从洛拉替尼刷新PFS记录，看ALK-TKIALK-TKI研发进展
2024-06-05
ASCO会议临床结果临床3期CSCO会议
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2024 ASCO会议已顺利结束，今年据称约有44,000人聚集在美国芝加哥参加会议，这个数字远超去年的30,000人。在今年的ASCO会议上，实体瘤治疗迎来了有望载入史册的突破。
晚期NSCLC单药分子靶向治疗中最长的PFS
在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）口头报告专场，辉瑞公布了III期CROWN研究的长期随访结果。该研究旨在评估洛拉替尼vs克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC初治患者的5年无进展生存期（PFS）和安全性。
既往中期分析显示，中位随访18.3个月，洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，克唑替尼组为9.3个月（HR=0.28，P<0.001）。本次报道截至2023年10月31日的5年事后分析结果。
在这项III期CROWN研究5年分析中，中位随访60.2个月时，研究者评估的洛拉替尼组中位PFS仍尚未达到，对比克唑替尼组的中位PFS为NR vs 9.1个月，5年PFS率为60% vs 8%，也就是说60%的患者在五年后仍未发生疾病进展或死亡，这个数字在晚期肺癌领域史无前例，这是迄今为止晚期NSCLC单药分子靶向治疗中最长的PFS。该口头报告赢得了所有人的掌声。
而且在颅内疗效方面，无论患者基线是否存在脑转移，洛拉替尼均带来显著更优的PFS：洛拉替尼组 vs 克唑替尼组的中位PFS为NR vs 6.0个月（HR=0.08）；同时，洛拉替尼组至颅内进展的时间也较克唑替尼组更长，ITT人群中分别为NR vs 16.4个月（HR=0.06）；在基线无脑转移的患者中，接受洛拉替尼治疗的114例患者中仅有4人在治疗最初的16个月内出现脑转移，而接受克唑替尼治疗的109例患者中有39例出现这一情况。说明洛拉替尼具有很好的脑转移预防作用。安全性方面，洛拉替尼与既往分析中观察到的一致。
CROWN研究被称为有望载入史册的突破，肺癌领域的全球治疗格局或有望就此改写。
三代同堂的ALK抑制剂，持续迭代
洛拉替尼是辉瑞公司研发的第三代ALK抑制剂，它具有独特的环状结构，更容易穿透血脑屏障，并且可以抑制ALK靶点的耐药突变。洛拉替尼目前已获NMPA批准，用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性是NSCLC的一种驱动基因突变，2007年，ALK融合基因首次被发现并证实为肺癌驱动基因，成为NSCLC的一个重要靶点。ALK阳性NSCLCALK阳性NSCLC约占全部NSCLC的3%-7%，由于患者基数庞大，ALK阳性NSCLCALK阳性NSCLC虽然占比不高，但每年新发病例数仍不容忽视。由于ALK阳性NSCLCALK阳性NSCLC患者使用相应的靶向药可以获得很好的疗效和更长的生存期，因此ALK融合基因突变又被称之为"钻石突变"。
目前已有三代ALK抑制剂上市，约有十款产品获批。其中克唑替尼（Crizotinib）是最早上市的ALK抑制剂，于2011年获FDA快速批准上市，2013年在中国获批上市。尽管与铂类化疗相比，克唑替尼疗效显著，但是经克唑替尼治疗的患者一般在12个月内会出现耐药现象，而且由于克唑替尼血脑屏障通过率低下，多数患者治疗复发后出现脑转移（50%）。
为了克服这些不足，第二代ALK抑制剂横空出世。目前已有阿来替尼（Alectinib）、布格替尼（Brigatinib）、塞瑞替尼（Ceritinib）、恩沙替尼（Ensartinib）获批上市，他们与ALK位点的亲和力及血脑屏障通过性均有明显提高，但是仍存在脑转移和耐药问题。
关键时刻，三代ALK抑制剂登场。第三代药物洛拉替尼（Lorlatinib）具有独特的分子结构，具有更高的选择性和更强的中枢神经系统（CNS）渗透性，在第一、二代药物治疗失败的情况下，仍具有抗肿瘤活性。同时洛拉替尼入脑效果较强，特别适合对其他ALK抑制剂耐药的晚期NSCLC患者。
2018年，洛拉替尼已在美国和日本获批上市，2019年在欧洲获批上市；2021年3月，FDA批准洛拉替尼用于ALK阳性NSCLCALK阳性NSCLC一线治疗。
如今ALK抑制剂已经迭代至第三代产品，给患者带来了更多选择。国内药企对ALK抑制剂的研发也充满激情。目前，已经有两款国产ALK创新药上市，分别是贝达药业的恩沙替尼和齐鲁制药的伊鲁阿克（商品名：启欣可）。同时，首药控股的第三代ALK抑制剂Ficonalkib也正处于上市前夕。
在三代ALK抑制剂如日中天的时候，第四代药物呼之欲出。
NVL-655 是由 Nuvalent 公司开发的一种第四代ALK-TKIALK-TKI。NVL-655兼顾了抗ALK 活性、脑渗透性、可避免TRK相关的神经毒性，用来应对第三代ALK-TKIALK-TKI 的耐药。体外研究显示，NVL-655对ALK 融合及其耐药突变具有强效的抑制作用。
目前已在针对ALK耐药NSCLC患者的I期试验中取得积极数据。研究结果显示：ORR 为 39%（20/51），中位治疗持续时间 3.4 个月，中位反应时间为 6.1 周。在安全性方面，NVL-655 耐受性良好，治疗相关不良事件较轻。
不完全统计，目前国内在研ALK抑制剂有十余款，希望在新一代ALK抑制剂的帮助下， 有更多患者能够跨过一个个5年生存大关。
主要参考资料：
1、Pan Yue, Deng Chao, Qiu Zhenhua, et al. The Resistance Mechanisms and Treatment Strategies for ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Front Oncol, 2021, 11: 713530.
2、Benjamin J. Solomon, et al. Lorlatinib vs crizotinib in treatment-na?ve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. 2024 ASCO LBA8503.
3、Desai Aakash, Lovly Christine M. Strategies to overcome resistance to ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: a narrative review[J]. Transl Lung Cancer Res, 2023, 12: 615-628.
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来源：CPHI制药在线
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