【第一百一十一期】AI+药物研发领域一周资讯
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前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年1月19日【生成模型】J. Chem. Inf. Model. | GRELinker：一个基于图的分子连接设计生成模型与强化和课程学习2024年1月19日【SARS-CoV-2】ACS Pharmacol. Transl. Sci. | 组织蛋白酶靶向SARS-CoV-2抑制剂:设计、合成和生物活性2024年1月18日【药物靶点】ACS Chem. Neurosci. | 神经系统疾病药物靶点的实证分析2024年1月18日【AlphaFold模型】使用动力学和热力学结合计算在药物设计中精炼AlphaFold模型的计算工作流程:未解决的非活性人类腺苷A3受体的案例研究2024年1月18日【高通量筛选】ACS Infect. Dis. | 利用高通量全细胞筛选鉴定耐药和潜伏结核分枝杆菌的化学支架2024年1月17日【药物发现】J. Med. Chem. | 从FDA加速开发和激励计划的角度看药物发现具体信息，请滑动下方文字1.【生成模型】基于片段的药物发现(FBDD)在药物设计中得到了广泛的应用。FBDD中一个有用的策略是设计连接片段的连接体以优化其分子特性。在当前的研究中，我们提出了一种新的生成片段连接模型GRELinker，它利用结合强化和课程学习的门图神经网络来生成具有所需属性的分子。该模型已被证明在多个任务中是有效的，包括控制log P，优化化合物的合成性或预测化合物的生物活性，以及生成与先导化合物具有高3D相似性但低2D相似性的分子。具体来说，我们的模型在这些基准任务上优于先前报道的强化学习(RL)内置方法DRlinker。此外，GRELinker已成功应用于实际的FBDD案例中，利用对接分数作为RL中的评分函数，生成亲和性增强的优化分子。此外，在我们的框架中实施课程学习，可以更有效地生成结构复杂的链接。这些结果证明了GRELinker在分子优化和药物发现的连接体设计中的优势和可行性。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.3c01700DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c017002.【SARS-CoV-2】组织蛋白酶(Cats)是介导SARS-CoV-2成功进入宿主细胞的蛋白酶。我们设计并合成了一系列量身定制的21个肽类模拟物，并评估了它们对人组织蛋白酶L、B和s的抑制活性。结构多样性通过不同c端功能和n端capping基团的组合实现，而中心的Leu-Phe片段保持不变。几种Ki值在低纳摩尔到亚纳摩尔范围内的化合物被鉴定为有前途的组织蛋白酶L和S抑制剂，例如肽醛9a和9b (9a, 2.67 nM, CatL;0.455 nM, CatS;9b, 1.76 nM, CatL;0.512 nM, CatS)。进一步研究了化合物对SARS-CoV-2主要蛋白酶(MPro)的抑制活性。根据CatL, CatS和MPro的结果，选定的抑制剂在基于细胞的测定中进行了抗病毒活性的研究。特别是，肽腈11e在Calu-3细胞中表现出良好的抗病毒活性，EC50值为38.4 nM，无细胞毒性。高代谢稳定性和良好的药代动力学特性使11e适合进一步的临床前开发。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsptsci.3c00313DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsptsci.3c003133.【药物靶点】治疗神经系统疾病的药物的发现和开发仍然具有挑战性。与其他疾病领域相比，神经系统实验药物在临床阶段的磨耗率较高。在临床前阶段，需要付出相当大的努力才能找到穿透血脑屏障(BBB)的分子，再加上许多神经系统疾病的临床前模型的预测价值较差，这些都带来了额外的挑战。在基于靶点的药物发现时代，药物发现项目的关键第一步是选择治疗靶点，这在很大程度上是由其假定的致病作用所驱动的。然而，对于神经系统疾病，在血脑屏障穿透所需的严格分子性质范围内鉴定有效分子的可行性应该是选择靶标的另一个重要因素。为了解决后者，本文分析了fda批准的神经系统疾病药物的人蛋白靶点分布，并将其与其他疾病领域的药物进行了比较。我们观察到在两个集群的治疗目标分布的实质性差异。我们利用中枢神经系统多参数优化(CNS MPO)算法分析了神经和非神经系统药物在每个靶标类别中的物理化学性质，从而进一步扩展了这一发现。这些数据可以作为有用的指导，在选择神经系统疾病的治疗靶点时做出更明智的决定。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acschemneuro.3c00676DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acschemneuro.3c006764.【AlphaFold模型】基于结构的药物设计管道考虑了配体与受体的热力学和动力学结合数据，将使改进药物分子的计算设计成为可能。