Iloprost

关注并星标CPHI制药在线肺动脉高压（pulmonary Artery hypertension，PAH）是常见的肺血管疾病，是多种异源性疾病（病因）和不同发病机制导致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡。       根据不完全统计，2021年全球约4000万例PAH患者，5年死亡率约为43%，在美国成年人PAH的患病率估计为10.6/100万。如果未经治疗，PAH通常会发展为右室衰竭甚至死亡。过去十年中，PAH的治疗显著改善了预后，市场上现有的PAH疗法可通过促进肺血管扩张来缓解患者病情，但无法从根本上解决肺血管重塑的问题，换句话说，PAH领域依然充满诸多挑战，存在大量未满足的临床药物需求，而手握多款PAH重磅药物的强生以及迎来革命性药物的默沙东，正是肺动脉高压药物开发者里两颗闪亮的明星。       无独有偶，在一周时间内，FDA接连宣布批准了开发的Opsynvi以及默沙东开发的Sotatercept（商品名：Winrevair），分别用于世界卫生组织（WHO）功能分级（FC）为II-III级的肺动脉高压（PAH）成人患者的长期治疗以及治疗成人肺动脉高压，改善WHO功能分级( FC )，降低临床恶化事件的风险。       更巧的是，无论是强生的Opsynvi，还是默沙东的Sotatercept，也均是花重金收购其他公司管线得来--强生于2017年以300亿美金重金收购罕见病公司Actelion，将Opsumit，Uptravi，Tracleer，Veletri和 Ventavis等5款PAH药物收入囊中，而Opsumit（马昔腾坦）以及Uptravi（司来帕格）目前已经成为了强生的重要收入组成部分，也是名副其实的"重磅炸弹"，Tracleer在专利到期前也有过辉煌历史；而Sotatercept则是被默沙东以115亿美元收购的Acceleron公司旗下最重磅的产品，Sotatercept也被默沙东寄予厚望，在未来成为其业绩支柱之一。       强生和默沙东，彼时以重金收购上述两家公司之时，相信都承载了巨大压力和质疑，PAH这一疾病领域在一定程度而言甚至可以属于罕见疾病，从商业结果而言，强生得到了自己要的，之后所做的便是围绕这一领域继续添砖加瓦，而默沙东在为后药王（K药）时代做铺垫，从患者角度而言，巨头的加入加速了药物的商业化以及可及性，也极大程度上造福了患者。       01强生：需要守住优势这次FDA批准的Opsynvi其实并不算一款完全的创新药，其是一种由内皮素受体拮抗剂（ERA）马昔腾坦（macitentan）和磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂他达拉非（tadalafil）制成的单片复方制剂，马昔腾坦自不必说，上文也已经介绍过，目前是强生PAH药物矩阵里的王牌，他达拉非自然也不必多言，也是一款网红药物。       通过查阅本次FDA批准的数据可知，美国FDA对Opsynvi的批准主要基于关键的A DUE临床3期研究结果，其中Opsynvi证明与他达拉非或马昔腾坦单药治疗相比，患者在接受治疗16周后在肺血管阻力（PVR）上有了更大的降低。与马昔腾坦相比，Opsynvi的PVR变化显著更大（治疗效果：29%；95% CI：-18%、-39%，p<0.0001）。与他达拉非相比，Opsynvi的PVR变化也显著更大（治疗效果：28%；95% CI：-20%、-36%，p<0.0001）。Opsynvi的安全性与马昔腾坦和他达拉非单一疗法的已知安全性一致，没有发现新的安全性问题，此外Opsynvi只需要每天服用一次，大大加强了依从性，简言之，二者组合的单一制剂可以协同发挥疗效，固定比例混合可以避免患者在用药中出现剂量不匹配的情况，从而减少药物副作用和安全性风险，毫无疑问Opsynvi将会是老药新用的又一典范案例。图1：Opsynvi临床数据       打开强生的2023年年报可以看到，其肺动脉高压药物板块营收38亿美元，增长12%。在这其中其中马昔腾坦营收19.73亿美元，同比增长10.6%；司来帕格销售额15.82亿美元，同比增长19.7%，其它产品总销售额2.6亿美元，同比下降16.7%，考虑到强生毕竟花了300亿美金重金搭建了PAH药物矩阵，尽管目前在这一领域其稳稳坐上了全球首把交椅，但强生需要做的是守住优势，而本次Opsynvi的获批无疑又延长了旗下PAH药物的生命周期，强生目前已拥有肺动脉高压所有3种基础和指南推荐的治疗药：一氧化氮、内皮素和前列环素，在PAH领域，其余对手难以望其项背。       