生物医药系列产品
数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
49亿美元的失败,
CD47单抗
CD47
单抗之殇仍未消解
2024-02-08
·
交易
·
药时代
引进/卖出
并购
临床3期
临床失败
抗体药物偶联物
2020年,
吉利德
以49亿美元收购Fourty Seven,以获取其核心产品
Magrolimab
。这款被
吉利德
给予厚望的产品却为它带来无尽的失望,最终以“停止所有
CD47血液瘤
CD47
血液瘤适应症项目”而宣告基本失败。对于
CD47
成药性的怀疑并非近期才出现的风言风语,这个曾被认为存在“成为下一个
PD-1
”潜力的靶点就未曾从争议泥潭中拔出。
CD47
的至暗之年2023年7月21日,
吉利德
就已宣布终止
CD47单抗莫洛利单抗(Magrolimab)
CD47
单抗莫洛利单抗(Magrolimab)联合
阿扎胞苷
一线治疗
高危骨髓增生异常综合征(MDS)
的III期临床ENHANCE失败,这项研究曾在2022年1月被FDA以“非平衡安全性问题”暂停,意味着
Magrolimab
很有可能存在较大的安全性问题,根据报告可见为
重度贫血
问题,再次印证靶向
CD47
的抗体药物普遍存在较为严重的血液毒性。尽管临床试验后续恢复进行,但问题并未解决,并最终招致试验失败。并非
吉利德
个例,2023年期间,有多家先一步进入
CD47
抗体药物研发阶段的药企传来噩耗。2023年的第一个月,原先专注于
CD47
靶点开发的明星biotech Arch Oncology宣布终止其在
CD47
抗体上的研发工作,公司大部分员工离职。
Arch Oncology
是最早布局
CD47
靶点的biotech,也是最早在
CD47
研发之路上碰壁的企业之一,其开发的第一代
CD47
抗体Ti-061在2017年就因会造成严重的“红细胞凝集”而中道崩殂。2023年8月10日,凭借
CD47
管线纳斯达克上市的
ALX Oncology
也宣布终止核心管线
SIRPα
融合蛋白(
CD47
-
SIRPα
信号通路的巨噬细胞一端)
Evorpacept
治疗
MDS
、
AML
的临床研究。整家公司转向
PD-1
ADC抗体研发。2023年9月22日,
艾伯维
已终止与天镜生物就
CD47
抗体lemzoparlimab的合作协议,该协议在2020年9月3日达成,天镜生物已收到2亿美元预付款和里程碑付款。本次合作终止基于此前
艾伯维
已经停止相关临床研究的决定作出。
CD47
是否是难以成药靶点?
CD47
是最早发现的“别吃我”信号。
肿瘤
可以通过高表达
CD47
向巨噬细胞发出“别吃我”信号,阻止先天免疫系统对本该排除的
肿瘤
发起攻击。如果阻断
肿瘤
的“别吃我”信号,那么就可以通过人体免疫系统清除
肿瘤
(如果是阻断巨噬细胞接收“别吃我”信号,就是靶向巨噬细胞上的
SIRPα
蛋白,也属于阻断
CD47
-
SIRPα
信号通路的范畴)。
CD47
在多种
实体瘤
、
血液瘤
上高表达,泛用性极广,一旦成药,则适应症开发拓展潜力巨大,全球大量药企投身于
CD47
靶向药物的开发之中。但可惜的是,
CD47
在红细胞上也高度表达,并且参与红细胞的正常更替,这才是
CD47
在正常人体中的主要功能。“年轻”的红细胞会高表达
CD47
以防止巨噬细胞吞噬,而衰老的红细胞上的
CD47
表达水平则会降低或构象改变,“主动求吞噬”。这也导致
CD47
抗体极易脱靶,促使巨噬细胞攻击功能正常的红细胞,引起
贫血
、
溶血
等严重不良反应,血液毒性成为了
CD47
抗体迈不过去的一道槛。第一代
CD47
药物:Arch Oncdogy的
Ti-061
、
新基
的
CC-90002
以及
Surface Oncology
的SFR231等,均由于严重的血液毒性而被迫终止开发。尽管后续包括
Magrolimab
在内的新一代
CD47
抗体药物已经想方设法强化了对
肿瘤
的选择性,甚至不惜牺牲一部分药物效果。
Magrolimab
曾是其中的教科书级药物。这里需要简单回顾一下抗体药物的作用机制:抗体药物对细胞的杀伤力主要来自抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)。当抗体与靶细胞结合时,其尾部Fc端的IgG蛋白会召唤免疫细胞的到来,与免疫细胞的Fc受体结合,触发免疫细胞对靶细胞的杀伤行为。如果来的是NK细胞等具有细胞毒作用的免疫细胞,就是ADCC;如果来的是巨噬细胞等具有吞噬作用的免疫细胞,就是ADCP。杀伤效果的强度与抗体Fc端的IgG蛋白亚型有关,最常见的IgG1亚型与免疫细胞Fc受体的结合性最强,而
