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DRUGAI今天为大家介绍的是来自美国杜兰大学医学院的Tony Ye Hu与Wenshu Zheng团队发表的一篇论文。科研人员开发出一种新的群体关联模型（Group Association Model, GAM），用于发现细菌对抗生素产生抗药性的遗传变异特征。这个模型不需要依赖已有的专业知识库，就能准确找出与耐药性相关的基因变异，同时还能减少错误判断细菌对多种药物同时产生抗性的情况。研究团队用这个模型分析了超过7000株结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）样本。结果显示，与世界卫生组织（WHO）现有的基于专家经验的突变检测方法相比，GAM在识别各类药物的目标基因时表现相当，但更少出现误判。为了证明模型的通用性，研究人员还分析了近4000株金黄色葡萄球菌（S. aureus）样本，同样取得了很高的预测准确率。通过引入机器学习（ML）技术对GAM进行优化，模型在处理小规模或不完整数据时的预测能力得到进一步提升。研究团队在三个不同地点收集的427个结核分枝杆菌样本中验证了这一发现，结果表明GAM提供的数据比WHO的方法更适合用于机器学习预测。这种结合了GAM和机器学习的新方法有望突破现有耐药性预测技术的限制，为耐药性细菌感染的治疗方案选择提供更好的指导。微生物耐药性已成为一个日益严重的全球健康问题。这种耐药性主要源于基因突变、基因横向转移以及抗生素的过度使用。最新研究显示，2021年全球新增了超过1000万例结核病病例，其中约160万人不幸死亡。特别值得注意的是，有45万例患者对常用的抗结核药物利福平产生了耐药性。虽然结核病的整体治疗成功率达到86%，但对于出现耐药性的病例，治愈率仅为57%。为了应对这一挑战，研究人员开发出一种新的群体关联模型（GAM）。这个模型通过分析7179个结核分枝杆菌样本，成功识别出8种主要抗结核药物各自对应的特定耐药基因，避免了传统基因组关联研究（GWAS）方法容易出现的错误关联。研究团队还用近4000个金黄色葡萄球菌样本验证了该模型的普适性。图 1传统的耐药性检测方法存在明显缺陷：培养法不仅耗时费力，对于生长缓慢的细菌可能需要数周时间；分子检测方法虽然较快，但只能识别已知的常见突变；DNA测序虽然能发现新的突变，但准确判断这些突变是否导致耐药性仍然困难。研究发现，将GAM与机器学习技术相结合（如图1所示）能显著提升预测准确性，特别是在处理小规模或不完整数据时表现更为出色。这一发现为临床上快速识别耐药性细菌，制定更有效的治疗方案提供了新的可能。耐药分离株的群体特征图 2研究团队对超过1.2万个结核分枝杆菌基因组数据进行了全面分析。为确保研究质量，研究人员首先进行了严格的数据筛选，最终保留了约1万个高质量样本（DS1），其中包括7179个完整的耐药性数据样本（DS2）。通过系统发育分析（如图2a, b所示），研究人员发现这些样本在结核分枝杆菌的四个主要家族中分布均匀，这说明研究结果不会因为样本选择偏差而失真。为了更好地研究耐药性特征，研究团队创新性地将样本按照它们对不同药物的耐药模式进行分组，形成了126个研究组（如图2c所示）。分析结果显示，在所有样本中，超过一半（54.7%）对13种受试药物都保持敏感。在耐药样本中，绝大多数（86.6%）属于较大规模的组别（每组至少14个样本）。研究还发现不同类型药物的耐药情况差异显著：一线用药中，异烟肼的耐药率最高，达到74%；其次是利福平，为67%；乙胺丁醇约为49%；二线替代药物利福布汀的耐药率也达到62%，其他二线药物的耐药率在24-42%之间；新型药物和重新启用的老药耐药率最低，仅为6-23%。这种分组分析方法不仅帮助研究人员更准确地识别药物与基因之间的关联，也为了解不同药物的耐药发展趋势提供了重要参考。