对于未解析的gpcr -配体复合物，需要测试一个工作流程，该流程可以将热力学和动力学结合数据与α -折叠(AF)衍生或其他同源模型以及gpcr -同源物中相关配体的实验解析结合模式结合起来。在这里，作为测试案例，我们研究了一组与结构未解析的G蛋白偶联受体(GPCR)结合的同源配体，即无活性的人腺苷A3受体(hA3R)。我们测试了三个可用的同源模型，其中两个是由hA1R或hA2AR的实验结构生成的，一个是多状态α - 2 (AF2)衍生的模型。我们应用炼金术计算与热力学积分耦合分子动力学(TI/MD)模拟来计算实验相对结合自由能和停留时间(τ)-随机加速MD (τ- ramd)模拟来计算拮抗剂的相对停留时间(RTs)。TI/MD计算得到的三个同源模型的Pearson相关系数分别为r = 0.74、0.62和0.67，平均无符号误差(mue)分别为0.94、1.31和0.81 kcal mol-1，而τ-RAMD方法对前两个模型的r = 0.92和0.52，但对多态af2衍生模型的结果却不准确。通过重新定位胞外环2 (EL2)中阻断配体解结合的R1735.34侧链对af2衍生模型进行优化，计算模型的动力学数据r = 0.84，热力学数据的性能得到改善(r = 0.81, mue = 0.56 kcal mol-1)。总体而言，在使用基于物理的工具改进多态AF2模型后，我们能够显示预测和实验配体相对停留时间和亲和力之间的强相关性，达到与实验结构相当的精度水平。所使用的计算工作流程可以应用于其他受体，帮助在同类系列中对候选药物进行排名，并使具有更强结合亲和力和更长的停留时间的导联具有优先级。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jpcb.3c05986DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jpcb.3c059865.【高通量筛选】鉴定结构独特的化学实体靶向未开发的细菌目标是对抗结核分枝杆菌日益增加的耐药性的先决条件。该研究采用全细胞筛选方法作为初始过滤器，仔细检查了10,000种化合物的化学文库，最终发现了7种MIC值在1.56至25 μM之间的有效化合物。这些化合物被分为四个不同的化学基团。值得注意的是，它们对耐药和非复制结核菌株有效，突出了它们在不同感染状态下的有效性。这些化合物具有良好的选择性指数(>10)，显示出安全的治疗范围，并在模拟体内设置的Mtb细胞内感染模型中显示出效力。将这些已确定的靶向药物与已建立的抗结核药物相结合，发现与利福平、异烟肼和贝达喹啉具有叠加效应。值得注意的是，IIIM-IDD-01与异烟肼和贝达喹啉表现出协同作用，可能是由于它们靶向Mtb的互补机制。最有效的命中，IIIM-IDD-01和IIIM-IDD-02，显示出时间和浓度依赖的杀伤Mtb。通过扫描电镜和对接研究寻求机理见解，尽管正在进行全面的评估，以揭示击中的具体目标和作用模式。这些药物表现出良好的药代动力学特性(ADME-Tox)，并显示出低的不良反应风险，同时具有高水平的口服生物利用度。这些有希望的成功可以作为后续药物化学努力的初步基础，旨在开发一系列新的抗结核药物。此外，该研究肯定了高通量体外检测对结核病药物发现的重要性。它还强调了针对不同结核菌株以解决结核细菌异质性的必要性。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsinfecdis.3c00463DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsinfecdis.3c004636.【药物发现】美国食品和药物管理局(FDA)的加速开发和批准途径，如优先审查、快速通道指定、突破性指定和加速批准，是药物赞助商可获得的项目，旨在激励和加快将药物交付给有需要的患者。此外，其他激励计划，如孤儿药指定(ODD)，合格传染病产品指定(QIDP)和罕见儿科疾病指定(RPDD)，可用于药物赞助商，以帮助激励可能具有较低的商业化经济激励的药物的开发。这些项目在很大程度上是有效的，自2010年以来，许多新的创新药物都加入了这些项目。本展望重点介绍了这些项目在最近的FDA药物批准中是如何使用的，并讨论了未来赞助商和监管机构可能以最快速的方式进一步推动这些创新药物的开发。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c02165DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.3c02165上下滚动查看更多药企动态2023年1月20日【富士药品】富士药品/卫材URAT1抑制剂在华申报上市，治疗痛风2023年1月19日【德睿智药】AI驱动新一代ADC药物和抗衰老疗法平台研发 | 德睿智药与复宏汉霖达成战略合作2023年1月19日【博锐生物】博锐生物和恩沐生物联合开发HER2三特异性抗体在华获批临床2023年1月18日【维亚臻生物】维亚臻小核酸新药拟突破性疗法2023年1月18日【恒瑞医药】恒瑞医药TROP2 ADC启动II/III期研究2023年1月17日【神州细胞】神州细胞菲诺利单抗联合贝伐珠单抗治疗肝细胞癌上市申请获受理2023年1月17日【罗氏】罗氏TIGIT单抗组合疗法一线治疗食管鳞癌III期研究获积极结果各动态具体信息，请滑动下方文字1.【富士药品】1月20日，CDE官网显示，富士药品多替诺雷片（Dotinurad）的上市申请已获受理，推测适应症为治疗痛风。