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已上市9款
GLP-1受体激动剂
非临床研究总结
2024-04-17
·
药精通Bio
上市批准
临床1期
临床研究
深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发,7月相约苏州,联系电话181 1603 6798
GLP-1
是由远端小肠和结肠分泌的含30个氨基酸的内源性多肽。
GLP-1
可以通过剂量依赖性增加胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空和胃酸分泌、降低摄食等作用实现血糖控制。但
GLP-1
在体内迅速被
DPP-4
降解,并经肾脏清除,半衰期不足2分钟,极大限制了其使用。后续
GLP-1受体激动剂
的开发主要围绕如何不被
DPP-4
降解和延长药物作用时间两个方向展开。目前全球已经有11款
GLP-1受体激动剂
上市,既有短效产品,也有长效制剂,不仅有注射剂,口服剂型也有获批。严格意义上,从活性成分角度看,获批上市的应该是9款产品,
艾塞那肽注射剂
和艾塞那肽缓释制剂是同一原料的不同制剂,
司美格鲁肽注射剂
和
司美格鲁肽
口服制剂属同类情况。所以本文不单纯是总结下
GLP-1受体激动剂
的非临床研究内容,也可以看下已上市产品剂型变更后,补充开展了哪些非临床研究支持新品的上市。下表是对已上市
GLP-1受体激动剂
的汇总。大部分
GLP-1受体激动剂
是按照NDA路径进行的注册申报。 ByettaByetta的通用名
Exenatide
/
Exendin-4
,中文名
艾塞那肽
,最初由美国圣地亚哥的
Amylin
公司研发,用于治疗
Ⅱ型糖尿病
。
艾塞那肽
由39个氨基酸组成,分子量约4186.6,最早是由毒蜥唾液中分离而来。
艾塞那肽
虽然不是GLP-1类似物,但其中间位置的8个氨基酸与GLP-1是相同的,而这几个氨基酸正是GLP-1发挥药效的关键。由于
艾塞那肽
是
GLP-1受体激动剂
领域中第一个产品,因此开展了大量且详细的主要药效学研究,涉及试验共34项。次要药效学试验也15项之多。安全药理学试验7项。毒理学试验选用的种属也较传统的1个啮齿类+1个非啮齿类多,采用大鼠、小鼠和猴三个种属开展的研究。早期毒理试验采用的QD给药方式,后期临床研究期间给药频率为BID,因此更长周期给药毒理研究的给药频率与临床保持了一致。由于
艾塞那肽
药理毒理研究内容实在比较多,很多试验还进行重复确认,仅对其代表性的关键研究进行大致归类梳理。VictozaVictoza的通用名
liraglutide
,中文名
利拉鲁肽
。由
诺和诺德
开发,2008年5月向
FDA
递交NDA,2010年1月批准上市,用于治疗
Ⅱ型糖尿病
,皮下注射。
利拉鲁肽
是由酵母发酵、纯化所得,分子量为3751.2。
利拉鲁肽
在主要药效学部分的表征,从当下角度看,也很全面,更何况是20年前完成的研究。
利拉鲁肽
在药代动力学研究方面开展的工作较
艾塞那肽
更多,更多参考化药的思路评价了代谢、分布和排泄。毒理相对比较常规,13周毒理支持IND,啮齿类26周、非啮齿类52周支持产品上市。
利拉鲁肽
审评时,
FDA
对非临床主要的纠结点是动物2年致癌性试验
甲状腺C细胞瘤
发生率增加,因此批准上市的同时,也留了大量致癌相关的作业,要求在规定时间内完成,包括含中期解剖设计的2年小鼠致癌试验,要求2013年1月31日前完成;13周小鼠重复给药研究C细胞增生及
RET
通路激活,要求2011年5月30日之前完成;5年回顾性分析临床用过
利拉鲁肽
患者的
甲状腺癌
发生率,要求2015年7月31日前完成;持续15年的临床用过