IgG4
的结合性就很弱,甚至会抑制过度的免疫反应。因此,选择Fc端为
IgG4
亚型的抗体,几乎放弃了抗体特有的杀伤力,只依赖“别吃我”信号的调节。
Magrolimab
寄希望于牺牲药效,用自断一腕的方式减轻毒副作用。但这也使能单药使用,必须与其他药物联用起到辅助作用。药效和毒性本是天平两端,需要寻求一个精妙的平衡,但难以想象已经做出如此退让,依然不足以使
CD47
抗体药物拥有充分的安全性。
Magrolimab
的转机尽管
吉利德
暂时没有放弃
Magrolimab
在
实体瘤
方向的后续研发,但至少在现在的理论与实践中,
CD47
是一个在
血液瘤
中更有潜力的靶点。与已经大获成功的
PD-(L)1
类抗体不同,
CD47
抗体并不以T细胞作为主要的辅助对象。巨噬细胞在人体各组织中广泛分布,平时处理一些入侵的病原体和衰老或异常的细胞,尽管偶然间产生的
肿瘤
细胞也包括在内,但巨噬细胞消灭
肿瘤
细胞的手段非常有限。在巨噬细胞不“摇人”,也就是唤醒T细胞的前提下,只能凑到问题细胞上慢慢吞噬(ADCP效应)。这导致了尽管阻断”
CD47
-
SIRPα
”信号通路后,能够观测到
实体瘤
的缓解,但是治疗效果并不如治疗分散在人体中的
血液瘤
明显,所以即便
吉利德
当初为
magrolimab
规划了将近20个癌种的适应症,但进展最快的还是
血液瘤
领域的几个适应症。并且理论上,由于
CD47
抗体药物和红细胞具有较强的结合力,在静脉注射的情况下有可能会在进入靶器官前先一步耗竭,导致真正起到药效的剂量变少,也很可能会导致
CD47
抗体的疗效进一步下降。如果针对
实体瘤
的效果不佳,安全性又堪忧,还不能单药使用,很难为这样的药物描绘一个乐观的市场前景。
CD47
成药如此之难,必须要引入一些新的办法打开局面。
CD47
的下一站另一类最知名的辅助药物莫过于
TIGIT
单抗了。
TIGIT
单抗最特别的地方莫过于失败也失败得不明朗,成功也成功得不明朗,无论成败都有着强烈的不确定性,非常微妙。此前
默沙东
有过一个涉及735例、35个癌种的样本分析,对
TIGIT
表达程度按癌种排序。结果显示,在
肺癌
患者里观察到了最高的中值表达。结果无论是
默沙东
还是
罗氏
,多家参与
TIGIT
单抗竞争的药企都把
肺癌
定为优先开发的适应症,却又纷纷失败,反倒是
罗氏
的
tiragolumab
在
肝癌
方面取得了暂且令人宽慰的数据,不能否认这样的奇迹也会发生在C47抗体药物上。此外为了在保证安全性的同时维持对
肿瘤
的杀伤效果,
CD47
抗体也可以采取双抗技术路线,通过另一半抗体片段带来超额的杀伤。目前依然在研全球一百多条
CD47
开发管线里,联合的靶点涵盖了
PD-(L)1
、
SIRPα
、
CLDN18.2
、
CD20
、
CD33
、
CD38
、
CD40
、
CD19
、
FLT3
、
4-1BB
……可以说是包罗万象。先行者的陨落即是对后人的危机警醒,也是一种机会激励。
吉利德
留出来的空窗可以交给后人填补……参考资料:[1]国外「三足鼎立」,国内「遍地开花」,拥挤的
CD47
赛道,有人坚守,有人退出,风口过后,未来将何去何从?[2]
吉利德
这
CD47
的疗效,咋说没就没了呢…[3]“
CD47单抗
CD47
单抗”时代落幕了吗?[4]其他互联网公开资料封面图来源:pixabay
礼来
2023财报:除了
替尔泊肽
,收购支出大增是另一看点!165亿美元!2024年至今最大的一笔收购!
诺和诺德
大股东收购CDMO巨头
Catalent
背后的逻辑
诺华
29亿美元收购的B面:裁员、抄底、拯救点击这里,发现药时代的秘密!
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Gilead Sciences, Inc.
Arch Oncology, Inc.
ALX Oncology, Inc.
[+9]
适应症
血液肿瘤
高危骨髓增生异常综合征
贫血
[+7]
靶点
CD47
PD-1
SIRPα
[+9]
药物
CD47单抗(智翔金泰)
莫洛利单抗
阿扎胞苷
[+6]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
来和芽仔聊天吧
热门报告
特应性皮炎深度解析:药物开发、专利分析与风险评估
智慧芽生物医药
2024年7月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
GPRC5D靶点专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务