02默沙东：一场不能输的战役在过去的2023 年，作为默沙东支柱产品的 K 药实现销售额 250 亿美元，以悬殊的差距强势击败昔日药王修美乐（销售额 144 亿美元），终于得偿所愿问鼎全球药王宝座，但需要注意的是， K 药的关键专利也将于2028年后相继到期，面临专利悬崖是每个药企所不得不面对的残酷事实，默沙东自然也不例外。       默沙东在近些年来一直试图通过联合开发、增加适应症等方式，以推动K药的营收增长，并通过不断收购公司和管线，寻找除K药以外的第二增长曲线，无论是以同科伦博泰的重磅ADC合作，还是以108亿美元收购的Prometheus，都是默沙东做出的努力尝试，而Sotatercept的获批，为默沙东寻找第二增长曲线之路开了一个好头。       Sotatercept是一款first-in-class ACVR2A-Fc融合蛋白，由人Activin受体IIA的胞外结构域与IgG1的Fc结构域融合而成，可以结合和捕获TGF-β家族配体（TGF-β配体陷阱），恢复肺动脉壁和右心室重构相关的促增殖和抗增殖信号通路之间的平衡，起到抑制细胞增殖、逆转血管重构和畅通血管的效果。       Sotatercept是迄今为止积累了最多证据作为未来治疗PAH的潜在重磅药物，其每21周皮下注射一次。它已经在II期(PULSAR, PULSAR-open label extension, SPECTRA)和III期临床试验(STELLAR)中进行了研究，并证明了有效性和良好的安全性，2023年3月6日，Sotatercept治疗肺动脉高压的三期临床数据在NEJM期刊上发表。图2：Sotatercept临床数据       在STELLAR试验中，在目前可用药物的背景治疗的基础上增加24周的Sotatercept治疗，可以改善肺动脉高压患者的运动能力，以6分钟步行距离评估。在肺血管阻力、WHO功能分级、NT-proBNP水平、通过简化的法国风险模型评估的死亡风险以及PAH-SYMPACT生活质量工具的身体影响和心肺症状领域得分方面也有改善。在试验结束前评估的死亡或非致命性临床恶化事件的风险，Sotatercept比安慰剂低84%。Sotatercept的安全性与2期PULSAR试验11,12包括其扩展研究中观察到的一致，最明显的副作用是毛细血管扩张和出血（主要是鼻衄和牙龈出血）。       在这项试验中，Sotatercept的治疗改善了由6分钟步行距离决定的运动能力，并在多个疗效终点中显示出临床获益。sotatercept具有良好的效益风险比，这些发现证实并扩展了以前的研究结果，Sotatercept的获批，也标志着PAH治疗也正式迈入了生物制剂时代。默沙东为Sotatercept制定的价格是14000美元/支，按照每三周使用一支的频率，Sotatercept的年治疗费用为24.2万美元/年，就目前释放的信号而言，默沙东对Sotatercept的前景尤为看好，并给出了接近三十亿美元销售峰值的预测，对于这一场不能输的战役，默沙东已经开了一个好头，此外默沙东的PAH产品组合中还有每日一次的吸入疗法MK-5475。概念试验的临床前证明显示其有针对性地降低血管阻力和压力，该药物已进入II/III期研究。       03搅局者：United Therapeutics？除了默沙东和强生这样的明星药企，以United Therapeutics为代表的专注于PAH药物开发的公司也将迎来大放异彩的机会。United Therapeutics是一家Biotech公司，总部位于美国马里兰，其成立于1996年，于1999年6月上市。United Therapeutics专门从事肺动脉高压的药物研发，致力于为慢性和危及生命的疾病患者开发产品并将其商业化，而其对于曲前列尼尔（treprostinil）的开发，成为了PAH甚至药物研发领域的典范。       曲前列尼尔（treprostinil）是一种人工合成的前列环素模拟物，主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。United Therapeutics已针对曲前列尼尔推出了多种剂型，包括：Tyvaso（吸入性溶液）、Orenitram（缓释片）、Remodulin（注射剂），Tyvaso DPI（干粉吸入剂）。2022年5月，FDA批准Tyvaso DPI用于治疗PAH和PH-ILD，以提高运动能力。Tyvaso DPI代表了一种用于吸入曲前列尼尔的新配方和吸入装置，是FDA批准用于PAH和 PH-ILD的唯一干粉吸入装置，Tyvaso DPI的上市则直接延长了的生命周期并开启了第二春，Tyvaso的总收入在2023年增长了41 %，达到12.4亿美元，并有望达到近20亿美元的销售峰值。图3：United Therapeutics 2023年第四季度财报       尽管在过去的二十年中在PAH治疗方面取得了显著进展，也涌现出了一大批如United Therapeutics一般优秀的企业，但仍需要创新的治疗方法来改善这种进行性致命疾病的发病率和死亡率。