利拉鲁肽
患者出现
甲状腺癌
的事件登记,要求在2025年9月15日之前完成。结合产品获准上市时间,其实没有留给企业太多富余时间,基本在产品上市后就需要紧锣密鼓展开。目前,关于
利拉鲁肽
引发
甲状腺C细胞瘤
的黑框警告还保留在label中。BydureonBydureon是Byetta的缓释制剂,2009年5月4日提交NDA,2012年1月27日获准上市。皮下给药,一周一次,用于10岁及以上患者的
Ⅱ型糖尿病
的治疗。这其实相当于对已上市制剂进行改良创新,且由于新型制剂在辅料组成、工艺、给药频率等方面均发生了变更,因此需要开展非临床研究进行桥接支持。如前文所述,
Byetta
前期支持上市阶段开展的药理毒理研究是非常全面的。Bydureon一般毒理研究开展大鼠8周和4个月、猴3个月和9个月皮下重复给药毒性试验。另外,开展了大鼠2年Q2W皮下给药致癌性研究、大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验。未见其它额外研究。从桥接内容看,双种属的一般毒理研究算是比较完整的,致癌仅开展了1个种属、生殖毒也只开展了1个种属1个阶段的研究、未进行遗传毒性研究。不过,
FDA
要求
Amylin
公司在药品上市后继续开展小鼠2年致癌研究,重点研究C细胞增殖、
肿瘤
、GLP-1受体表达等内容。TanzeumTanzeum的通用名
Albiglutide
,中文名
阿必鲁肽
。由
GSK
开发,2014年4月批准上市,用于治疗
Ⅱ型糖尿病
。
阿必鲁肽
是由两个[Gly8]GLP-1(7-36)与人白蛋白融合而成,分子量约73,000。
阿必鲁肽
按照BLA申报,非临床研究策略也是传统的生物药思路,未开展过多的代谢、分布、排泄研究,未开展遗传毒性研究。对免疫原性进行了重点考察。另外,
阿必鲁肽
并未开展致癌性试验,这点在
GLP-1受体激动剂
中是比较少见的,一是适应症属于慢性病,需要长期用药,二是
GLP-1受体激动剂
有高发的
甲状腺C细胞瘤
风险,需重点评估。当然,未开展致癌即获批的原因是,
阿必鲁肽
在大鼠给药14天即产生了加速其清除的抗体,使2年致癌试验的可行性出现问题。这个药因处方量太少,已经于2017年8月,停止了销售。TrulicityTrulicity的通用名
Dulaglutide
,中文名
度拉糖肽
。由
礼来
开发,2014年9月批准上市,用于治疗
Ⅱ型糖尿病
,皮下注射。
度拉糖肽
由GLP-1类似物与人
IgG4
Fc部分通过一段小肽linker连接而成,分子量约59,672。其中,GLP-1类似物部分与内源性GLP-1保持了90%的序列相似性。非临床方面,除了开展了hERG实验外,其它基本都是生物药研究的思路。PK方面开展的研究内容很少,既未开展体外的ADME研究,也未单独开展体内PK研究,而是伴随在药效和毒理中考察。未单独开展单次给药毒性研究。短期重复给药一般毒理研究在小鼠、大鼠和猴3个种属中开展,更长周期毒理研究则选用大鼠+猴的组合。支持BLA上市的最长给药周期为啮齿类6个月,非啮齿类9个月。按照ICH S6,未单独开展遗传毒性研究。致癌是GLP-1类产品的重头戏,因此既开展了大鼠2年+转基因小鼠6个月致癌试验,又围绕胰腺和甲状腺C细胞开展了大量机制研究。生殖毒性采用的Ⅰ段大鼠、Ⅱ段大鼠+兔、Ⅲ段大鼠的策略开展。AdlyxinAdlyxin的通用名
Lixisenatide
,中文名
利司那肽
。由
赛诺菲安万特
开发,2016年7月批准上市,用于治疗
Ⅱ型糖尿病
,皮下注射,每天一次。
利司那肽
由44个氨基酸组成,分子量约为4858.5,与exendin-4结构类似。非临床开发思路主要参考化药开发思路,药效、药代动力学和毒理研究内容那是相当全面。值得一提的是,这9个已上市的
