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作者 | 吴克 博士(博沃生物创始人、CEO)编辑 | 芝麻核桃2023年伊始,蒲公英Ouryao邀请国内疫苗行业资深专家吴克博士就2022年疫苗行业进行了回顾和总结(疫苗行业的2022年),取得了非常好的社会反响。在2024年到来之际,我们继续邀请吴克博士对2023年疫苗行业情况进行梳理和总结。一、疫苗是控制传染病最有效最经济的手段刚刚过去的2023年是各种呼吸道传染病极其活跃的一年。2023年1月8日起,国家对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”。依据传染病防治法,对新冠病毒感染者不再实行隔离措施,不再判定密切接触者;不再划定高低风险区……尽管还有很多人纠结于“重阳”、“阳康”还是“阴人”,更多的人甩掉了口罩,怀着对未来的憧憬,准备大干一场,好好地把失去的时间和快乐抢回来。于是,出游火了,餐饮火了,淄博烧烤和贵州“村BA”出圈了。与人们想尽情释放的心态相呼应,此前被“压制”的各种呼吸道传染病也逐渐冒出头来。在2023年,流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、肺炎支原体、肺炎球菌等呼吸道病原体“群魔乱舞”,带来一波又一波感染高峰[1、2]。 图1 2023年全国哨点医院流感样病例新冠和流感病毒阳性率变化趋势2023年11月26日国家卫健委举行新闻发布会,中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆表示,多病源监测结果显示,近期呼吸道感染性疾病不同年龄群体流行的主要病原体不同。1—4岁人群以流感病毒、鼻病毒为主,5—14岁人群以流感病毒、肺炎支原体、腺病毒为主,15—59岁人群中以流感病毒、鼻病毒、新冠病毒为主,60岁及以上人群以流感病毒、人偏肺病毒和普通冠状病毒为主。专家建议 “一老一小”等重点人群积极接种相关疫苗,有效减少感染发病和重症发生的风险[3]。中国正在快速进入老龄化社会。2025年我国60岁及以上人口占比将达19.5%,2040年60岁及以上人口占比将达28%左右。根据Frost Sullivan的预测,预计到2031年,我国65岁及以上人口将显著增长至2.8亿人,占比将提升至20%。传染病的负担在幼儿和老人中最大,因为他们更容易受到感染、患严重疾病的可能性更大。除艾滋病毒(HIV)外,针对全球负担最高的那些疾病都有疫苗可用。尽管流感疫苗问世60多年,但全球每年仍导致数十万人死亡。老年人的疫苗接种率较低,加上毒株匹配问题,推高了患病和死亡人数。新冠像挥之不去的梦魇,依然在全球各地游荡。根据世界卫生组织的最新统计[4],仅仅根据各国上报的数据,全球因新冠感染死亡的人数依然保持在每周1~4千人的水平,说明新冠疾病仍是一个威胁生命的主要传染病(图2)。虽然这个死亡人数远低于疫情高峰期,但这种疫苗可预防的传染病带来的死亡是不可接受的。图2 2023下半年全球向世界卫生组织报告的新冠死亡数据世界卫生组织消息,近日在瑞士达沃斯举行的世界经济论坛设置了题为"为X疾病作准备”的分论坛。美国哥伦比亚广播公司称,根据世卫组织的数据,如果人类没有做好准备,“X疾病”可能比新冠更致命,而新冠疫情就已导致全球超700万人死亡。为了追踪和应对新出现的病毒威胁,除了交流探讨,世卫组织和其他卫生专家一直在加大力度发现和监测致命疾病。与此同时,流行病防范创新联盟 (CEPI) 等组织正在支持快速反应疫苗平台,以期在出现具有大流行潜力的病毒后100天内开发出新疫苗[5]。面对病毒的持续变异和长新冠(long COVID)等问题,相关疾病研究、疫苗和药物研发仍需迭代更新,疾控体系重塑和医防融合的机制创新也应尽快提上日程。与此同时,需要注意的是全球的传染病监测体系尚待完善、公共产品亦存在重大资金缺口。中国疾病预防控制中心原副主任冯子健近日对《第一财经》等媒体表示,新冠大流行刚刚过去,但传染病的威胁永在,下一次大流行随时都有可能突然发生,国家、地区和社区等各个层面都需要为此做好充足的准备[6]。2023年以来,尽管新冠病毒等呼吸道病原体仍在全球流行和变异,疫情防控在全球卫生资源分配中的优先级已逐步下降。随着行业需求拐点到来,企业相继调整疫苗产品比例和研发管线布局——这些也是不争的事实。二、资本寒冬疫情期间业绩暴涨的某公司停止生产新冠疫苗的新闻近期一直是网络热搜话题,吃瓜群众从公司的经营,到疫苗的效果,到接种后的现象,众说纷纭,不亦乐乎。由于大流行的终结,新冠相关疫苗、药物、检测试剂公司业绩的大幅下降肉眼可见,人们在感叹命运捉弄的同时,也应当思考:下一次瘟疫到来的时候,我们是否准备好了?