Nitric oxide (inhaled)

“ 点击蓝字 关注我们 胡泽平 清华大学药学院研究员、长聘副教授、生命联合中心 PI，入选国家高层次人才特聘教授。主要研究方向为“基于新型代谢组学 / 多组学技术研发的肿瘤等疾病代谢重塑与转化医学研究”。近年来，以通信作者（含共同）在 Cell Metab, Nat Metab, Nat Cancer, Sci Transl Med, Nat Cardiovasc Res, J Clin Invest, Nat Commun 等期刊发表论文多篇。受邀在 Nat Metab, Trends Analyt Chem 等期刊发表 Viewpoints 或综述。研究成果多次被 Science, Nat Rev Cancer 等期刊作为研究亮点专评。主持国家自然科学基金委重点项目、原创探索项目、重大研究计划重点项目 / 集成项目、国家重点研发计划等多项国家级科研项目，以及国际头部药企资助的新药研发合作项目。受邀担任 Nat Metab, Nat Commun, Sci Adv, Cell Rep 等期刊审稿人。 代谢组学技术在鉴别免疫治疗疗效生物标志物中的应用进展 PPS  张皓玥，胡泽平 * （清华大学药学院，北京 100084） [ 摘要 ] 免疫治疗作为新兴的肿瘤干预方法，通过调节患者自身的免疫系统，取得了显著的治疗效果，对癌症治疗具有重要意义。然而，并非所有患者都能从免疫治疗中获益。有些患者可能会出现不良反应，从而导致病情加重。因此，发现能够预测或监测免疫治疗效果的生物标志物显得尤为重要。代谢组学专注于研究生物体内的低分子量代谢产物；通过分析代谢产物在不同生理和病理条件下的变化规律，可以揭示代谢产物与疾病及其临床治疗之间的关联，因此其在寻找预测免疫治疗效果的小分子生物标志物方面显示出广阔的应用前景。当前，代谢组学被广泛应用于癌症研究领域，并已有多项研究发现了与免疫治疗效果相关的代谢产物。综述总结了近年来发现的糖类、脂类和氨基酸类等生物标志物对免疫治疗效果产生的影响，进一步证明了代谢组学在寻找预测免疫治疗效果小分子生物标志物方面的巨大潜力。 近年来，免疫疗法（immunotherapy）的出现为癌症的治疗领域带来了较大的突破。相较于传统疗法，免疫疗法旨在通过调控患者自身免疫系统干预肿瘤的发展 [1]，并拥有更好的靶向性 [2]。免疫疗法可以被分为几大类：免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）、嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）、 淋巴细胞激活因子（lymphocyte-activating factor）、针对共刺激受体的激动性抗体（agonistic antibodies against co-stimulatory receptors）、肿瘤疫苗（cancer vaccines）、溶瘤病毒（oncolytic viruses）和双特异性抗体（bispecific antibodies） [2]。其中，CAR-T 与针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、 程序性死亡受体 1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡受体配体 1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的 ICI 是目前临床应用最多的几种免疫疗法 [2]。