疗前服用抗生素会降低
肾细胞癌
患者ICI的生存效益,强调了微生物群在ICI治疗反应中的重要性。抗
PD-1
治疗的原发性耐药性是一个重要问题,与治疗反应相关的生物标志物正在进行深入研究。微生物群含量已成为治疗反应的重要预测指标。最近,进行了一项临床试验,其中对抗
PD-1
治疗无效的
转移性黑色素瘤
患者进行粪便微生物群移植(FMT),在这项研究中,对抗
PD-1
治疗有反应且无其它疾病的患者被用作供体,结果表明,由于肠道菌群的变化,15名患者中有6名患者的ICI耐药性被逆转。
肿瘤
免疫疗法ICI已经取得了巨大的成功,并在各种
癌症
治疗中找到了一席之地,免疫检查点分子通常限制免疫激活,以防止过度免疫介导的损伤并恢复免疫稳态。它们在维持周围耐受性方面也很重要。
CTLA-4
通常与抗原呈递细胞上的
CD80
和
CD86
分子结合,限制共刺激
CD28
分子的结合,并剥夺T细胞激活所需的信号。另一方面,
PD-1
/
PD-L1
通过诱导已经激活的T细胞凋亡,在下游和周边发挥更大的作用。因此,ICI通过阻断
CTLA-4
(
ipilimumab)
增加对T细胞的共刺激,或通过
PD-1
(
pembrolizumab
和
nivolumab
)和
PD-L1
(
atezolizumab
和
avelumab
)阻断抑制效应T细胞的诱导死亡。通过ICI阻断这些分子促进抗
肿瘤
免疫反应,同时自身反应性T细胞上的限制也被解除,从而导致针对正常细胞的免疫反应。在接受ICI治疗的患者中,有60%的患者出现IRAE。IRAE包括但不限于
皮炎
、
垂体炎
、
肺炎
、
胰腺炎
、
肝炎
、
I型糖尿病
、
结肠炎
和
脑炎
。这些基于免疫的毒性通常在开始治疗后的某个时间发生,甚至可能在一年后发生。除ICI外,
肿瘤
免疫治疗可包括过继性T细胞、细胞因子和肿瘤疫苗等。
IL-2
是一种有效的T细胞激活剂,观察到
IL-2
治疗导致自身免疫攻击引起的
白癜风
,并与良好的治疗反应相关。因此,IRAE可能是由于细胞因子治疗后
炎症
和免疫激活引起的附带损害。常规
肿瘤
治疗除了免疫治疗外,常规化疗也可能导致自身免疫反应。化疗通常以细胞周期为目标,以对抗
癌症
中不受控制的细胞生长。这些方法非特异性地针对所有分裂的细胞,并产生大量的凋亡。在细胞凋亡过程中,特别是在免疫原性细胞死亡(ICD)过程中,自身抗原的释放可创造免疫原性环境。例如,在
雌激素受体阳性乳腺癌
中使用的化疗药物可导致狼疮和
类风湿性关节炎样综合征
。自身抗原的变化肿瘤相关自身抗体的靶点可以是突变或截短的自身抗原的异常表达,或者具有不同的翻译后修饰(PTM)模式。针对突变蛋白的自身抗体(aAb),如常见突变基因产物
p53
,已在几种
实体癌
类型中观察到,包括
结直肠癌
、
卵巢癌
、
肺癌
和
乳腺癌
。针对具有异常PTM的蛋白质的aAb,如
粘蛋白-1(Muc-1)
是
上皮癌
中常见的TAA,其糖基化异常。
Muc-1
aAb在
肺癌
中检测到具有预后意义。抗
肿瘤
睾丸抗原和癌胚蛋白的aAb,这些蛋白也可能具有免疫原性,这些抗原通常只在胚胎期表达,在成年体细胞中不存在。它们可以通过DNA甲基化、组蛋白修饰或miRNA调节等过程在
肿瘤
细胞中重新表达,如MAGE-A1和
NY-ESO-1
,它们分别可在
黑色素瘤
和
肺癌
中诱导免疫反应。针对表达水平改变蛋白质的aAb,如
Survivin
和
热休克蛋白(HSPs)