《红刊财经》回顾2023年全年,医药生物在申万一级31个行业中涨跌幅排名第16。估值上,医药生物行业处于2022年9月以来的低点位置,估值处于历年低点。具体到疫苗领域,疫苗板块在2022年遭受剧烈下挫的基础上,2023年继续下行,A股市场疫苗板块的12家上市公司中有8家下跌,平均跌幅超20%。申万疫苗指数全年下跌大约18.94%,远超医药生物全行业跌幅(7.05%)[7]。图3 2023年申万一级行业涨跌排行资本是逐利的,资本也是未来的风向标。然而,资本往往又是短视的,特别是那些投机性的。根据全球防范工作监测委员会(GPMB)在近期公布的2023年年度报告,过去的一年里,“应对突发卫生事件全球风险”的多项指标出现下降,其中包括大多数融资指标。新冠大流行期间进行的重要投资正在流失[6]。2020~2021年疫苗概念的火爆透支了行业未来的预期,眼下的冰河期未尝不是一种“报复式”矫枉过正?根据美国CDC报告的废水中新冠病毒监测数据[8],2023年底美国废水新冠病毒浓度已经超过2022年同期水平,表明这一波是美国大流行以来第二大感染浪潮。数据显示美国目前每天有140万新增感染病例,有可能进一步增长到约200万感染病例。从美国CDC发布的2023年呼吸道疾病监测数据看,我们发现了一个奇怪的现象:新冠引起的住院比例一直领先于流感,而且新冠引起的死亡例数更是流感的数倍至数十倍之多[9],请见图4、图5。图4 美国2022.10.1~2024.1.6 因新冠或流感住院率图5 美国2022.10~2023.12.30 因新冠或流感或RSV死亡率然而,也许是厌倦了正视新冠,也许是对疫苗信心不足,也许是觉得疫苗保护期太短,不愿意疲于接种“最新版”疫苗,结果是:无论儿童还是成人,新冠疫苗的接种水平,均远远低于流感疫苗[10、11]。请见图6、图7。图6 美国2022.9.30~2023.12.30新冠或流感疫苗儿童接种率图7 美国2022.9.30~2024.1.6新冠或流感或RSV疫苗成人接种率那么,问题来了——我们是继续开发和使用新冠疫苗,还是刻意忽视、轻视它的存在,任由病毒肆虐呢?到目前为止,人们仍未开发出可以面世的广谱新冠疫苗,而一旦出现一种新的免疫逃避高突变株,对于人类而言无疑是一个潜在的灾难。由此衍生出一个话题——疫苗犹豫。三、疫苗犹豫“疫苗犹豫”是全球公共卫生难题,世界卫生组织将其定义为“对接种疫苗感到矛盾或反对的一种动机状态”。疫苗犹豫已被世界卫生组织列为全球健康面临的重大威胁之一,近年来更是愈演愈烈。随着疫苗品种的增多和信息的传播,公众对疫苗的疑虑和争议变得更加错综复杂,导致疫苗接种的推迟或被拒绝。近期的麻疹、流感以及新冠等疾病的反复流行进一步凸显了疫苗犹豫的负面影响。据英国广播公司报道,英国各地麻疹疫情不断加剧,一些地方病例数达到了上世纪90年代以来的最高水平,而与之对应的是,麻腮风疫苗的接种率处于十多年来的最低点[12]。2023年7月刊《Vaccines》分析了疫苗犹豫的原因,发现人们对疫苗的接受程度受到了复杂而多样的知识影响。有人因为对疫苗不了解而产生疫苗犹豫,而有人尽管对疫苗知之甚少,却仍会接受疫苗接种。换句话说,相关的医学知识并不必然带来疫苗接种。疫苗犹豫不仅受到个人因素的影响,还受到更为复杂的社会和政治因素的驱动,包括个人的世界观、社交网络和社区的影响、政治问题和权力关系、贫困和边缘化,以及获得疫苗服务和医疗经验的机会。人们对疫苗接种的观念和行为,不仅与疫苗本身有关,还受到社会规范和价值观等等的影响。疫苗犹豫可能还来自于缺乏对疫苗的风险和不确定性进行坦诚沟通的渠道,研究、政策和决策不够公开、透明以及对专家、机构或系统的不信任[13]。疫苗犹豫是一个世界范围的难题,并不是某一个国家和地区特有。在信息爆炸的时代,错误的信息可以迅速传播,随之而来的疫苗犹豫就会像病毒一样扩散、蔓延。公共卫生界必须跟上步伐,而保持疫苗话题的开放、透明和持续,对于及早识别和解决新出现的问题非常重要。逃避问题并不能解决问题。我们不能自欺欺人、掩耳盗铃,否则最终受害的可能还是我们自己以及我们最关心爱护的人。四、内卷在应用端发生疫苗犹豫的时候,供给端则出现了内卷。2023年12月1日~3日,神州细胞、沃森生物、石药集团旗下新诺威、康希诺、丽珠集团分别发布公告,其研制的新冠疫苗获批纳入紧急使用。在此之前,中国政府已经批准了国药中生北京所/武汉所、科兴生物、威斯克生物、康泰生物、医科院生物所、万泰生物、智飞龙科马、三叶草生物等的16款新冠疫苗上市。至此,中国批准(紧急)使用的新冠疫苗已达到21款,参与的企业、获批的疫苗品种数量均属全球第一。只是不知道这种“百花齐放”、“群雄纷争”的局面会持续多久,可以坚持下去的企业有多少。据Frost Sullivan、光大证券等统计,目前获批狂犬病疫苗的厂家达到21家,包括Vero细胞疫苗企业14家(成大生物、依生生物等);地鼠肾细胞疫苗企业6家(亚泰生物、远大生物等);二倍体细胞企业1家(康华生物)。