然而，免疫疗法在临床应用上却依然面临安全性和有效性方面的挑战。在一些患者中，免疫疗法产生的自身免疫副作用，会使得患者自身的免疫系统攻击健康组织，并导致细胞因子释放综合征、毛细血管渗漏综合征等病症，进而引起低血压、发热、肾功能障碍、结肠炎、肺炎等症状，严重时甚至可能导致死亡  [2]。此外，只有部分患者对于免疫疗法的响应良好，而导致此现象的原因众说纷纭，尚未有定论  [2]。影响免疫治疗疗效的潜在因素有：免疫细胞状态与种类、肿瘤种类、肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）、微生物群等 [3]。代谢组学能够记录并分析细胞在代谢活动中产生的一系列小分子物质，从而提供不同细胞活动结果的功能参数，为寻找影响患者免疫治疗疗效的生物标志物提供便利。 TME 由癌细胞、免疫细胞、基质细胞组成，是可以维持并帮助肿瘤细胞生长的异常组织环境，具有多样、复杂的特征 [4]。由于各细胞的代谢活动、细胞间的相互作用和患者的代谢特征存在差异，不同的肿瘤、不同的患者，其 TME 都会不一样。即使是在同一患者体内，TME 也会随着病情的改变、治疗的进行、时间的推移等因素产生变化。不过，也正是由于 TME 的复杂性，使得其保存了大量生理活动的信息，成为寻找生物标志物，提供个性化治疗的重要依据。多项研究证实，TME 是产生耐药性的主要场所 [4]。当 TME 中的代谢因缺氧或营养获取途径减少而产生变化时，浸润其中的 T 细胞等免疫细胞便会因无法完成活动所需代谢，进而产生抗肿瘤能力的下降 [5]。因此，维持 TME 中免疫细胞的代谢能力，或是将 TME 调整为抑制肿瘤细胞生长，促进免疫细胞生长，都是提高患者免疫治疗疗效的潜在方法。 代谢组学是对小分子代谢产物的全局分析，它像其他“组学”一样，可以提供癌症状态的重要信息。在应用中，代谢组学主要关注生物体内分子量低于1 500 的代谢物 [6]，并能够根据各物质的化学性质、分子量，同时鉴别并检测出上百，甚至上千种不同的物质；相较于传统的代谢显像技术，使用质谱进行检测的代谢组学方法可以对临床的多种样本进行直接检测，具有更简便、更灵敏的优势 [7]。使用代谢组学检测免疫治疗有效与免疫治疗无效患者体内的 TME 差异，可以找出大量影响免疫治疗结果的生物标志物。通过监测这些生物标志物的水平，辅助以机器学习技术，便可能在患者接受免疫治疗前或途中预测出其治疗结果，从而节约医疗资源，并实现精准医疗（见图 1）。本文归纳总结了近年来所发现的可能会对 ICI 与 CAR-T 这 2 种最常见的免疫治疗疗法效果产生影响的代谢产物，以及可能直接影响免疫细胞功能的代谢产物，以期明确目前可能的免疫治疗疗效生物标志物，并强调出代谢组学在寻找免疫治疗疗效生物标志物中的巨大潜能。 1 影响 ICI 疗效的生物标志物 ICI 是近年来创新的癌症治疗方法，其主要作用于人体的免疫系统，并旨在通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，使得免疫系统得以更有效地识别和攻击癌细胞。在免疫系统中，存在一些诸如 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 的信号通路机制，用于防止免疫系统的过度免疫反应，有时也被癌细胞用于避免被免疫系统发现与摧毁，这些通路机制被称为“检查点”。ICI 便是通过阻断检查点，恢复免疫细胞的细胞毒性功能，使其能够识别并清除肿瘤细胞。 