与耐药表型相关的基因和突变的鉴定图 3研究团队开发的GAM方法在识别耐药性相关基因变异方面取得了重要突破。如图3所示，这种新方法能够准确找出6个与主要抗结核药物相关的关键基因，且几乎不会出现误判，仅在异烟肼相关基因katG与利福平的关联中出现了一次误报。与传统的基因组关联分析方法（GWAS线性混合模型）相比，GAM的优势非常明显：准确性大幅提升：传统方法在识别每种药物的目标基因时，往往会产生数千个错误关联，而GAM最多只有1-2个误判；预测效能显著提高：GAM的阳性预测准确率是传统方法的200多倍；抗干扰能力强：即使在不同耐药性之间存在重叠的情况下，GAM也能准确区分各种药物的特定耐药基因。为了验证GAM的通用性，研究人员还分析了近4000个金黄色葡萄球菌样本。结果表明，GAM不仅能识别出由基因突变引起的耐药性（如环丙沙星等3种药物），还能发现通过基因在细菌之间传递而产生的耐药性（如庆大霉素等4种药物）。这些发现对临床治疗具有重要意义：GAM能够帮助医生更准确地预测病原体对不同抗生素的耐药性，从而制定更有效的治疗方案，减少抗生素的滥用，延缓耐药性的发展。图 4如图4所示，研究团队比较了GAM、WHO目录和GAM+机器学习三种方法的预测性能。GAM与WHO的2021和2023年结核分枝杆菌突变目录的重叠率为1.2-80.0%。在9种机器学习模型中，梯度提升法表现最佳，平均准确率达81.0%，方差最低（1.66%）。GAM+机器学习组合在预测利福平耐药性时，特异性提高了10.9%。对于阿米卡星、乙硫异烟胺、异烟肼、卡那霉素和左氧氟沙星等药物的敏感性也有所提升。接收者操作特征曲线（AUC）值达到85.0-97.0%，优化后的模型整体准确率提高了2.6%。图 5在图5中，研究团队评估了样本量和数据完整性对GAM性能的影响。在179-7179个样本的测试中，GAM与样本量呈渐近关系，在中点处出现拐点。虽然LMM识别出的真阳性略多，但其假阳性率是GAM的100-1000倍。数据缺失率与基因识别准确性呈反S形关系。通过机器学习优化后，即使只用1%的数据作为训练集，预测准确率也能达到0.767，接近使用75%数据的模型（0.801）。这说明机器学习能够有效缓解数据缺失对GAM分析的影响，但GAM的基因检测仍然依赖于样本量。图 6随后，研究团队比较了GAM和WHO目录在机器学习预测中的表现（图6）。使用梯度提升机器学习模型测试发现，GAM在预测阿米卡星、异烟肼、卡那霉素和利福平的耐药性时，准确率高于WHO模型。在427个来自中国三家医院的结核分枝杆菌样本验证中，GAM+机器学习模型在预测6种药物（乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、卡那霉素、莫西沙星和利福平）的耐药性时表现更优，在其他药物上的预测效果持平。讨论研究团队开发的GAM方法在分析复杂耐药谱的微生物群体时展现出独特优势。与传统方法相比，GAM不依赖已知的耐药机制知识，能自动过滤中性突变，减少假阳性和交叉耐药性的干扰。特别是当与机器学习技术结合后，GAM在处理完整数据和不完整数据时都表现出色，为预测药物-基因关联提供了更准确的工具。虽然GAM在识别水平基因转移等某些耐药机制方面还有局限，但其在多种病原体（如结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌等）的耐药性分析中都展现出良好应用前景。这一方法不仅可用于指导临床用药，还可能帮助作物育种等其他领域的抗性研究。编译|于洲审稿|王梓旭参考资料Saliba J G, Zheng W, Shu Q, et al. Enhanced diagnosis of multi-drug-resistant microbes using group association modeling and machine learning[J]. Nature Communications, 2025, 16（1）: 2933.