而正处于临床研究阶段的人用狂犬病疫苗共有20种。按照培养细胞基质分类来看,其中Vero细胞有12种,人二倍体细胞6种,鸡胚细胞2种。换言之,如果这些疫苗最终都能顺利上市,未来的狂犬病疫苗生产企业数量可能达到40家左右。目前国内布局流感疫苗的企业有中生集团旗下武汉所、长春所、上海所,以及科兴生物、华兰疫苗、金迪克、百克生物、智飞生物、康泰生物、天坛生物、培森生物、成大生物、天元生物、沃森生物等近20家。备受关注的人乳头瘤病毒(HPV)疫苗是另外一个“卷”起来的赛道。中国正处于临床研究阶段的HPV疫苗共有20种,其中2价疫苗3款,3价疫苗1款,4价疫苗5款,6价疫苗1款,9价疫苗6款,11价疫苗、14价疫苗、15价疫苗和17价疫苗各1款。九价HPV疫苗研发进展较快的本土企业有瑞科生物、万泰生物、沃森生物、博唯生物、康乐卫士五家,其相关疫苗产品均已进入III期临床阶段。五、破局之道另辟蹊径,是打破内卷的有效手段。2023年1月,百克生物国内首款带状疱疹减毒活疫苗获批上市,带来了业绩的大幅成长。7月,智飞生物重组B群脑膜炎球菌疫苗进入Ⅰ期临床试验。9月,康华生物重组六价诺如病毒疫苗获美国FDA许可进入临床研究。11月,欧林生物称,继续推进重组金黄色葡萄球菌疫苗(大肠杆菌)Ⅲ期临床研究,适应症为预防骨科手术后金黄色葡萄球菌感染。12月,中国生物兰州生物制品研究所首款国产口服三价重配轮状病毒减毒活疫苗(Vero细胞)获得批签发证明,即将开始接种。2023年10月2日,伴随着“诺贝尔生理学或医学奖”获奖名单的揭晓,mRNA疫苗再次成为热门议题。石药集团、沃森生物mRNA新冠疫苗先后被批准使用,这也标志着中国企业已经充分掌握了这个新型平台技术。在新冠疫苗开发中初露锋芒之后,mRNA技术继续在其他传染性疾病疫苗开发中大展身手,包括狂犬病、呼吸道合胞病毒、流感、猴痘等等,越来越多的中国疫苗企业也开始入局,如国药中生、华兰疫苗、康希诺、艾美疫苗。当然,mRNA技术在肿瘤和慢性病(如阿尔兹海默症)领域的治疗性疫苗开发中也会发挥越来越重要的作用。除了大热的mRNA技术,病毒载体技术、纳米技术、新型佐剂、反向遗传学、结构生物学、合成生物学、抗原提呈技术、人工智能AI药物设计、新型制剂等新技术的应用也已拓展至RSV疫苗、登革热疫苗、艾滋病疫苗、巨细胞病毒疫苗、诺如病毒疫苗等的开发,越来越多的新疫苗将会陆续开发成功,原有的疫苗品种也可能会面临着更新换代,将以更高的安全性、更好的预防效果,源源不断地为民众提供防病的利器。说到疫苗的品种,国内疫苗市场早期以引进为主,目前自主产品正在逐渐发力抢占市场份额,但仍处于me-too/me-worse阶段。疫苗行业的研发、销售高壁垒造就了其高净利率、投资回报高、产品放量速度快等优点。一些重磅疫苗品种针对的疾病发病率高、渗透率低、具有消费升级需求、民众接种意愿高,预示着未来良好的发展前景。据IQVIA统计全球临床阶段研发管线,预防性疫苗和治疗性疫苗的比率为2:1。在预防性疫苗当中,新冠、流感、HIV/艾滋和RSV是主要的适应症,大约三分之一的预防性疫苗临床管线专注于未被充分关注的领域,如结核、寨卡等。治疗性疫苗的开发以肿瘤领域为主。图8 全球疫苗研发管线一览,引自IQVIA微信公众号随着国内竞争的激烈和行业的内卷,“出海”成为了许多疫苗企业的自觉行为。有的企业选择在海外开展临床研究(如沃森生物、博沃生物、康希诺、康华生物等),这推动了我国疫苗评价标准与国际标准的融合;有的通过海外注册去实现新的销售增长点,如万泰生物二价HPV疫苗已陆续获得摩洛哥、尼泊尔、泰国、刚果(金)、柬埔寨等境外国家的上市许可,科兴甲肝灭活疫苗在土耳其、吉尔吉斯斯坦、埃及等国获批;还有的企业通过在境外建设疫苗工厂,推动了我国疫苗企业走向国际化。近日,康华生物将重组六价诺如病毒疫苗的海外权益授权给HilleVax公司,达成最高合计2.705亿美元的交易金额(首付款1500万美元+里程碑款项2.555亿美元)。这是国产创新疫苗首次授权出海,具有里程碑意义。六、展望肆虐全球的新冠带来的教训令疫苗开发的重要性被提升到了战略性的高度,疫苗已成为妇孺皆知的概念,新冠疫苗起到了很好的宣传、促进和引导作用,而从肺炎到带状疱疹再到呼吸道合胞病毒RSV,疫苗及时有效的开发与人类健康的保障息息相关。未来人们的预防意识会逐渐加深,我国的疫苗技术不断发展,政府也会给予必要的宣传和支持。疫苗本质上是一项关系到国计民生的战略新兴行业,不仅涉及到国民的身体素质和健康,也关乎国家安全和社会稳定,理应受到政府、社会和民众的大力支持。在中美博弈的大背景下,国家不能允许疫苗出现卡脖子的情况,疫苗的国产替代也是大势所趋。