1.1 糖脂代谢相关生物标志物 糖酵解代谢的活跃程度可以对 ICI 疗效产生影响。一项涉及 681 名三阴乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究显示，癌细胞中的糖酵解代谢活动会更容易导致其对 ICI 产生抵抗 [8]；作为糖酵解通路的初始底物，葡萄糖具有成为生物标志物的潜力。Ren 等 [9] 发现，在使用葡萄糖转运体 1 抑制剂 BAY-876 后，ICI 疗法在小鼠模型中取得了更好的疗效。Guo 等 [10] 发现在胶质母细胞瘤中，高水平的葡萄糖会影响线粒体中己糖激酶的功能，并导致肿瘤组织中 PD-L1 表达量上升，促进肿瘤免疫逃逸。除葡萄糖外，一项研究显示果糖也可以影响 ICI 疗效：果糖可以增加黑色素瘤上血红素氧合酶 1 的表达量，并帮助肿瘤细胞完成免疫逃逸，抑制 ICI 疗效 [11]。 除糖类以外，还有许多脂类代谢物可以影响ICI 的疗效。Yang 等 [12] 通过抑制小鼠 CD8+T细胞上胆固醇酯化酶 ACAT1，增加质膜上的胆固醇水平，从而增强了CD8+T细胞的肿瘤杀伤能力与扩增能力，帮助 CD8+T 细胞抗原受体簇与免疫突触形成，加强了 T 细胞受体（T cell receptor，TCR）募集能力，并在 PD-1 联合化疗中显示出更好的效应。一项纳入 52 名患者的 PD-L1 临床研究显示，在治疗有效的患者体内，短链脂肪酸，尤其是粪便醋酸、丙酸、丁酸、戊酸和血浆异戊酸的含量高于治疗无效的患者 [13]。该研究还详细探究了丁酸浓度对于免疫的调控作用与 PD-L1 治疗的效果影响，研究发现低浓度的丁酸会倾向于诱导调节性T细胞（regulatory T cell，Treg cell）分化，抑制免疫；高浓度丁酸则会倾向于增加 CD8+T 细胞的效应功能与表型，促进免疫 [13]。在一项关于 CTLA-4 的疗效研究中提到，丁酸会抑制树突状细胞上的 CD80/CD86 与 T 细胞上的诱导性共刺激分子，阻止免疫细胞激活并提升Treg 细胞比例，降低免疫治疗疗效 [14]。 1.2 氨基酸及多肽类生物标志物 2018 年，Gopalakrishnan 等 [15] 在涉及 112 名恶性黑色素瘤患者的 PD-1 免疫疗法临床试验中发现，治疗有效的患者体内氨基酸合成活动相较治疗无效的患者更为频繁。Azuma 等 [16]  更是在针对 53 名非小细胞肺癌患者进行的 Cox 比例风险回归发现，含有丝氨酸、甘氨酸、精氨酸等多种氨基酸的血浆游离氨基酸可以显著提升患者在 PD-1 抑制剂治疗中的总生存率。 Lemos 等 [17]  发现在 Lewis 肺癌模型小鼠的TME 中，树突状细胞拥有更高水平的色氨酸代谢。通过减少色氨酸代谢，可以在一定程度上提升效应T 细胞水平、抑制 Treg 细胞激活、克服肿瘤免疫逃逸，从而改善 ICI 免疫治疗的疗效 [18] 。Rachdi 等  [19] 亦在体外实验中发现色氨酸会促进癌细胞上 PD-L1的表达并抑制 CD8+T 细胞激活过程，协助癌细胞进行免疫逃逸。Jia 等 [20] 则发现色氨酸的代谢产物吲哚-3-丙酸可以提升 CD8+T 细胞的功能并改善 PD-1治疗疗效。Huang 等 [21] 比较了 PD-1 单抗、人参多糖、人参多糖 + PD-1 单抗在非小细胞肺癌同源移植小鼠模型中的疗效，结果显示人参多糖与 PD-1 单抗联用可明显引起特定肠道菌群的增加，这些菌群的代谢活动会抑制体内色氨酸的代谢活动，并导致其下游产物犬尿氨酸在血液中的含量减少，进而产生抑制 Treg 细胞功能并诱导效应 T 细胞的效果，提示犬尿氨酸在血液中的浓度或可作为非小细胞肺癌患者 PD-1 疗法的疗效标志物。