近日，在国际权威药物化学期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“四唑：药物设计中的多功能基团”的综述论文，系统总结了四唑（Tetrazoles）在药物设计中的多潜能应用及其最新研究进展。四唑作为一种具有独特理化性质和生物电子等排特性的五元杂环化合物，在药物化学领域备受关注。本文综述了近年来四唑在多种疾病治疗中的应用，包括癌症、细菌、病毒和真菌感染、哮喘、高血压、阿尔茨海默病、疟疾和结核病等。尽管四唑结构的药物在临床应用中逐渐增多，但其构效关系、多机制作用、结合模式和生化特性仍待深入研究。文章详细探讨了四唑生物电子等排体在优化先导化合物中的潜力，分析了其在创新疗法中的应用趋势、优势、局限性和挑战，并对未来研究方向提出了展望。图片来源：EJMC01BACKGROUND背景简介在药物设计和开发过程中，从发现潜在的先导化合物到优化其结构以提高生物活性、生物相容性和药代动力学特性，是一个复杂且漫长的过程。其中，一个关键策略是通过引入生物电子等排体（bioisosteres）来改善药物分子的性能。生物电子等排体是指那些在结构上与原分子不同，但在生物活性上具有相似性质的化学基团。四唑（tetrazole）作为一种重要的生物电子等排体，因其独特的物理化学性质和生物活性，近年来在药物设计中受到了广泛关注。四唑可以替代羧酸和酰胺基团，从而提高化合物的代谢稳定性和其他药代动力学特性。此外，四唑衍生物在多种疾病治疗中展现出多样化的药理活性，包括抗癌、抗菌、抗病毒、抗真菌、降血压和抗哮喘等。尽管如此，目前对于四唑类化合物的构效关系、多机制作用、结合模式和生化特性的理解仍然有限。因此，深入研究四唑在药物设计中的应用，探索其潜在的优化策略，对于开发新型药物具有重要意义。图片来源：EJMC在对四唑类化合物的出版物进行分析时，研究者发现自1885年首次合成四唑以来，其在药物设计中的应用逐渐受到关注。近年来，四唑作为药物设计中的热门结构单元，相关研究的年度发表文章数量呈上升趋势，其中美国在四唑相关研究的发表数量上位居全球首位。此外，与四唑相关的专利数量也显著增加，这表明除了公开报道的研究成果外，还有许多潜在的四唑类药物候选物可能正在进行保密的临床前或临床试验。通过对当前文献的系统分析，研究者发现四唑类化合物主要应用于医学、化学、生物化学和药理学等领域，其中药物化学领域对四唑的应用尤为关键。四唑的合成方法也得到了广泛研究，涉及多种起始材料，这些研究为开发具有多生物活性的四唑类化合物奠定了基础。图片来源：EJMC02Drug Design四唑在抗微生物药物研发的应用四唑类化合物在抗微生物药物研发中展现出巨大潜力，尤其在抗菌、抗病毒和抗寄生虫领域。近年来，随着抗菌药物耐药性问题的加剧，开发新型抗菌药物迫在眉睫。四唑类化合物因其独特的结构和生物活性，被广泛应用于抗菌药物的研发。研究表明，四唑衍生物可以有效抑制多种细菌和真菌的生长，包括一些耐药菌株。例如，某些四唑类化合物对耐多药的结核分枝杆菌表现出显著的抑制活性，其抗菌效果比传统的一线抗结核药物更强。此外，四唑类化合物在抗病毒药物研发中也取得了重要进展。它们被用于开发针对HIV、流感病毒等多种病毒的抑制剂，能够改善药物的物理化学性质并增强抗病毒活性。例如，通过将四唑基团引入到HIV逆转录酶抑制剂中，可以提高药物的代谢稳定性。在抗寄生虫领域，四唑类化合物也被证明具有显著的活性，尤其是在抗疟疾药物的研发中。四唑基团与奎宁啉类抗疟药物结合，可增强药物的疗效并降低耐药性。这些研究结果表明，四唑类化合物在抗微生物药物研发中具有广阔的应用前景，为应对日益严重的微生物耐药性问题提供了新的策略和希望。图片来源：EJMC①含有四唑环的抗菌药物四唑类化合物作为抗菌药物的研究进展表明，其在抗菌活性和机制方面具有显著优势。