Influenza Vaccine(ID Biomedical Corporation of Quebec)

摘要：每年接种流感疫苗是预防季节性流感的重要手段，但流感病毒不断变异，使得疫苗需每年更新。近年来，一些研究表明重复接种流感疫苗可能会降低后续疫苗的效果。本文回顾了相关研究证据，探讨重复接种对疫苗反应的影响，并分析其潜在的免疫机制，旨在研究这些机制是否可被改变以提高季节性流感疫苗的效力。一、引言自 1918 - 1920 年大流感疫情以来，流感病毒一直备受关注。2010 年起，美国免疫实践咨询委员会建议 6 个月以上的人每年接种流感疫苗 。然而，由于流感病毒的抗原漂移，疫苗的有效性存在差异，这使得每年都需要重新调整疫苗配方 。目前，全球每年仍有大量因流感导致的重症和死亡病例，同时高致病性禽流感病毒向哺乳动物的传播也对未来构成潜在威胁 。人体对流感病毒的抗体反应主要针对血凝素（HA）糖蛋白，它是流感疫苗的主要靶点，神经氨酸酶（NA）酶引发的免疫反应在保护中也发挥作用 。自 1960 年以来，人们认识到儿童时期接触流感病毒会影响日后对其他毒株的抗体反应，即 “原始抗原罪” 学说，如今这一概念已发展为 “免疫印记” 。这一现象表明，既往流感病毒暴露会改变后续免疫反应，可能产生积极或消极的疾病结果 。因此，每年接种流感疫苗的政策受到了质疑，本文将探讨重复接种流感疫苗的利弊及相关免疫机制 。二、支持每年接种疫苗的案例研究多项研究表明，与安慰剂相比，接种流感疫苗能降低上呼吸道疾病的发生率 。例如，1983 - 1988 年的一项为期 5 年的研究发现，重复接种疫苗与成年人流感病毒脱落和感染减少有关，支持了每年接种的建议 。在加拿大进行的一系列研究也发现，在某些季节，多次接种疫苗对 A/H1N1 亚型流感的疫苗有效性有所提高 。总体而言，支持每年接种疫苗的原因主要有两点：一是抗原漂移需要每年更新疫苗以应对疫情，每年接种更安全；二是重复接种者仍比未接种者受到更好的保护 。不过，当 HA 抗原在多个季节保持相对保守时，重复接种的优势更为明显，否则，与仅在当前季节接种的人相比，重复接种者在疫苗有效性或抗体滴度方面可能并无显著优势 。三、重复接种的负面后果证据1972 年、1974 年和 1976 年英国一所寄宿学校的三次流感疫情研究发现，未接种疫苗的男孩和之前接种过疫苗的男孩在流感病毒感染率上没有显著差异，且无接种史的男孩在接种疫苗后的感染率表现优于有重复接种史的男孩 。此后，多项研究也发现重复接种存在一些问题 。例如，在威斯康星州社区进行的一项研究发现，无接种史的个体对 A/H3N2 亚型流感的当前季节疫苗有效性最高 。在加拿大和中国进行的研究也表明，重复接种疫苗会降低疫苗有效性 。此外，一些研究还发现，重复接种可能会导致免疫反应减弱 。不过，需要注意的是，血凝抑制（HAI）滴度降低并不总是与疫苗有效性降低相关，非中和抗体也可能对流感病毒感染起到保护作用 。重复接种的缺点似乎与 HA 糖蛋白的抗原变化有关，A/H3N2 亚型受影响最大，因为它的抗原变异性比 A/H1N1 或 B 型流感病毒更强 。四、抗原距离与流感疫苗为了解释重复接种疫苗效果不一致的现象，Smith 等人提出了抗原距离假说 。该假说认为，疫苗之间以及疫苗与流行病毒株之间的抗原距离会影响重复接种的效果 。当疫苗 1（v1）和疫苗 2（v2）的抗原距离较低时，v1 产生的抗体与 v2 发生交叉反应，称为负干扰；当疫苗 1 与流行病毒株（e）的抗原距离较低时，v1 产生的抗体与 e 发生交叉反应并有助于清除病毒，称为正干扰 （图 1：Reduced efficacy from annual influenza virus vaccination，帮助读者理解抗原距离对疫苗效果的影响，包括不同抗原距离情况下抗体的交叉反应以及对疫苗效力的作用）。这一假说强调，季节性流感疫苗的有效性可能因疫苗株与流行株之间的抗原相似程度以及疫苗 / 流行株与免疫印记株之间的抗原距离复合效应而有很大差异 。五、流感疫苗反应减弱的免疫机制预先存在的抗体滴度：预先存在的流感病毒特异性抗体滴度是重复接种后疫苗有效性降低最常被提及的潜在免疫机制。即使未接种疫苗，人们在一生中接触季节性流感病毒也会产生一定水平的循环抗体。然而，研究表明，当接种者之前接种过疫苗，尤其是同源病毒株疫苗时，再次接种疫苗对抗体滴度的提升效果会减弱。