Li 等 [22] 通过提高小鼠 S-腺苷甲硫氨酸水平，改善了 PD-L1 疗法的疗效。Pandit 等 [23] 发现减少甲硫氨酸可以提高 CD4+T细胞上的 PD-1 表达量。Zhou 等 [24] 发现甲硫氨酸缺失使黑色素瘤 TME 中 CD8+T 细胞活动增加，改善PD-L1 治疗疗效。这一结论也为甲硫氨酸作为 PD-(L)1 疗法疗效标志物的可能性提供了支持。 Rizvi 等 [25] 发现由苯丙氨酸与酪氨酸代谢产生的芳香族代谢物马尿酸可以抑制自然杀伤（natural killer，NK）细胞上的 PD-1 表达并维持 NK 细胞激活；Badeaux 等 [26] 在小鼠模型中发现，通过促进精氨酸酶 1 的功能，更多精氨酸被转化为鸟氨酸和尿素，并使小鼠在 PD-L1 治疗中获得更好的生存率。Hibino 等 [27] 使用同系肿瘤小鼠模型，在小鼠的TME 中检测到大量的亚精胺。通过进一步的研究，其团队发现了亚精胺可以抑制 TCR 聚集，进而抑制免疫功能。通过多胺生成抑制剂抑制亚精胺生成后，CD8+T 细胞抗肿瘤能力得到了有效恢复。 1.3 其他生物标志物 Wang 等 [28] 发现效应 T 细胞可以通过嘌呤核苷磷酸化酶将肌苷代谢为次黄嘌呤和 5-磷酸核糖，将代谢肌苷得到的核糖替代葡萄糖作为在 TME 中的能量来源，诱导 CD8+T 细胞激活，增强 ICI 疗法的疗效，帮助缩小肿瘤组织。 2 影响 CAR-T 疗效的生物标志物  CAR-T 是近年创新的免疫疗法，其属于过继细胞输注（adoptive cell transfer，ACT）疗法，利用患者自身的 T 细胞，经过体外基因工程改造与扩增，使 T 细胞表达一种特殊的人工受体，即嵌合抗原受体后，回输到患者体内。拥有嵌合抗原受体的 T 细胞能够识别并结合到肿瘤细胞表面的特定抗原上，特异性地找到并攻击表达目标抗原的肿瘤细胞，同时激活免疫系统，对肿瘤进行攻击，具有高度特异性和作用持久性。 2.1 糖脂代谢相关生物标志物 研究人员分别使用糖酵解代谢通路抑制剂 2-脱氧 -D- 葡萄糖与抗氧化剂抑制活性氧生成，并发现在此 2 种培养条件下的 T 细胞在 ACT 疗法中均显示出更强的抗肿瘤能力和自我更新能力 [29-30]。一项针对使用 ACT 疗法治疗恶性黑色素瘤与肺癌的研究显示，T 细胞浸润程度较差的肿瘤组织中，糖酵解相关的基因皆出现了上调。因此，糖酵解行为产生的代谢物可能会损伤 T 细胞的抗肿瘤毒性，且糖酵解活动活跃的肿瘤细胞或许将更容易产生抗性 [31]。Shi等 [32] 通过在急性淋巴细胞白血病、肾细胞癌、胶质母细胞瘤模型小鼠中表达葡萄糖转运蛋白 1 提高 T 细胞内葡萄糖水平，发现 CAR-T 的糖酵解活动、线粒体呼吸链活动和记忆 T 细胞前体表型水平均有上升，使得 CAR-T 细胞的抗肿瘤功效增加。Raglow等 [33] 在其文章中总结道，肿瘤细胞中存在大量异常糖基化修饰，如岩藻糖基化、唾液酸糖基化、O-聚糖截断、N-聚糖分支增加等。这些异常的糖基化修饰往往会造成更糟糕的 ACT 疗法预后。Gross 等 [34] 在临床试验中提取了急性淋巴细胞白血病患者的 T 细胞，并发现去除 T 细胞培养环境中的葡萄糖，改为增加半乳糖可以促进 CAR-T 细胞中的线粒体活动，并在小鼠模型中增加 CAR-T 细胞的有效性，显著延长白血病模型小鼠的无病生存期。 Yan 等 [35] 发现 TME 中的髓系抑制细胞和肿瘤细胞富含胆固醇，而其中的 T 细胞却缺少胆固醇。