我国疫苗产业的未来发展将更聚焦于临床急需,加强疫苗开发的规范化、创新化、规模化、集约化和国际化,具体表现为:鼓励倡导研制及使用多联疫苗产品,提高临床适用性、依从性;加快疫苗已上市产品的升级换代,进一步提升疫苗的安全性和有效性;结合我国传染病特点,布局创新疫苗品种及技术路线,加强通用疫苗和广谱疫苗的开发;布局更多的技术路线,推动新技术发展,实现新发突发传染病平台开发及储备;关注肿瘤疫苗、慢性病疫苗、过敏性疾病疫苗等研发[14]。太阳每天照常升起,生活总要继续。在龙年到来之际,让我们抖落衣袍上的尘土,整理好行囊,去拥抱新的挑战和希望吧!参考资料1. https://www.163.com/dy/article/INUADRM105199NPP.html2. https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/szkb_11803/jszl_13141/202401/t20240110_271902.html 3. https://finance.sina.com.cn/jjxw/2023-11-27/doc-imzvzpwx7644992.shtml 4. https://data-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/dashboards/covid19/deaths?n=c 5. https://finance.sina.com.cn/stock/med/2024-01-21/doc-inaehpty6157065.shtml 6. https://www.yicai.com/news/101956646.html 7. https://news.sohu.com/a/750838321_121124541 8. https://www-cdc-gov.libproxy1.nus.edu.sg/nwss/rv/COVID19-nationaltrend.html 9. https://www-cdc-gov.libproxy1.nus.edu.sg/respiratory-viruses/data-research/dashboard/illness-severity.html 10. https://www-cdc-gov.libproxy1.nus.edu.sg/respiratory-viruses/data-research/dashboard/vaccination-trends-children.html11. https://www-cdc-gov.libproxy1.nus.edu.sg/respiratory-viruses/data-research/dashboard/vaccination-trends-adults.html12. https://www.bbc.com/news/articles/cw0d7rpr6ndo13. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/vaccines1107115514. 李敏,郭志鑫,付志浩,张辉。生物制品的研发现状和发展趋势。中国食品药品监管,2023(12):18-33.作者简介吴克 博士博沃生物创始人、CEO,上海市产业领军人才、湖北省政府特聘产业教授,中国疫苗行业协会理事、糖疫苗专委会副主委、国际合作促进委员会委员,中国食药促进会疫苗及生物制品分会副主委。牵头主持国家重点研发计划、863项目、重大新药创制专项在内的多个项目开发,带领企业获评德勤“2020中国明日之星”、2023中国最具成长性疫苗企业TOP 10、2023亚洲及太平洋地区最佳疫苗品种AVEA大奖等。声明:本文仅代表作者个人观点,不代表任何组织及本公众号立场,如有不当之处,敬请指正。如需转载,请注明作者及来源:蒲公英Biopharma。蒲公英生物运营团队给生物制药同仁拜年啦!
2024年1月23日晚,万泰生物公布了2023年年度业绩预减公告,预计2023年实现归母净利润12-13.5亿元,与上年同期相比将减少35.358-33.858亿元,同比减少74.66%-71.49%;扣非净利润10.5-12亿元,与上年同期相比将减少34.6439-33.1439亿元,同比减少76.74%-73.42%。图表1:万泰生物2023年业绩预告截至今日中午收盘,万泰生物股票每股报价61.71元,跌幅4.12%。图表2:万泰生物股价据公告显示,公司业绩暴跌的主要原因是2价HPV疫苗产品及新冠诊断相关收入等不及预期:一方面,公司的二价HPV疫苗受九价HPV疫苗扩龄影响以及市场竞争等因素影响,收入及利润出现大幅下降,其中二价HPV疫苗收入较上年同期下降约42亿元;另一方面,2023年国内外新冠肺炎检测市场需求断崖式减少,致使公司体外诊断业务及原料相关收入及利润出现大幅下降,其中新冠诊断相关收入较上年同期下降约12亿元;公司与新冠疫苗相关研发投入、专用原料及成品、生产专用设备等资产减值事项对公司整体利润下滑影响金额约4亿元以上。