近年来，研究者们发现四唑衍生物能够有效抑制多种细菌和真菌的生长，包括一些耐药菌株。例如，某些四唑类化合物对耐多药的结核分枝杆菌表现出显著的抑制活性，其抗菌效果比传统的一线抗结核药物更强。此外，通过结构优化，研究者们进一步提高了四唑类化合物的抗菌活性。例如，通过改变四唑环上的取代基，可以显著增强其对多种临床菌株的抗菌活性，同时保持较低的细胞毒性。这些研究不仅揭示了四唑类化合物在抗菌领域的潜力，还为开发新型抗菌药物提供了重要的结构基础和理论支持。具体来看，研究者们在四唑类抗菌药物的研发中取得了一系列重要成果。例如，Szulczyk等人报道了一类新的四唑类抗结核药物，其中化合物1a和1b对耐多药的结核分枝杆菌表现出高达16倍的抑制活性，优于一线抗结核药物异烟肼、利福平和乙胺丁醇。这些化合物表现出对结核菌的高选择性，而对其他常见细菌（如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等）则无明显抑制作用。进一步的结构优化表明，通过在四唑环上引入不同的取代基，可以显著提高其抗菌活性。例如，化合物2a、2b和2c对多种临床菌株表现出良好的抗菌活性，MIC值在2-32 μg/ml之间，且对哺乳动物细胞系无明显毒性，显示出作为新型抗菌药物的潜力。此外，四唑类化合物在抗菌机制研究方面也取得了重要进展。例如，Roszkowski等人报道的四唑类化合物3a、3b和3c对多种细菌（如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌）表现出广谱抗菌活性，MIC值在0.4-25.6 μg/ml之间。特别是化合物3c，其对某些金黄色葡萄球菌菌株的抑制活性（MIC 0.1-0.2 μg/ml）优于环丙沙星（MIC 0.125-0.5 μg/ml）。机制研究表明，这些化合物通过抑制细菌的DNA gyrase和拓扑异构酶IV发挥作用，这可能是其抗菌活性的分子基础。综上所述，四唑类化合物在抗菌药物研发中展现出巨大的潜力。通过结构优化和机制研究，研究者们不仅提高了四唑类化合物的抗菌活性，还揭示了其作用机制，为开发新型抗菌药物提供了重要的理论基础和实践指导。图片来源：EJMC②四唑在抗病毒药物研发中的应用四唑类化合物在抗病毒药物研发中展现出显著的潜力，尤其是在改善药物的物理化学性质和增强抗病毒活性方面。近年来，研究者们发现四唑基团可以有效地替代某些天然化合物中的功能基团，从而提高其代谢稳定性和抗病毒活性。例如，通过将四唑基团引入HIV逆转录酶抑制剂阿昔洛韦中，可以显著提高其代谢稳定性。此外，含有四唑基团的肽模拟物被证明是有效的HIV蛋白酶抑制剂，显示出低毒性且具有良好的抗病毒效果。研究还表明，四唑类化合物在抗流感病毒、丙型肝炎病毒和HIV病毒等方面具有广泛的活性。例如，某些四唑衍生物对H1N1流感病毒表现出比已知药物更优越的活性，同时具有较低的毒性。此外，四唑类化合物与1,2,3-三唑的组合已被证明可以有效抑制SARS-CoV-2病毒的主要蛋白酶，显示出其在抗新冠病毒药物研发中的潜在应用价值。这些研究结果表明，四唑类化合物在抗病毒药物研发中具有广阔的应用前景，为开发新型抗病毒药物提供了重要的结构基础和理论支持。图片来源：EJMC③四唑在抗寄生虫药物研发中的应用四唑衍生物在抗寄生虫药物研发中展现出显著的潜力，尤其是在抗疟疾和抗真菌领域。近年来，研究者们发现四唑基团可以显著增强抗疟疾药物的活性和降低耐药性。例如，将四唑基团引入到奎宁啉类抗疟药物中，不仅提高了药物的生物利用度和靶向传递能力，还能有效抑制疟原虫的多个生长阶段，为开发新型抗疟疾药物提供了有力支持。此外，四唑衍生物在抗真菌领域也取得了重要进展。一些研究发现，四唑类化合物对多种真菌表现出广谱的抗真菌活性，尤其是对耐药性真菌株具有显著的抑制效果。