因此，低胆固醇水平可能会抑制 T 细胞的增殖功能，并促进 T 细胞产生自噬介导的细胞凋亡。通过调控肝 X 受体提高 T 细胞内胆固醇水平后，CAR-T 细胞获得了更强的抗肿瘤功能。Morotti 等 [36] 发现 TME中的前列腺素 E2 可以抑制肿瘤浸润淋巴细胞对白细胞介素-2 的感应，造成氧化压力与细胞铁死亡；而通过抑制前列腺素 E2，肿瘤浸润淋巴细胞便可以恢复对白细胞介素-2 的感应能力，同时提升增殖能力和抗肿瘤能力，提高 ACT 疗法的疗效。Luu 等 [37] 的恶性黑色素瘤和胰腺癌体外研究证明丁酸和戊酸可以增强 PI3K-Akt 信号通路中的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）功能并抑制Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶功能，增强细胞毒性T淋巴细胞和CAR-T细胞的抗肿瘤功能。Wen等 [38] 在小鼠模型中发现丙戊酸可以上调肿瘤细胞上的 NKG2D 分子配体表达量，进而显著提升 CAR-T 细胞在急性髓细胞性白血病中的效果。此外，双唾液酸神经节苷脂 GD2 也是 CAR-T 疗法中常用的靶点。Reppel 等 [39] 发现 14 种肺癌细胞中，有 4 种细胞表面表达有双唾液酸神经节苷脂 GD2。通过使用他泽司他上调细胞表面双唾液酸神经节苷脂 GD2 表达量后，CAR-T 细胞在肺癌中的细胞毒性也得到了上升。 2.2 氨基酸及多肽类生物标志物 研究表明，多种氨基酸都能影响CAR-T的疗效。例如，Yang 等 [40] 发现，在 TME 中补充支链氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸可以提升 CAR-T 细胞对癌细胞的杀伤率；使用促进支链氨基酸的分解代谢或减少支链氨基酸转运体的方法减少支链氨基酸后，CAR-T 细胞对癌细胞的清除效率也会降低。 Yu 等 [41] 发现肺鳞癌细胞可与 T 细胞竞争性抢夺甲硫氨酸，并导致 CAR-T 的细胞杀伤能力被抑制、细胞因子释放减少，且记忆 T 细胞表型减少。Patra 等 [42] 在研究中指出，色氨酸代谢通路与肿瘤免疫逃逸存在关联，其中游产物犬尿氨酸可通过抑制 TCR 表达、抑制 NK 细胞功能、激活芳烃受体并导致 T 细胞激活减少和 Treg 细胞增多，进而影响CAR-T 细胞疗效。通过抑制肝细胞癌患者细胞表面的 Lin28 表达，色氨酸代谢活动也受到抑制，最终导致 CAR-T 细胞抗肿瘤能力提升。Ye 等 [43] 发现脯氨酸代谢通路对于 CAR-T 治疗效果具有影响。通过增强脯氨酸代谢，CAR-T 细胞的效应表型与记忆表型基因表达量都得到提高，且在体外和体内实验中都显示出更强的抗肿瘤能力。Jalota 等 [44] 在使用代谢组学探究代谢物与 CAR-T 疗法副作用的关联时发现，低水平的谷氨酸与更快进程的细胞因子释放综合征相关；低水平的脯氨酸、甘氨酸与更严重的细胞因子释放综合征相关；低水平的羟基脯氨酸则与更快进展且更严重的免疫效应细胞相关神经毒性综合征相关。 谷氨酰胺可以生成多种多肽，如亚精胺、精胺、腐胺等，这些多肽是 T 细胞激活过程中主要的碳源，并与谷氨酰胺共同调控组织驻留记忆 T 细胞的功能。然而，尽管谷氨酰胺对于 T 细胞激活十分重要，Elmarsafawi 等 [45] 在其研究中指出，抑制谷氨酰胺及其下游多肽的生成，反而可以增强毒性 CD8+T 细胞的功能，这一发现，为在营养物质缺乏的 TME 中进行治疗提供了新的思路，并可能提升 CAR-T 与其他 ACT 疗法的疗效。 