第四代ADC长什么样子？

2024-04-29

抗体药物偶联物临床结果临床2期临床3期多肽偶联药物

作者｜YY医药领域最具前景的开发领域在哪里？只要留意观察制药巨头们支票挥舞的方向就不难发现答案。辉瑞430亿美元豪购Seagen，艾伯维100亿美元兼并Immunogen，强生200亿美元购得Ambrx Biopharma，默沙东与第一三共达成220亿美元的合作项目，这些生物制药交易的核心都是ADC（抗体药物偶联物）。如今的ADC开发的关注度，几乎已经达到了野无遗贤的地步。 01 随着认识加深ADC未来发展需注意以下方面第一款ADC药物Mylotarg上市已经过去二十多年，ADC的价值得到了市场的验证。随着对这种模态药物作用的认识加深，ADC未来的发展需要考虑以下几个重要方面：1.1 联合疗法目前有超过 50 项涉及 ADC联合疗法的 3 期试验，其中大多数将 ADC 与免疫检查点抑制剂组合，平均患者总反应率（PTRS）大于 50%。相对于单药 ADC 试验，联合疗法的主要开发方向似乎在于早期治疗阶段。1.2 治疗顺序随着越来越多的ADC获得批准并进入临床，对于最佳治疗顺序的问题变得日益重要，尤其是在疾病进展后的情况下。影响治疗顺序的一个关键问题是，是什么导致了特定肿瘤类型中对特定ADC的抵抗？● 靶标抵抗。当患者在接受 ADC 治疗时疾病得到缓解，但是靶向的抗原仍然存在时，设计一种识别相同抗原的 ADC，尤其是那些能够针对低水平抗原表达的ADC，可能会在治疗序列中产生效果。另一方面，如果肿瘤抗原的表达发生变化，那么设计一款针对不同靶标的 ADC将更加有效。● 药物荷载抵抗。在肿瘤对 ADC 的细胞毒性药物荷载产生抵抗的情况下，设计用于相同靶标但使用不同细胞死亡机制的 ADC 可能会有效。除了抵抗外，ADC 特有的毒副作用也可能影响治疗顺序，尤其是在个体患者不耐受特定毒副作用的情况下。1.3 管理毒性尽管许多 ADC 的治疗效果显著，但毒性仍然是一个潜在的障碍。这使得管理毒性成为药品制造商和医疗保健提供者的重要考虑因素。1.4 泛肿瘤潜力开发泛肿瘤 ADC 是开发商们孜孜以求的目标。ENHERTU 日前针对任何类型的不可切除或转移性 HER2+ 实体瘤的批准使其成为第一个获得泛肿瘤适应症批准的 ADC。Enhertu 目前有 5 种获批适应症，其中最新的适应症为 HER2 表达转移性癌症 HER2 表达转移性癌症。 02 第四代ADC即将到来到 2028 年，ADC 市场预计将达到约 300 亿美元，抗体、荷载和接头这三个关键组成部分将是未来ADC优化的内容。ADC 目前正处于第三代开发阶段，第四代即将到来。2.1 第一代ADC第一代ADC对有效荷载没有太多复杂精细的类别，对于旁观者效应（bystander effects）的理解也非常浅显。旁观者效应指治疗对周围未受肿瘤影响的细胞也产生了效应，这种影响可能是有益的，也可能是有害的。2.2 第二/三代ADC第二代ADC提高了选择性，包括有效荷载类别、化疗类别以及是否应该寻求旁观者效应。第三代ADC使用的拓扑异构酶抑制剂作为有效荷载受到了重点关注。与更为常见的微管抑制剂相比，它的治疗窗口有所增加，可能代表这个领域的根本性转变。目前批准的使用拓扑异构酶抑制剂的疗法包括吉利德的 Trodelvy ，以及第一三共和阿斯利康的 Enhertu。Enhertu 于 2019 年首次获批用于治疗 HER2 阳性乳腺癌 HER2 阳性乳腺癌，其客观缓解率为 60.3%，中位缓解持续时间为 14.8 个月，这一成就极大地激发了行业对于拓扑异构酶抑制剂类型的ADC的开发热情。2.3 第四代ADC拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂只是新 ADC 有效荷载的一个成功代表，但激发了人们对下一代有效荷载的开发动力。它的成功改变了人们以往“大力出奇迹”的固化思维，活性中等的有效荷载也能够以“四两拨千斤”的手段产生显著疗效。一些公司甚至希望开发具有多个有效荷载的 ADC。选择性代表着ADC未来发展的重点。无论是通过一个ADC分子上的两种荷载针对同一肿瘤细胞上的两种不同抗原，还是一个ADC分子结合不同作用机制的荷载，选择性都是王道。双重荷载一旦遵循了选择性至上的原则，它的确可能成为新一代ADC的成员。除了荷载之外，linker同样是新一代ADC开发的重点内容。无论ADC飞得多高，平稳落地才是关键。因此保证ADC能够将荷载有效递送到目标肿瘤细胞的技术，除了选择性之外，能够将荷载顺利递送至目的地的关键要素，还包括linker的设计。Linker稳定性代表着第四代 ADC 开发的一个重要方面。ADC临床研究一直受到治疗反应持续时间的困扰，因为患者由于严重的副作用而无法继续服用药物。这在部分程度上是由于 ADC 并不完全稳定导致的。化疗药物可能会在血液中提前降解，导致了ADC疗法中毒性问题，它的有效荷载在抵达肿瘤细胞之前就被释放。因此开发更加稳定但选择性裂解的linker对于第四代ADC的开发就至关重要。从治疗的适应症来看，ADC也肩负着人类战胜那些最顽固肿瘤疾病的希望。尽管各种新药给实体瘤领域带来了预后方面突飞猛进的提升，但仍然有几种实体瘤并没有充分得到ADC的雨露滋润，包括结肠癌、胰腺癌和胃癌，在这些领域内仍然存在巨大的未满足需求。