例如，1990 - 1992 年在芬兰进行的一项研究显示，自然感染产生的预先存在抗体可抑制接种后的 HAI 滴度提升；后续接种也不太可能提高 HAI 滴度 。多项队列研究也证实了预先接种状态和抗体滴度与接种后 HAI 滴度显著相关 。此外，研究还发现，重复接种会降低抗体分泌细胞的频率，减少抗体亲和力成熟，这表明循环抗体可能直接或间接抑制了流感病毒特异性 B 细胞的增殖 。免疫复合物对体液免疫反应的抑制：循环中的抗原特异性抗体可通过与免疫原结合形成免疫复合物，进而影响后续的疫苗反应 。一种可能的机制是免疫复合物捕获和清除流感病毒疫苗抗原，使低亲和力的记忆 B 细胞难以接触到抗原，从而限制了回忆抗体滴度的产生 。不过，在动物模型中也发现免疫复合物可能增强抗原向淋巴结的递送和被抗原呈递细胞捕获的能力，但在人类中，现有数据更支持免疫复合物主要通过捕获和清除抗原来抑制后续 B 细胞反应的假说 。此外，免疫复合物还可能通过 FcR 介导的机制抑制后续反应。例如，特定的 HA 特异性抗体糖型可调节 B 细胞表面 FcγRIIB（一种抑制性 I 型 FcR）的表达，从而抑制接种后的抗体反应 。记忆 B 细胞库和抗体格局：抗原距离假说预测，重复接种会使抗体库向加强接种的疫苗病毒株偏移。由于记忆 B 细胞克隆在多次免疫后会在循环中保留，且存在 “抗原优势” 现象，即对早期遇到的病毒株的中和滴度最高且会随时间增加 ，这导致每个人都有独特的 “抗体格局” 。重复接种可能会使记忆 B 细胞库倾向于有限的克隆，这些克隆可能无法提供广泛的交叉反应性。当疫苗株与循环株的抗原距离较大时，这种情况会使宿主处于劣势，因为免疫反应会偏离有益的交叉反应克隆型 。实际上，当前的流感疫苗可能只能激活有限的记忆 B 细胞库，使得预先存在的记忆 B 细胞在回忆反应中占据主导，“淹没” 了可能具有保护作用的新产生的克隆型 。T 细胞表位和 T 滤泡辅助（Tfh）细胞库：虽然 B 细胞介导的机制在重复免疫后保护作用降低中起主要作用，但 T 细胞介导的效应也不容忽视 。Tfh 细胞在生发中心反应中为抗原特异性 B 细胞提供共刺激和生存信号，对控制 B 细胞反应至关重要 。研究表明，CD4 Tfh 细胞可以识别 HA 和 NA 表位，并且与抗体反应直接相关 。多次免疫可能会使 Tfh 细胞库偏向有限的 T 细胞表位，从而影响记忆 B 细胞和生发中心 B 细胞的激活和分化，限制了抗体的产生 。例如，研究发现流感病毒疫苗诱导的 GC Tfh 细胞克隆谱系可以在淋巴结中持续多年，这表明多次免疫可能会 “固定” Tfh 细胞库，进而影响 B 细胞库的回忆反应能力。六、结论众多案例研究表明，与单次接种相比，重复接种季节性流感疫苗可能会降低疫苗的有效性。抗原距离假说认为，当疫苗株与循环病毒的抗原差异较大时，这种风险可能会增加 。可能的免疫机制包括预先存在的抗体通过捕获和清除疫苗抗原或直接抑制 B 细胞来限制未来的反应；重复接种可能使记忆 B 细胞库偏向有限的克隆，无法提供广泛的交叉反应性；此外，重复免疫还可能使 Tfh 细胞库发生偏差，限制了能够获得共刺激并产生抗体的 B 细胞数量 。当前季节性流感疫苗可能无法广泛刺激可保护机体免受循环毒株侵害的 B 细胞和 T 细胞克隆，这是导致疫苗有效性降低的关键，而非 “每年接种” 这一行为本身 。未来，或许可以考虑对近期（约2-3年）未接种过疫苗的人群提供涵盖所有类型（A/H1、A/H3 和 B）的流感疫苗，而对前一年接种过疫苗的人群提供包含主要抗原变异株的单独单体疫苗，这可能有助于减轻重复接种导致的免疫优势或抗原表位聚焦效应 。虽然这在当前公共卫生政策实施和疫苗生产中可能不太实际，但可以在较小的队列中进行实验测试，以确定其是否能提高疫苗效果。同时，还需要评估新型疫苗平台，如 mRNA 疫苗、包含多种毒株 HA 蛋白的多价疫苗或嵌合 HA 抗原疫苗等，是否能在提高针对疫苗和变异株的抗体滴度的同时，激活更广泛的记忆 B 细胞和 Tfh 细胞库，从而扩大循环抗体群体的交叉反应性，有望缓解因循环毒株与疫苗毒株差异大而导致的疫苗效力降低问题，推动 “通用” 流感疫苗的发展 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。