2.3 其他生物标志物 在 1.3 节中提到，Wang 等 [28] 发现肌苷可以在能量匮乏的 TME 中替代葡萄糖作为碳源，诱导 T细胞激活，增强免疫治疗中 T 细胞的功能。因此，肌苷也可以改善 ACT 疗法疗效，帮助缩小肿瘤组织。此外，Long 等 [46] 发现维生素 A 的代谢中间产物全反式维 A 酸可以减少软组织肉瘤模型小鼠中的髓系抑制细胞，提升双唾液酸神经节苷脂 GD2-CAR-T 细胞的抗肿瘤功能。 3 其他直接影响免疫细胞的代谢物 综上所述，本文整理了 31 种能够影响不同免疫治疗疗效的候选代谢性生物标志物（见表 1）。此外，还有一部分代谢物在研究中被发现能够直接影响患者的免疫细胞，并可能对免疫疗法的疗效造成相应的影响。 3.1 糖脂代谢相关代谢物 Gubser 等 [47] 通过体外实验证明，记忆 T 细胞需要大量的葡萄糖进行糖酵解活动以应对抗原刺激和执行抗癌功能。不过，在 TME 中，肿瘤细胞往往会表达更多的葡萄糖受体以夺得更多的葡萄糖，形成免疫逃逸 [9]。Brand 等 [48] 在关于恶性黑色素瘤的研究中发现乳酸的存在会抑制 CD4+ /CD8+T 细胞和 NK 细胞的激活以及细胞因子分泌功能，促进肿瘤生长。Husain 等 [49] 使用小鼠模型验证了乳酸可以募集小鼠脾脏中的髓源性抑制细胞且降低 NK 细胞毒性。Angelin 等 [50] 在小鼠模型与体外实验中发现低糖、高乳酸的环境使 Treg 细胞存活率增加。Chen 等 [51] 在他们关于乳腺癌转移的研究中表示，乳酸可以激活 G 蛋白偶联受体 Gpr132，进而促进 M2 型巨噬细胞表型激活，导致癌细胞产生转移和免疫逃逸。 Molnár 等 [52] 在体外使用放射性同位素标记法发现激活的 T 细胞膜上有更高含量的胆固醇，胆固醇与鞘磷脂可以与 TCR 的 β 链进行特异性结合，形成 TCR 二聚体，提高 TCR 对抗原的亲和力。Wang等 [53] 通过体外实验指出硫酸胆固醇——一种带负电的胆固醇类似物，可以抑制 CD3 分子胞内段上的免疫受体酪氨酸激活基序中的酪氨酸发生磷酸化，阻止胆固醇与 TCRβ 的结合，抑制 T 细胞激活过程中TCR 二聚体的形成。丁酸和丙酸还可以直接调控细胞毒性 T 细胞的基因表达，增加 γ-干扰素和颗粒酶的分泌 [54]。Arpaia 等 [55] 发现小鼠模型中，丙酸和丁酸盐可以调控 Treg 细胞的功能，引导外周的 Treg细胞分化。Bachem 等 [56] 发现使用丁酸盐可以引导小鼠效应 T 细胞向记忆 T 细胞转化。 3.2 氨基酸及多肽类代谢物 Wolfson 等 [57] 发现亮氨酸可以通过与 Sestrin2蛋白结合增强 mTOR 复合物 1（mTORC1）功能，加快 T 细胞的激活过程。Sinclair 等 [58] 的研究进一步补充验证了亮氨酸的这一功能，如果选择性地消除亮氨酸或抑制亮氨酸转移酶，则 mTORC1 就会表现出缺乏氨基酸的特征，其功能也会受损，造成CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞分化量减少。Peters 等 [59] 更是以 27 位恶性黑色素瘤患者的临床试验数据证明，高水平 L-异亮氨酸与更长的无进展生存期有关。 Bai 等 [60] 提到，缺少色氨酸的 T 细胞会抑制自身的扩增功能，并更容易产生凋亡。