Elevation 正在开发一种 Claudin 18.2 的ADC候选药EO-3021，用于治疗胃癌和胃食管交界处 (GEJ) 癌以及其他可能表达 CLDN18.2 的实体瘤 CLDN18.2 的实体瘤。第一三共还与默沙东合作开发 I-DXd 和 R-DXd，针对小细胞肺癌和铂耐药卵巢癌，这两种癌症都难以治疗。Tubulis 的主要临床前资产 TUB-040 还针对卵巢癌和非小细胞肺癌。除了上述的实体瘤之外，ADC未来可能需要加强的肿瘤学领域包括但不限于以下内容：● 慢性淋巴细胞白血病（CLL）：Bruton 酪氨酸激酶抑制剂和 BCL-2 抑制剂等小分子疗法，加上化疗方案，已经带来了良好的总体生存结果，有可能为ADC的后续开发提供实践基础。● 黑色素瘤：检查点抑制剂已经取得了针对黑色素瘤的较好疗效，ADC也可以考虑开发这种荷载来治疗黑色素瘤。● 前列腺癌：从理论上讲，这种对免疫疗法反应不佳的肿瘤可能适合采用 ADC 方法。然而激素疗法、PARP 抑制剂和靶向放射性药物等其他治疗方式目前具有明显的领先优势。尽管如此，前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 仍然是一个有吸引力的靶标，这也正是强生最近收购 Ambrx Biopharma 及其领先的 ADC 候选药物 ARX517的重要因素之一。 03 上个月FDA发布了ADC临床药理学指南2024 年 3 月，FDA 发布了关于ADC的临床药理学注意事项的指南。 FDA 的指南特别概述了 ADC 开发计划的临床药理学考虑因素。FDA 指南包括以下领域的监管注意事项：● ADC 给药策略的关键考虑因素，包括剂量策略以及外部和内在剂量考虑因素FDA强调，选择 ADC 的最佳剂量策略需要仔细考虑抗体和有效荷载的药代动力学和药效学之间的差异，因为 ADC 的不同组成部分可以独立影响安全性和功效。FDA 强烈鼓励在药物开发早期对 ADC 的广泛剂量范围进行评估，包括多种剂量水平和给药方案（例如单次或分次给药），以充分表征 ADC 与其活性成分的暴露之间的关系 ADC 的安全性和活性。● 临床药理学ü生物分析方法：在开发后期，应测量体循环中可量化的 ADC、其组成部分及其药理活性代谢物，以便为暴露反应分析提供信息。ü剂量和暴露反应：除了评估 ADC 的剂量反应关系外，还应对 ADC 及其组成部分的安全性和有效性进行暴露反应分析。ü内在因素考虑及药理基因组学：可能影响 ADC 或其组成部分暴露的内在因素（例如肾或肝损伤、药物基因组学、体重、年龄、性别、种族、民族）应进行专门评估。● 评估产品对QTc间期的影响QTc间期是通过心电图测量的一个用于评估心脏某些电性质的指标。一般而言，ADC 的抗体部分发生直接离子通道相互作用的可能性较低，无需对该组件进行 QT 评估。QTc 评估应重点关注未偶联的有效荷载、接头和相关代谢物。QT 评估计划应与FDA 进行讨论。● 免疫原性ADC 的任何部分都可能产生免疫应答，包括抗体、荷载和接头。评估 ADC 的免疫原性及其对 PK、安全性和疗效的潜在影响非常重要。● 药物-药物相互作用（DDI）ADC 开发计划应包括CYP 酶和转运蛋白相关测定法，对 ADC 的未缀合有效荷载和相关组成部分（作为抑制剂、诱导剂和底物）进行体外 DDI 风险评估。写在最后前有传统小分子肿瘤疗法方兴未艾，后有细胞和基因疗法强势崛起，ADC在如此局面之下依然能够得到很多制药巨头的关注，恰好说明了它所具备的“执两用中”的独特属性。既有抗体免疫疗法的高度靶向性和选择型，又有小分子毒性药物“一击毙命”的战斗力。这才是ADC在日益多元化的肿瘤疗法中仍然“意兴盎然”的重要原因之一，也为其未来的发展方向指明了道路。更好的靶向性和选择性、增强的稳定性、更受控制的毒性药物的负载能力和释放、降低免疫原性、降低多药抗性，未来的ADC绝对值得期待。更重要的是，它有可能实现“君子不器”的泛肿瘤管理，打造一款像Keytruda单抗那样一款自带管线的单一产品，绝对是制药巨头孜孜以求的目标。Ref.Enhertu approved in the US as first tumour-agnostic HER2-directed therapy for previously treated patients with metastatic HER2-positive solid tumours. AZ Press Release. 06. 04. 2024.Furlow, M. et al. Oncology’s next revolution: Antibody-drug conjugates and how to push them into the future. ZS. 12. 03. 2024.McKenzie, H. The Next Wave of ADCs Could Treat Evasive Solid Tumors. BioSpace. 08. 04. 2024.Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates. Guidance for Industry. FDA. Mar. 2024. BiG 十周年预告本次BiG十周年庆典，将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？