万泰生物的主营业务分为疫苗和体外诊断两大板块。在2020年以前,公司的体外诊断业务一度占其总营收比重超80%。不过,随着疫情影响逐渐消失,其体外诊断板块收入大幅下降,但其除新冠外的常规检测项目增长还是不错的,可见从长远来看,新冠疫情带来的业绩影响只是暂时的。在疫苗业务方面,2020年公司的二价HPV疫苗“馨可宁”上市,疫苗业务逐渐成为其最主要的收入来源,2022年公司疫苗收入占比超过75%。不过到2023年,公司二价HPV疫苗销量大幅下降,疫苗板块收入不容乐观。九价HPV疫苗的扩龄和增大供应量让二价HPV疫苗生存空间逐渐被压缩。根据华泰证券的预测,中国市场2023年二价、四价、九价HPV疫苗销量约2100万支、1000万支、2900万支,2023年-2026年复合增速分别为-12%、0%、23%,预计九价HPV疫苗会逐渐成为市场主流。图表3:2017-2030E中国HPV疫苗销量(来源:华泰证券)关于万泰生物的九价HPV疫苗,其曾在2023年12月表示,公司九价HPV疫苗III期主临床试验共设计12次访视,目前V8期访视的现场工作已完成,正在进行标本检测工作。公司会动态进行持续感染病例收集,在满足指导原则要求情况下第一时间申报,但后续访视仍需要完成。按照《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则(试行)》,公司九价HPV疫苗作为迭代疫苗,可以在12个月持续感染后附条件申请上市。不过,从时间上来看,即使公司的九价HPV疫苗进展再快,也无法在2024年实现上市销售,因此,若是公司二价HPV疫苗在出口方面无法取得实质性较大进展的话,其销售仍将继续承压。好在公司的九价HPV疫苗成为国产首款同类疫苗的可能性较大,从中长期来看,公司发展前景仍旧可以期待。据药时空不完全统计,目前国内九价HPV疫苗研发进展较快的本土企业除万泰生物外,还有康乐卫士、瑞科生物、上海泽润、博唯生物、沃森生物五家,其相关疫苗产品均已进入III期临床。此外,国内高价的HPV在研疫苗还有11价、14价、15价及17价,其中国药中生/成都所/北京所的11价HPV疫苗和北京诺宁生物/神州细胞的14价HPV疫苗也均已进入III期临床。相关阅读:新增二剂次接种程序!默沙东九价HPV疫苗获NMPA批准用于9-14岁女性二剂次接种在中国消除宫颈癌:推广HPV疫苗的挑战参考资料:[1]万泰生物业绩暴跌,意料之中,预料之外!.价与值说.2024-01-24.[2]市值缩水三分之二后,万泰生物能否抓住九价HPV这根“救命稻草”?.同写意.2023-12-29.[3]国产九价HPV疫苗“竞速”:万泰生物抢先公布最新进展.华夏时报.2023-12-20.[4]CDE、药物临床试验登记与信息公示平台、各公司官网等.识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
IVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛招商热线:李欣欣 158 0045 2389,扫码咨询限量免费参会入场券:来源:医麦客递送系统对于核酸药物疗效具有关键作用,由于核酸是携带负电荷的生物大分子,很难通过细胞膜的表面带负电荷的脂质双分子膜层,而且RNA容易被血浆和组织中RNase酶降解,被肝脏和肾脏快速清除和被免疫系统识别,进入细胞后需要从内吞体中逃逸到细胞质中。目前进入临床的递送系统主要有脂质体、脂质纳米颗粒(LNP)、脂质复合物、脂质多聚复合物(LPP)以及N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)共轭连接递送系统。外泌体在近年来也开始成为核酸递送系统中的新热点。LNP是目前比较成熟的一个技术平台,用来递送RNA药物、疫苗或基因编辑工具。相对其他类型的核酸药物递送系统而言,LNP具有很多优势,比如核酸包封率高并且能够有效转染细胞,组织穿透性强,细胞毒性和免疫原性低,更有利于递送药物等优势。在5月17日,星锐医药的创始人在Advanced Materials上发表文章题为“Lipid Nanoparticle (LNP) Enables mRNA Delivery for Cancer Therapy”。总结了LNP的开发策略以及mRNA-LNP用于癌症的治疗方法。其中LNP的主要开发策略,包括新型脂质分子的设计和筛选;LNP组分配方优化;LNP表面修饰;给药途径的选择等。目前国内拥有自主研发的LNP递送平台,大多是从以上四种策略研发LNP,或者跳出了LNP框架的新型递送系统。