Litzenburger 等 [61] 使用人肿瘤细胞进行免疫蛋白印迹与免疫沉淀实验，发现犬尿氨酸和犬尿喹啉酸可以激活芳烃受体，抑制 T 细胞扩增，并促进 TME 的耐药性。Yan 等 [62] 报道 3-羟基邻氨基苯甲酸会抑制核因子 κB 与白细胞介素-6 的激活，并阻碍 T 细胞进行扩增，促使 T细胞凋亡，提升树突状细胞转化生长因子-β 水平并激活 Treg 细胞。黄尿酸则是 3-羟基犬尿氨酸的下游代谢物，在 Cronin 等 [63] 的研究中，黄尿酸会抑制产生效应 T 细胞所必需的四氢生物蝶呤，亦起到抑制免疫的效果。 Geiger 等 [64] 通过高分辨率质谱发现人体 T 细胞在激活过程中，精氨酸浓度会产生较大变化。在激活的 T 细胞中提升精氨酸水平，会促进 T 细胞的氧化磷酸化，增强 T 细胞的生存能力并帮助生产记忆 T 细胞。Infantino 等 [65] 的研究表示精氨酸可以提升 B 细胞的增殖能力、分化能力、生存能力和对抗原的识别结合能力。Rodriguez 等 [66] 则发现，缺少精氨酸会导致 TCR-CD3 的结构受损，并造成减少细胞因子、抑制效应 T 细胞扩增、增加 Treg 细胞的结果。 Gu 等 [67] 发现，甲硫氨酸及其代谢产物 S-腺苷甲硫氨酸可以调控mTORC1，帮助T细胞激活。然而，Bian 等 [68] 发现肿瘤细胞上亦存有大量甲硫氨酸转运体 SLC43A2，通过不断转移甲硫氨酸，肿瘤细胞可以在 TME 中扰乱 CD8+T 细胞中的甲硫氨酸代谢，减少 T 细胞能够获得的甲硫氨酸并阻碍 S-腺苷甲硫氨酸的合成，以抑制 T 细胞的免疫功能。Fang 等 [69] 发现剥夺肿瘤细胞中的甲硫氨酸可以抑制 SUV39H1甲基转移酶对环鸟苷酸-腺苷合成酶的甲基化修饰，进而提升环鸟苷酸-腺苷合成酶的抗肿瘤能力，有助于提高免疫治疗疗效。  在 TME 中，肿瘤细胞往往会与 T 细胞争夺谷氨酰胺。Nakaya 等 [70] 发现肿瘤细胞能够消耗大量的谷氨酰胺，并使 TME 中的 T 细胞受到抑制。而当谷氨酰胺的浓度足够高时，便可以激活mTORC1，进而激活 T 细胞并帮助 T 细胞扩增 [71]。Leone 等 [72] 在小鼠模型中使用了谷氨酰胺拮抗剂，并观察到肿瘤细胞中的氧化磷酸化与糖酵解活动被抑制，效应 T 细胞中的氧化磷酸化活动则被上调，这也与前文中 Elmarsafawi 等 [45] 的结论相同。Klysz 等 [73] 称谷氨酰胺及其代谢物 α-酮戊二酸参与到 CD4+T 细胞的分化调控过程之中。若是在 CD4+T 细胞激活的过程中缺少谷氨酰胺，则细胞将会分化成为 Treg 细胞。此时若是加入 α-酮戊二酸，则辅助性 T 细胞 Th1 的基因表达量出现上升，免疫功能得到恢复。 Elia 与 Haigis 提到谷氨酸可以被肿瘤细胞用于生产天冬氨酸并帮助其扩增 [74]。Mak 等 [75] 提到谷胱甘肽是小鼠 T 细胞发挥功能必不可少的三肽。缺少谷胱甘肽的 T 细胞可以被激活，但其功能被大大减弱。Bailis 等 [76] 发现，线粒体中的柠檬酸转运与苹果酸-天冬氨酸穿梭过程可以促进组蛋白乙酰化，在 CD4 T 细胞的激活与分化过程中起到帮助辅助性T细胞扩增、细胞因子分泌的重要作用。Olivares等 [77] 和 Sousa 等 [78] 通过研究胰腺导管腺癌中癌细胞周边的基质相关星状细胞发现，丙氨酸和脯氨酸会被用作癌细胞在营养缺失时的能量来源。Hesterberg 等 [79] 发现鸟氨酸可以转变为腐胺、精胺、亚精胺等多胺，这些多胺可能具有抑制 T 细胞扩增、帮助肿瘤生长与免疫逃逸的功能。 