Dotinurad是富士药品研发的一种新型的痛风和高尿酸血症治疗药物。Dotinurad通过选择性抑制与肾脏中尿酸重吸收有关的尿酸盐转运蛋白（URAT1），抑制尿酸重吸收并降低血液中尿酸水平。链接网址请戳我2.【德睿智药】2024年1月19日，临床阶段AI驱动的创新药物研发公司「德睿智药」宣布与上海复宏汉霖生物技术股份有限公司（以下简称“复宏汉霖”，2696.HK）达成战略合作，共同研发人工智能赋能的抗体偶联药物（ADC）和抗衰老疗法平台。链接网址请戳我3.【博锐生物】1月19日，浙江博锐生物宣布，与成都恩沐生物联合开发的三特异性抗体BR115注射液（CMG6A19）获得国家药品监督管理局签发的药物临床试验批准通知书，将开展针对HER2阳性实体瘤HER2阳性实体瘤的临床试验。链接网址请戳我4.【维亚臻生物】1月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，维亚臻生物申报的VSA003注射液拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为成人纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH），可用于在饮食疗法和其他降脂治疗基础上且需要进一步降低LDL-C的HoFH患者，或其他降脂治疗无效、或不耐受其他降脂治疗的HoFH患者。公开资料显示，VSA003是一款治疗脂质代谢紊乱的肝脏靶向小干扰RNA（siRNA）药物。链接网址请戳我5.【恒瑞医药】1月18日，clinicaltrials.gov网站显示，恒瑞医药启动了SHR-A1921的III期临床试验。该药物也是第2款进入后期开发阶段的国产TROP2 ADC。该研究拟纳入520例复发性上皮性卵巢癌患者，旨在评估SHR-A1921对比铂类双重化疗的疗效和安全性。研究的主要终点为客观缓解率（ORR）。链接网址请戳我6.【神州细胞】1月17日，神州细胞发布公告，该公司菲诺利单抗注射液（产品代号：SCT-I10A）联合贝伐珠单抗注射液（商品名：安贝珠®，产品代号：SCT510）， 用于治疗肝细胞癌的境内生产药品注册上市许可申请的《受理通知书》。链接网址请戳我7.【罗氏】1月17日，罗氏在ASCO胃肠道肿瘤研讨会上提交了其TIGIT单抗Tiragolumab联合疗法一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的III期SKYSCRAPER-08研究数据。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2024年2月28-29日 举办AntibodyChina 第七届抗体药物深度聚焦峰会2024年3月21-22日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2024第六届小分子药物创新与合作大会2024年3月21-22日 上海恺默信息咨询有限公司举办PDD 2024多肽药物产业发展大会2024年4月18-19日 举办第四届I-RNA小核酸药物深度聚焦峰会2024年6月27-28日 举办上海求实医药咨询有限公司ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字AntibodyChina 第七届抗体药物深度聚焦峰会会议时间：2024年2月28-29日会议地点：上海会议主旨：峰会议题跨越抗体药物研发的最前沿，追踪最新的临床进展，致力于打破行业的封闭循环，破除行业内卷，助推创新多元发展！一切尽在抗体药物的年度产业大会！链接网址请戳我SIT 2024第六届小分子药物创新与合作大会主办方： 上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2024年3月21日-22日会议地点：上海会议主旨：峰会议题跨越小分子药物研发的热点领域，一览当下化学创新药研发新动向，致力于打破行业的封闭循环，破除行业内卷，助推创新多元发展！一切尽在小分子药物的年度产业大会！链接网址请戳我PDD 2024多肽药物产业发展大会主办方： 上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2024年3月21日-22日会议地点：上海会议主旨：共谈多肽减重药物、多肽药物的法规与申报、开发案例与趋势、CMC 各个环节中的难点与挑战。力求为多肽企业致力于多肽药物研究的专家及科研人员提供一个深度的思想碰撞及经验分享平台。链接网址请戳我第四届I-RNA小核酸药物深度聚焦峰会会议时间：2024年4月18日-19日会议地点：苏州会议主旨：破解递送挑战与CMC难点，汇聚最新临床进展与热门研发方向；构建小核酸药物专属交流平台，打造产业闭环，推动国产小核酸药物产业化进程。链接网址请戳我ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年6月27日-28日会议地点：北京会议主旨：聚焦CGT领域开发的核心问题，破除技术壁垒，推动产业不断前进，开启生物医药产业下一个风口！链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓
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