国内mRNA递送系统 eMedClub国内自主研发的mRNA-LNP新冠疫苗递送系统eMedClub在国内拥有自主研发mRNA递送平台的mRNA新冠疫苗企业中,截止目前,还处在临床阶段的有斯微生物SW-BIC-213(3期)、海昶生物HC009(1期)、国药中生(1期),蓝鹊/沃森合作的RQ3013(3期)、艾美疫苗LVRNA009(3期)、康希诺(2b期,上市过新冠腺病毒疫苗“克威莎”)等等。近日,国内首个自主研发上市的mRNA-LNP新冠疫苗完成第一针接种,石药集团的SYS6006,而该药的研发晚于斯微、艾博等前沿企业,却能弯道超车完成上市,是由于它的安全有效,并且对多种变异体有效。此前上市的mRNA疫苗中,艾博/沃森合作的ARCoV是当时国内首个mRNA疫苗,最后只在印尼上市。复新医药的復必泰(即BTN162b2)是由BioNTech在国内授权生产的。mRNA的递送避不开LNP专利问题。比如峨巍医药和传信生物就是使用Acuitas授权的LNP专利。国内企业需要绕开专利,可以通过更改专利内阳离子脂质的具体结构或者改变多种脂质的配比来绕开专利的保护范围。石药集团石药集团的SYS6006中,mRNA原料和可电离阳离子脂质由石药集团自主研发内化生产,其他关键辅料如辅助脂质、胆固醇、PEG化磷脂则是实现了国产化替代。▲ 图片来源:官网艾博生物艾博生物自主研发的LNP系统的脂类辅料中含有专利pH敏感脂类,具有优越的递送效率,可保证mRNA在人体内的低毒性和高表达。公司还自主研发了动态精准混合技术,一步反应生成均一分布的纳米脂质球并完成 mRNA 的包裹,包封率高于 90%。研发管线中除了已经上市的新冠疫苗ARCoV,还涵盖了狂犬病疫苗、带状疱疹疫苗等其他传染病疫苗。▲ 图片来源:官网mRNA-LNP新的治疗领域eMedClub目前LNP的靶组织主要局限于肝脏。静脉注射后,80-90%的LNP最终进入肝脏,最终通过低密度脂蛋白 (LDL)受体被肝细胞吸收。通过改变LNP的组分,可以开发器官靶向性的LNP,从而扩大mRNA-LNP的治疗领域。在2022年发表于PNAS的一篇文章“Lipid nanoparticle-mediated lymph node–targeting delivery of mRNA cancer vaccine elicits robust CD8 T cell response+”中,通过改变了LNP的组分,皮下注射mRNA-LNP,实现了淋巴结的靶向。与辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗使用的脂质分子ALC-0315相比,ALC-0315以1:4的比例分别靶向淋巴结和肝脏,文中的113-O12B则以3:1的比例分别靶向淋巴结和肝脏。▲ 图片来源:文献2荣灿生物-递送至NK、肺部荣灿生物独立自主知识产权的LNP技术,可以递送CAR mRNA至异体NK细胞,取得了90%以上的递送效率;体内数据显示,对动物实体瘤肿瘤模型抑瘤率近80%。这一实验数据表明了基于mRNA-LNP技术制备CAR-NK细胞药物的有效性及其巨大的开发潜力,并且开发了雾化可吸入的核酸纳米递送载体,成功递送小干扰RNA(siRNA)到达纤维化小鼠的肺部,实现肺纤维化的治疗。 ▲ 图片来源:官网相较于荣灿生物通过LNP递送mRNA至异体NK细胞,目前将mRNA-LNP靶向至体内免疫细胞成为了新的研发方向。国外Moderna、Cartesian Therapeutics、Capstan等公司近两年来开始在mRNA-LNP应用于CAR治疗领域布局,国内如优卡迪、远泰生物等公司也开始加入。优卡迪-递送至T细胞其中,优卡迪虽然递送的是shRNA,但却通过表面负载CD3抗体修饰的LNP载体,递送IL-6 shRNA和CD19-CAR组合质粒,靶向至T细胞,在体内生成IL-6敲低的CD19-CAR-T细胞,从而杀死CD19高表达的白血病肿瘤细胞,并减少IL-6引起的细胞因子风暴。表面修饰是赋予LNP功能的有效途径。特别是将抗体、多肽或其他分子(透明质酸、适配体、DNA、甘露糖等)偶联到LNP上可以提高其靶向能力。▲ 图片来源:文献3嘉晨西海-组织靶向嘉晨西海开发了包括聚合物和纳米脂质体颗粒在内的一整套RNA递送系统,拥有多个自主知识产权的分别适用于肌肉、静脉、组织靶向给药的阳离子脂复合体。目前针对晚期实体瘤的mRNA-LNP处于1期临床阶段,并且此前用于预防带状疱疹的JCXH-105完成了1期首例患者给药。▲ 图片来源:官网海昶生物-QTsome平台海昶生物具备自主知识产权的QTsome即为新型脂质纳米粒的一种。QTsome向LNP中加入了第五种组分,四价(Quaternary)阳离子脂质。