GLP-1受体激动剂
中,只有
利司那肽
毒理研究的非啮齿类种属选用的犬,其它都是猴。还有一点比较奇怪,
利司那肽
是按照BLA递交的上市,实际上开发路径更像NDA药物一些。OzempicOzempic的通用名
Semaglutide
injection,中文名
司美格鲁肽注射液
。由
诺和诺德
开发,2017年12月获准上市。用于治疗
Ⅱ型糖尿病
,皮下注射,每周一次。
司美格鲁肽
分子量约为4113.6。
司美格鲁肽
开展了比较完整的ADME研究。毒理方面,一是与其他
GLP-1受体激动剂
类似,致癌试验发现了
甲状腺C细胞瘤
,所以围绕该机制开展了深入研究;二是生殖毒性发现
司美格鲁肽
在临床拟用暴露量下会引起动物胚胎内脏和骨骼发育异常、早期妊娠流产率增加,因此围绕生殖毒性风险开展了一系列机制方面的研究。其它研究遵循常规化药思路。RybelsusRybelsus的通用名是
Semaglutide
tablets,中文名
司美格鲁肽片
。由
诺和诺德
开发,2020年1月获准上市。Rybelsus制剂中加入了salcaprozate sodium (SNAC),SNAC是一种吸收增强辅料,可以增加
司美格鲁肽
在胃上皮的吸收。
司美格鲁肽注射剂
已经开展了比较完善的药理毒理学研究,并已经于2017年获准上市。司美格鲁肽片剂的非临床评价重点和担忧主要与新型辅料SNAC有关。开展了详细的SNAC体内外DMPK研究、安全药理学研究、大鼠和小鼠单次给药毒理研究、大鼠和猴重复给药毒理研究、遗传毒性、致癌性和生殖毒性研究。仅在药效、大鼠26周毒理和猴6周毒理研究中同时评估了SNAC、口服
司美格鲁肽
的情况。整个非临床研究中,口服
司美格鲁肽
都不是核心,新型吸收增强辅料SNAC才是主角。MounjaroMounjaro的通用名是
Tirzepatide
,中文名
替尔泊肽
。由
礼来
公司开发,2022年5月获准上市,用于治疗
Ⅱ型糖尿病
。
替尔泊肽
是由39个氨基酸组成的多肽,分子量约为4813.45,是
GIPR
和
GLP-1R
双靶点激动剂。从
FDA
综述的资料看,
替尔泊肽
药效学部分主要针对两个靶点的结合、激活及体内对体重、血糖等影响进行了充分研究。药代动力学显示主要结合化药研究思路,开展了相对完整的ADME研究。一般毒理部分只综述了两个种属的长周期给药毒理研究,但显然
礼来
肯定是开展过类似研究的,这点在猴6个月毒理研究中有提及。另外,几个
GLP-1受体激动剂
中,只有
替尔泊肽
非啮齿类动物最长周期选择了6个月,支持产品上市,原因是在1个月毒理研究中发现的毒性主要是药理作用放大,未见毒性靶器官,且该多肽特异性好,无脱靶作用,因此认为比6个月更长的给药周期预期不会有额外的毒性发现,这点
FDA
是接受和同意的。最后,致癌部分,
替尔泊肽
选择的大鼠2年+转基因小鼠6个月的组合,与
度拉糖肽
的策略类似。 转载请经过作者同意,谢谢!
END
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机构
Amylin Investments LLC
Novo Nordisk A/S
US Food & Drug Administration
[+4]
适应症
2型糖尿病
癌症
甲状腺癌
靶点
glucagon
DPP-4
RET
[+2]
药物
重组GLP-1受体激动剂(北京乐普)
Glucagon-Like-Peptide-1(Original Biomedicals)
艾塞那肽
[+9]
标准版
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