例如，某些四唑-吡唑衍生物对耐氟康唑的白色念珠菌和光滑念珠菌表现出比现有药物更优越的抗真菌活性，且具有较低的细胞毒性和药物相互作用风险。这些研究结果表明，四唑衍生物在抗寄生虫药物研发中具有广阔的应用前景，为开发新型抗疟疾和抗真菌药物提供了重要的结构基础和理论支持。图片来源：    EJMC03Drug Design四唑在抗增殖药物研发的应用四唑类化合物在抗增殖药物研发中展现出显著的潜力，尤其是在抗癌药物开发领域。近年来的研究表明，四唑衍生物能够有效抑制多种癌细胞的增殖，并且具有较低的细胞毒性。这些化合物通过与多种抗癌药物的结构结合，可以显著增强其对癌细胞的抑制作用，同时改善药物的药代动力学特性和生物利用度。例如，某些四唑-吡啶类化合物对多种癌细胞系表现出强效的抑制活性，其对Aurora激酶A的抑制活性可达纳摩尔级别。Aurora激酶A在多种癌症中过表达，因此这些四唑-吡啶类化合物具有潜在的临床应用价值。此外，四唑类化合物在抑制肿瘤细胞的耐药性方面也显示出独特的优势。例如，Encequidar（HM30181）作为一种新型的P-糖蛋白抑制剂，能够显著提高P-gp底物药物（如紫杉醇）的口服生物利用度，同时对癌细胞的抑制活性显著优于其他新一代P-gp抑制剂。研究还表明，四唑类化合物的结构-活性关系（SAR）对于其抗增殖活性至关重要。例如，某些四唑-喹啉类化合物对多种癌细胞系表现出良好的抗增殖活性，且其活性与药物的电子性质和取代基位置密切相关。通过改变四唑环上的取代基，可以显著增强其对癌细胞的抑制作用。此外，四唑类化合物在抗肿瘤药物研发中还展现出良好的生物相容性和较低的毒性，这使得它们在临床应用中具有潜在的优势。例如，某些四唑-苯并噻唑类化合物作为天然化合物Combretastatin A-4的衍生物，虽然在活性上略逊于母体化合物，但通过结构优化，可以开发出不易发生光异构化的衍生物，从而提高药物的稳定性和安全性。此外，四唑类化合物在抗肿瘤药物研发中还展现出良好的生物相容性和较低的毒性，为开发新型抗癌药物提供了重要的结构基础和理论支持。这些研究结果表明，四唑类化合物在抗增殖药物研发中具有广阔的应用前景。通过深入研究四唑类化合物的构效关系，优化其化学结构，可以开发出具有更高活性、更低毒性和更好药代动力学特性的新型抗癌药物。这些研究不仅为四唑类化合物在抗癌药物研发中的应用提供了重要的理论基础，也为未来抗癌药物的开发提供了新的思路和方向。图片来源：EJMC04Drug Design四唑在多系统疾病中的潜力①四唑在中枢神经系统疾病的应用四唑类化合物在中枢神经系统疾病治疗中展现出广泛的应用潜力，尤其是在阿尔茨海默病、抗惊厥、抗抑郁和镇痛等领域。在阿尔茨海默病治疗方面，四唑类化合物被开发为β-分泌酶和γ-分泌酶的抑制剂，这些酶在β-淀粉样蛋白的合成中起关键作用。例如，含有四唑基团的五肽化合物显示出低纳摩尔级别的抑制活性，与已知的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂相当。此外，四唑类化合物还被研究作为抗惊厥药物，其中一些化合物通过与谷氨酸受体或GABA受体相互作用，展现出良好的抗惊厥活性和较低的神经毒性。在抗抑郁领域，含有四唑基团的化合物能够抑制单胺氧化酶A，从而增加神经递质的水平，显示出潜在的抗抑郁和抗焦虑效果。在镇痛方面，四唑类化合物通过抑制脂肪酰胺水解酶或作为阿片受体激动剂，提高脑内内源性大麻素水平，从而发挥镇痛和抗焦虑作用。这些研究结果表明，四唑类化合物在中枢神经系统疾病的治疗中具有广阔的应用前景，为开发新型药物提供了重要的结构基础和理论支持。图片来源：EJMC②四唑在抗炎药物开发中的应用四唑类化合物在抗炎药物开发中展现出显著的潜力，其独特的化学结构使其能够有效抑制炎症相关酶的活性，从而发挥抗炎作用。研究表明，四唑类化合物可以通过抑制环氧化酶（COX）的活性来减少前列腺素的合成，这是非甾体抗炎药（NSAIDs）发挥抗炎作用的关键机制。