诺奖转化的两个面：BioNTech VS Moderna

2023-10-08

疫苗信使RNA细胞疗法免疫疗法

10月2日mRNA技术的先驱者Drew Weissman和Katalin Karikó获得诺贝尔生理学奖。另外与这一消息形成鲜明联动的则是10月4日，来自Moderna的科研团队在Science子刊science translational medicine上发布了他们关于mRNA-LNP（脂质纳米颗粒）疫苗的最新研究方向——猴痘。据悉，与目前已经被采用的丹麦公司Bavarian Nordic的猴痘疫苗相比，mRNA-LNP的表现在小鼠模型中展现出了一定优势，在其设计方面编码了四种高度保守的MPXV抗原。因此也产生了更好的抗猴痘和其他致死性痘苗病毒的中和活性，并更有效地抑制了细胞间的传播。有趣的是，这一临床前研究的披露紧随着竞争对手BioNTech之后。另外，中生复诺健的创始人贾为国教授和国药中生的杨晓明团队的mRNA猴痘研究则在9月末先一步发表在了Nature子刊Nature Communications上。事实上这种紧随其后，赛道争先的情况在这两家企业中相当普遍。紧随步伐同样作为诺奖技术的继承者Moderna对标的显然是其竞争对手BioNTech。上个月，BioNTech和其合作伙伴流行病防备创新联盟(CEPI)就宣布以9000万美元开展猴痘疫苗开发，并将迅速推进猴痘疫苗项目BNT166的I/II期临床。从目前来看，mRNA-LNP技术的最广泛受用的转化成果还是新冠病毒。而在新冠疫苗之外，呼吸道合胞病毒，流感疫苗等呼吸道相关传染病是最有可能于这两年完成转化，成功上市的研究成果。而在肿瘤的适应症方面，虽说一些研究方向并不一致，还有一些研究项目是紧随步伐，总体来说，Moderna和BioNTech都在积极探索。例如，BioNTech有PD-1/L1抗体+个性化癌症疫苗的组合在黑色素瘤中初见成果，Moderna后续很快证明了默沙东的K药+他们的个性化癌症疫苗在黑色素瘤中降低了44%的死亡风险。BioNTech开发了CLDN6的mRNA+CAR-T组合，也发现CLDN18.2 mRNA+CAR-T的组合可行，而Moderna很快就有和科济药业的CLDN18.2的CAR-T组合。万物皆可mRNA化颇有趣的是，两者的管线都颇有一种万物皆可mRNA化的感觉，区别大概在于BioNTech更乐于停留在肿瘤领域，而Moderna对于mRNA技术依赖性更强，适应症更广泛。很显然，万物皆可mRNA化不代表就能成功，先驱者的尝试失败是常有的，例如，Moderna和阿斯利康的两项合作都以失败告终，BioNTech的近来也连砍两款管线。首先是用于治疗心脏搭桥的VEGF-A的mRNA化AZD8601被阿斯利康在7月退货。另外一项是治疗肿瘤的IL-12 mRNA MEDI1191，在去年11月遭到了阿斯利康“退货”，后续也在Moderna管线上被砍去了。而BioNTech则是砍去了编码CLDN18.2双抗的mRNA BNT141和编码三种卵巢特异性肿瘤相关抗原的BNT115。另外对于知名的难成药靶点KRAS，Moderna也有开发特别针对KRAS突变的个性化癌症疫苗。OX40L抗体的mRNA化则有编码OX40L/IL-23/IL-36γ的mRNA-2752。适应症方面，相比之下，BioNTech对于自免和罕见病的侧重较少，几乎没有自免和罕见病的管线。而是专门针对肿瘤开发了多种平台，如ADC平台，细胞治疗平台等等，映恩生物之前的ADC交易可能就已经纳入其中。这里也可以看出，BioNTech并没有完全将宝压在mRNA技术上。而Moderna对于罕见病领域的布局较多，至少已有7款罕见病管线布局。设计思路几乎都是编码正常人应该有，而罕见病患者没有的蛋白的mRNA。而在自免领域，Moderna倒是展现出了较为清晰的失败历程。例如在公司的2022年Q2业绩汇报中，Moderna披露已停止对IL-2 mRNA-6231的开发，原因是基于该款药物“早期临床数据以及其竞争力”两个因素考虑。目前似乎只剩下了一个通过编码PD-L1来抑制免疫细胞的mRNA-6981（也就是PD-1/L1抗体的反向操作），而且mRNA-6981的临床前研究似乎停滞时间过长，从21年至今似乎没有变化，当中也没有披露过具体信息，让人不得不怀疑其可靠性。特别是对于自免患者来说，编码PD-L1是否会有致癌风险可能存在问题，尚无一款PD-1/PD-L1激动剂能够证明这一点。小编总结两者相比，似乎BioNTech的做法更加保守，除了一些传染病相关的mRNA疫苗，基本上是专注于肿瘤领域的，当然这也可能是因为作为管理层的创始人兼CEO的Ugur Sahin本身是肿瘤免疫专家有关。而Moderna对于寻求稳定现金流来源的渴求似乎更为热烈。这两种不同的管线布局模式或许能为未来mRNA疫苗企业发展提供更多见解。