通过引入这种在特定条件可电离的阳离子脂质,利用其对外环境pH的敏感性,最大化核酸药物的负载并促进其在细胞内的递送。基于该平台递送的mRNA,除新冠疫苗之外还涵盖了肿瘤新生抗原的靶点。该平台还用于递送小核酸药物,治疗领域有原发性肝癌和原发性肾癌(临床阶段)。▲ 图片来源:官网突破LNP的创新mRNA递送系统eMedClub除了改变LNP,接下来几家突破了传统的LNP框架,拥有自主研发的新型递送系统。并且还在mRNA新冠疫苗之外的治疗领域布局。斯微生物和康德赛两家都将树突状细胞作为新的靶向,斯微生物的LPP平台用于个性化肿瘤治疗(1期临床),康德赛的Cunde-DC平台用于卵巢癌和肝癌(临床前)。以及瑞吉生物的非载体平台是对mRNA进行了GalNAc修饰。斯微LPP平台LPP (lipopolyplex) 纳米递送平台具有优异的树突状细胞靶向性,可以更好地通过抗原递呈激活T细胞的免疫反应,从而达到理想的免疫治疗效果。LPP 是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果,并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。▲ 图片来源:官网个性化肿瘤疫苗管线已经在澳洲开展临床Ⅰ期,并已同步在国内多家医院开展IIT研究,是国内第一家进入临床研究和Moderna、BioNTech 相媲美的个性化肿瘤疫苗。编码细胞因子IL-12的非复制mRNA瘤内注射剂SW0715的新药临床试验(IND)申请已经获得中国国家药监局药品审评中心(CDE)受理。康德赛DC平台康德赛的Cunde-DC细胞平台,通过分离和富集肿瘤患者的单核细胞,体外诱导为树突状细胞,将肿瘤新生抗原mRNA、相关抗原mRNA、共刺激因子mRNA共同导入自体树突状细胞中,得到高表达个体化mRNA疫苗。不仅可以增加肿瘤特异性T细胞靶向杀伤能力,加快激活免疫系统的进度,还能提高人体的免疫反应,预防后续可能出现的复发。瑞吉生物mRNA GalNAc平台瑞吉的载体平台是GalNAc修饰的mRNA,这是一种基于结合N乙酰半乳糖胺多肽的mRNA靶向分子,结构为mRNA-嘌呤霉素-GBD-GalNAc分子。其中GBD是一种能结合GalNAc的多肽,嘌呤霉素在转录过程中能够结合到核糖体的A位并与正在合成的多肽片段形成肽键并阻止肽段的延伸。此外嘌呤霉素还可以结合到RNA或DNA的3’端。瑞吉此前研发了全球首款冻干型mRNA疫苗,通过调整mRNA-LNP制剂配方并添加冻干保护剂,以及优化冻干工艺,可在4℃和25℃温度条件下保持稳定。▲ 图片来源:文献4mRNA-LNP制备工艺 eMedClubmRNA-LNP生产流程eMedClubmRNA疫苗主要生产流程是:▲获取病原体的基因组测序,再将编码抗原的序列插入到质粒DNA(pDNA)中,并利用大肠杆菌制备得到高纯线性pDNA;▲pDNA在体外被噬菌体聚合酶转录成mRNA;▲将mRNA转录物纯化以去除污染物、酶、游离核苷酸等杂质,以满足GMP生产的质量需求▲将制剂与载体结合。经过纯化的mRNA在微流控混合器中与脂质混合形成脂质纳米粒,以便于体内递送▲利用透析或过滤的方法除去非水溶剂和未经载体封装的mRNA此前纽约时报揭露了辉瑞mRNA疫苗制作的过程,共分为了18个步骤。DNA原液(step1-8)step1:从冷库中提取DNA。从主细胞库中提取新冠病毒的DNA,包含有质粒的DNA小环,也是疫苗的原料,提取后保存在-150摄氏度的小实验瓶中。之后将解冻的质粒注入进一批已经做了人工调整了的大肠杆菌里,从而使大肠杆菌把质粒带入自己细胞里。▲ 图片来源:文献5step2:促使细胞成长繁殖。涵盖了大肠杆菌以及质粒的细胞将会在培养基中生长与繁殖。step3:发酵混合物(细菌)。以上提到的细菌会进行一晚的生长繁殖,然后会被转移至一个拥有300升的营养液里,并且存放四天。在此期间,每20分钟细菌就会繁殖一次,并且复制数以万亿个DNA质粒。▲ 图片来源:文献5step4:采集并净化DNA。发酵过程在经历了四天后,研究员将会往里注入一种化学物质来分解细菌的细胞墙,随后会净化混合物,并且最终提取到仅留的质粒。▲ 图片来源:文献5step5:质量检测。被提取出来的质粒与之前的样品进行对比,以确认刚刚生产的质粒的病毒基因序列并未出现变异,并且能够被用于生产疫苗。▲ 图片来源:文献5step 6:切割质粒。▲ 图片来源:文献5step 7:净化DNA。将以上混合物进行净化,用于滤出任何残留的细菌或质粒片段。会再次测试净化了的DNA的基因序列,并且将其作为下一阶段的模板。▲ 图片来源:文献5step 8:运输。在运输前每瓶DNA都会被冷冻、装袋、密封,并且随时随刻都会被一个小型监控器监视其运输过程中的温度。