。Survivin是一种通过其相互作用伙伴抑制caspase而抑制凋亡的蛋白质。这种分子还抑制自噬,这是另一个在
癌症
和
自身免疫疾病
中起关键作用的过程。热休克蛋白在细胞应激状态下表达,有助于增加蛋白质翻译和正确折叠。热休克蛋白具有抗凋亡特性,可以帮助癌细胞逃避凋亡,因此,它们在多种
癌症
中过度表达。此外,这些分子被证明与
ICD
有关。自身免疫反应在
实体瘤
中的意义自身抗体aAb有时可以在
癌症
发病数月前检测到,因此,评估自身抗体的存在似乎有助于
癌症
的早期检测。目前,aAb正在测试
早期癌症
诊断,如
肺癌
诊断。此外,描述aAb的靶点、触发点和效应对于提供自身表位免疫原性特征信息以指导基于肽的癌症疫苗的设计也很重要。如果这些aAb被证明具有任何抗
肿瘤
作用,它们可以被整合到
肿瘤
免疫治疗技术中。 另一方面,aAb的存在也可以作为
肿瘤
毁灭性免疫反应的指标。在
Muc-1
aAb的研究中,aAb水平与
肺癌
患者的更长生存期相关。
结直肠癌
中的抗双链DNA aAb也与更好的预后相关。aAb的存在也可能与
肿瘤
细胞的突变负荷有关。研究表明,
肿瘤
的突变负荷越高,对ICI的反应越好。因此,aAb的存在可以作为更高突变负荷的间接指标。总的来说,aAbs作为各种
实体癌
的早期诊断工具具有许多优势。它们的生物学和预后能力可能取决于它们的特异性、免疫特性以及身体和
癌症
的免疫环境。irAEsIRAE可能限制ICIs的临床应用,导致因严重毒性而停止治疗。因此,
肿瘤
免疫治疗的最大挑战是防止以自身免疫的形式造成另一种伤害。因此,在使用免疫成分消除
癌症
的同时,最好避免破坏性和潜在致命的自身免疫。另一方面,ICI诱导的自身免疫也可能与良好的治疗反应有关,如在ICI治疗中观察到的
白癜风
已被证明与患者的无进展生存率和总体生存率相关,这表明淋巴细胞与
黑色素瘤
和正常黑色素细胞发生交叉反应。此外,在143名
黑色素瘤
患者中,
nivolumab
治疗后IRAE的存在与总生存率呈正相关。这些数据可能表明,在某些情况下,IRAE的存在是
炎症
反应和增强对
肿瘤
免疫反应的指标。小结在
肿瘤
环境和
实体瘤
免疫治疗中观察到的自身免疫反应是复杂的。它们可能由基因改变、微生物群相关因素、TAA、表位扩散、抗
肿瘤
免疫失衡和免疫毒性引起。自身免疫反应中的aAb可以作为稳定的、易于检测和特异性的生物标记物用于
癌症
诊断。随着
肿瘤
免疫治疗方法在临床上的广泛应用,了解
肿瘤
自身免疫反应的需求比以往任何时候都更加迫切,因为IRAE是其广泛应用的主要障碍。对领域的进一步研究将有助于改善
肿瘤
免疫治疗,以避免或尽量减少IRAE,同时诱导有效的抗
肿瘤
免疫反应,最大限度地发挥免疫治疗的临床效益。参考文献:1.Autoimmune Responses in Oncology: Causes and Significance. Int J Mol Sci. 2021 Aug; 22(15): 8030. 封面图来源:123rfCDMO启示录:
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机构
上海药明生物技术有限公司
M N Chemicals Ltd
适应症
肿瘤
实体瘤
肾细胞癌
[+27]
靶点
PDL1
CD8
IL-10
[+13]
药物
伊匹木单抗
帕博利珠单抗
纳武利尤单抗
[+3]
标准版
¥
16800
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