例如，某些1,5-二芳基四唑类化合物对COX-2的抑制活性与已知的抗炎药物相当，且其活性取决于苯环上取代基的性质和位置。此外，四唑类化合物还可以通过抑制其他炎症相关酶的活性来发挥抗炎作用，例如抑制5-脂氧合酶（5-LOX），从而减少白三烯的生成。这些研究结果表明，四唑类化合物在抗炎药物开发中具有广阔的应用前景，为开发新型抗炎药物提供了重要的结构基础和理论支持。通过进一步优化四唑类化合物的结构，可以开发出具有更高活性、更低毒性和更好药代动力学特性的新型抗炎药物。图片来源：EJMC③四唑在抗氧化领域的应用四唑类化合物在抗氧化领域展现出显著的潜力，其独特的化学结构使其能够有效清除自由基，从而发挥抗氧化作用。研究表明，四唑类化合物通过多种机制发挥抗氧化活性，包括直接清除自由基和抑制氧化酶的活性。例如，四唑类化合物如四唑甾体衍生物和四唑核苷酸衍生物表现出良好的抗氧化活性，其作用机制类似于常见的抗氧化剂如丁基羟基甲苯。此外，某些四唑类化合物如四唑基吡啶衍生物在抗氧化活性测试中显示出比丁基羟基甲苯更强的效果。这些研究结果表明，四唑类化合物在抗氧化药物开发中具有广阔的应用前景，为开发新型抗氧化剂提供了重要的结构基础和理论支持。通过进一步优化四唑类化合物的结构，可以开发出具有更高活性、更低毒性和更好生物利用度的新型抗氧化剂。图片来源：EJMC05Drug Design四唑基团的引入在药物设计中带来了显著的益处四唑基团的引入在药物设计中带来了显著的益处，这些益处不仅体现在提高药物的代谢稳定性和生物利用度上，还表现在增强药物的活性和降低毒性方面。例如，通过将四唑基团引入到某些药物分子中，可以显著延长药物的作用时间，提高其在体内的稳定性和生物利用度。在一些研究中，四唑基团的引入使得药物的抑制活性提高了数倍，甚至数十倍，这主要是由于四唑基团增加了药物的亲脂性，从而提高了其细胞渗透性。此外，四唑基团的引入还可以改善药物的药代动力学特性，使其在体内的分布和代谢更加合理。例如，洛沙坦（Losartan）作为一种含有四唑基团的抗高血压药物，通过替换羧基团为四唑基团，显著提高了其代谢稳定性和生物利用度。这些研究结果表明，四唑基团的引入在药物设计中具有重要的意义，为开发新型药物提供了重要的策略和方法。通过进一步研究四唑基团在药物分子中的作用机制，可以更好地利用其优势，开发出具有更高活性、更低毒性和更好药代动力学特性的新型药物。图片来源：EJMC展望四唑类化合物因其独特的物理化学性质和多样的生物活性，在药物化学领域展现出广泛的应用前景，涵盖抗菌、抗癌、抗炎、心血管疾病治疗等多个领域。然而，尽管四唑类化合物的研究取得了显著进展，但仍存在一些局限性。例如，四唑类化合物在稳定性、溶解性和靶向特异性方面仍面临挑战，且目前对于四唑类化合物的生物活性评估和与非四唑类化合物的对比研究在文献中提及较少。此外，四唑类化合物的合成方法虽然多样，但在生物稳定性、创新制剂、结构优化以降低毒性以及创新药物递送系统方面的研究仍需加强。展望未来，四唑类化合物的研究将继续聚焦于从多种起始材料合成四唑的方法，以期开发出具有更好药理学特性和更低副作用的新型四唑衍生物。同时，需要更全面地研究四唑在改善药物稳定性、生物利用度、安全性和渗透性方面的作用，并提供更多关于引入四唑组分后药物药代动力学或疗效改善的实验证据。未来的研究应更加系统地进行构效关系（SAR）研究，通过在每个合成方法中仅替换一个片段/基团/结构单元，并比较含四唑和不含四唑的化合物的生物活性，从而更清晰地阐明四唑生物电子等排体在生物分子中的关键作用。参考来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ejmech.2024.116870声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