装有DNA的瓶子会被放入一个装有足够干冰的容器里,以确保所有的瓶子在容器内都会处于-20摄氏度冷冻状态。mRNA原液(step9-12)step9:进行DNA到mRNA的转变。酵素将会撬开DNA模板,获取携带S蛋白基因序列的线性化质粒,通过体外转录(IVT)成为mRNA。其中5´-cap 可以通过在IVT混合物中加入加帽试剂来共同转录。▲ 图片来源:文献5后续需要经过一系列的纯化,除菌等过程。除去酶、游离核苷酸、残留 DNA 和外源 RNA 片段,dsRNA, 及反应体系中的免疫原性杂质。满足 GMP 生产的质量需求。Moderna的mRNA还需要把尿苷替换成假尿苷,以降低免疫原性。▲ 图片来源:文献5step 10:mRNA检测。需要反复测试过滤后的mRNA以确保其出精度以及基因序列是否准确。▲ 图片来源:文献5step 11:冷藏、打包和再次运输。mRNA冷冻到零下20度step12:准备mRNA。收到mRNA的包裹后,保持冷冻直到需要用时。mRNA-LNP(step13-14)step13:准备脂质。step 14:制作mRNA疫苗。将含脂质的乙醇溶液与mRNA的水溶液以1:3,在pH=4的醋酸盐水缓冲液中混合,当脂质与水缓冲液接触时,它们在3:1的水/乙醇溶剂中变得不溶,并且可电离脂质变得质子化并且带正电荷,然后驱动它与带负电荷的mRNA结合,形成脂质颗粒。工业上多采用微流控混合法和冲击式射流混合法进行生产。微流控混合法相对简便快速,条件温和,同时容易实现生产放大。而石药集团以新型交叉流混合装置代替微流控设备,该先进的生产技术工艺过程高度可控,可得到稳定的纳米粒子,重现性更好批间差异小,更易于实现放大和产业化。之后使用切向流过滤(TFF)去除mRNA-LNP之外的所有元素,包括微流控步骤使用的溶剂,并进行缓冲液置换.▲ 图片来源:文献5冻存&制剂(step15-18)step 15:准备疫苗瓶。清洗和高温消毒疫苗瓶线,每一个瓶子都要拍超过100张照片,有裂缝、碎片和其他问题的,都能迅速从生产线踢出去。step16:罐装疫苗。step 17:打包、冷藏和测试。灌注完的疫苗经过检查,贴上标签,然后放进盒子里打包。所有盒子要再冷冻数天,降温到零下70度的温度。与此同时,该批次的疫苗要送去做检测。step18:打包和运输成品疫苗。数周的测试后,合格的疫苗可以运输了。盒子里装上了温度计,实时监测温度是否达标。▲ 图片来源:文献5USP:mRNA疫苗质量分析方法-指南草案eMedClubmRNA技术的快速发展的同时,制定评估mRNA质量的通用方法至关重要,作为药品、食品等相关原料和产品的公共标准制定机构,美国药典(USP)于2022年2月23日发布了题为“mRNA疫苗质量分析方法”的指南草案。为了规范mRNA原料药的质量,USP指南草案提供了大块纯化mRNA原料药的鉴别、含量、物理状态(完整性)、纯度、和安全性的质量属性评估方法,以考察原料药性能相关的质量属性。▲ 图片来源:文献6结语 eMedClub国内mRNA企业已经在递送系统上开始规避国外LNP专利壁垒,凭借自主研发能力,在专利技术上有了突破。核酸药物递送系统目前处于发展初期,而具有功能性的LNP还有很长的路要走。在mRNA领域的竞争中,国内企业已经羽翼即成,即将占据一席之地。参考资料:1.https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/adma.2023032612.https://www-pnas-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1073/pnas.22078411193.https://www-sciencedirect-com.libproxy1.nus.edu.sg/science/article/abs/pii/S0168365922005387?via%3Dihub4.https://pss-system.cponline.cnipa.gov.cn/retrievezq?prevPageTit=changgui5.https://www.nytimes.com/interactive/2021/health/pfizer-coronavirus-vaccine.html6.https://www.uspnf.com/notices/analytical-procedures-mrna-vaccines-20220210ENDIVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛招商热线:李欣欣 158 0045 2389戳这里,阅读原文立即领取免费参会入场券
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