3.3 其他代谢物 Ohta 等 [80] 报道 TME 中大量存在的腺苷可以激活腺苷 A2A 受体，抑制细胞毒性淋巴 T 细胞。Thomas 等 [81] 发现，精氨酸经一氧化氮合酶催化生成的一氧化氮自由基可以对色氨酸代谢产生抑制作用，提升免疫治疗疗效。不过，Garciá-Ortiz 与Serrador 发现，一氧化氮在低浓度时促进血管新生，支持肿瘤生长；而在高浓度时，会导致肿瘤细胞凋亡，起到抗肿瘤的作用 [82]。一项体外研究使用二亚乙基三胺/一氧化氮加合物以增加人黑色素瘤中的一氧化氮浓度，最终发现肿瘤细胞上 NK 细胞激活型受体DNAM-1 出现增加，使得 NK 细胞与淋巴 T 细胞更易发挥抗肿瘤功能 [83]。Horrigan 等 [84] 报道咖啡因及其主要代谢产物副黄嘌呤也可以调控免疫反应：通过抑制中性粒细胞与单核细胞趋化性、抑制细胞因子分泌、抑制 T 细胞增殖与抗体生成，咖啡因与副黄嘌呤可以起到抑制免疫系统的作用。 4 展望 通过整理近年来多篇关注免疫治疗疗效和免疫细胞功能的文献，本文归纳总结了包含糖类、脂类、氨基酸类等多种类在内的免疫治疗疗效候选代谢性生物标志物。这些代谢性生物标志物可以通过多种途径，对免疫治疗疗效和免疫细胞功能造成影响（见图 2）。代谢组学在寻找与鉴定这些小分子生物标志物方面具有广阔的应用前景。通过合理的实验设计，代谢组学可以帮助研究者了解 TME 在免疫治疗过程中的代谢变化，结合免疫细胞在免疫治疗过程中的活动、功能变化与使用代谢组学观察到的代谢物水平变化，便能够筛选出可能与免疫治疗效果相关的代谢性标志物。一旦得到可靠的疗效标志物，代谢组学便能够在临床的免疫治疗过程中，快速为患者的治疗效果提供实时的反馈。 然而，目前距离使用代谢组学发现的生物标志物进行临床诊治尚面临许多挑战：1）TME 具有复杂性，包含多种细胞类型和大量的代谢物。因此，代谢组学现有技术识别未知代谢物的能力、处理大样本量的能力、辨别不同化学结构的能力仍需提升，以提高代谢物的检测准确性。2）TME 中的多种细胞间可能产生相互作用，对数据解释提出挑战。因此，需要研发新技术以分离 TME 中不同细胞类型，提升样本纯度，获得更加直观的数据，或是建立和优化预测模型，深化机器学习等技术建立出的模型对 TME 中生物学过程的理解。3）不同患者体内的 TME 以及同一患者体内的 TME 在不同时间点的代谢状态均可能存在显著差异。因此，代谢组学也需结合其他组学如基因组学、转录组学、蛋白质组学等多组学的数据，以更全面、多维的视角进行免疫治疗疗效标志物的分析。4）目前研究发现的生物标志物大多来自体外培养的肿瘤细胞，无法确定位于 TME 的肿瘤细胞是否会产生代谢差异，导致生物标志物失效。因此，代谢组学发现的生物标志物预测价值仍需进一步的验证和临床试验进行证明。这些问题，都是现阶段研究仍需努力解决的。 值得一提的是，随着人工智能技术的发展，已有前沿的研究开始使用人工智能算法，构建多组学的机器学习模型来尝试预测患者的免疫治疗疗效，并取得了一定的结果 [85-86]。通过在临床中加入代谢组学分析，可以帮助医生和研究人员更好地理解病理机制并鉴定最佳干预时机；对于患者而言，则可以接受到更加适合自己的治疗方法。相信在未来，随着免疫治疗疗效生物标志物的丰富与完善，通过患者体内的代谢物预测疗效结果也会成为可能，实现精准个体化医疗。 参考文献 ：  [1] Galon J, Bruni D. 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