除了目前已有的治疗方法外，BMP信号通路、酪氨酸激酶信号通路、Bromodomain蛋白、性激素以及其他更新颖的方法，如靶向肺血管重塑的基因治疗，正在不同阶段的开发中。通过持续的科学研究来探索新的信号通路和机制，阻止甚至逆转这种毁灭性疾病更近了一步，而最终受益的，将是数以千万计的患者。       参考文献：       1. JAMA | Review Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: A Review；       2. Late-Breaking Phase 3 A DUE Data Show Investigational Single Tablet Combination Therapy of Macitentan and Tadalafil Significantly Improves Pulmonary Hemodynamics versus Monotherapy in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)；       3. MSD：FDA Approves Merck's WINREVAIR? (sotatercept-csrk), a First-in-Class Treatment for Adults with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH, WHO* Group 1)；       4. 生物制药小编：谁能在肺动脉高压最 先应用生物制剂？       5. Jennifer L. Keen, Nadine Al-Naamani, Corey E. Ventetuolo; The Future of PAH Treatment. Advances in Pulmonary Hypertension 1 January 2023; 22 (1): 55-61. doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.21693/1933-088X-22.1.55       6. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension，NEJM【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

来源：药渡撰文：五月     编辑：哦呼FDA 在2023年批准了55种新药和34种细胞和基因疗法。2024年至今FDA批准和拒批了多款药物，下文一一揭晓。2024年FDA已批准药物   Opsynvi（马西替坦和他达拉非组合疗法）    适应症：肺动脉高压图1.Macitentan（左）、Tadalafil （右）结构式（图片来源：药渡数据）2024年3月22日，强生宣布FDA批准其Opsynvi单片剂组合疗法，用于长期治疗世界卫生组织(WHO)功能分级(FC)为II-III级的肺动脉高压(PAH)成人患者[1,2]。根据新闻稿，Opsynvi是首个获FDA批准的PAH单片剂组合疗法。此次获批主要基于关键的A DUE临床3期研究结果，其中Opsynvi证明与马西替坦或他达拉非单药治疗相比，患者在接受治疗16周后在肺血管阻力(PVR)上有了更大的降低。   Duvyzat    适应症：杜氏肌营养不良症图2.Givinostat hydrochloride monohydrate结构式（图片来源：药渡数据）2024年3月21日，FDA批准Italfarmaco/ITF的口服药物Duvyzat（givinostat）上市，用于治疗六岁及以上患者的杜氏肌营养不良症（DMD）。Duvyzat是一种组蛋白脱乙酰酶(HDAC) 抑制剂，通过靶向致病过程来减少炎症和肌肉损失；它是第一个被批准用于治疗所有DMD基因变异患者的非甾体药物。Duvyzat在一项为期18个月的随机、双盲、安慰剂对照的3期研究中评估了 Duvyzat治疗DMD的疗效。主要终点是从基线到第18个月的变化，使用四级爬升来测量肌肉功能。在整个研究过程中，所有参与者继续接受标准的类固醇治疗方案，经过18个月的治疗，与安慰剂相比，接受Duvyzat治疗的患者爬四个楼梯所需的时间下降幅度较小，具有统计学意义。接受Duvyzat的患者从基线到第18个月爬四个楼梯的平均变化为1.25秒，而接受安慰剂的患者为3.03秒。   Idorsia's Tryvio    适应症：高血压图3.Aprocitentan结构式（图片来源：药渡数据）2024年3月20日，FDA批准Tryvio(aprocitentan，阿普昔腾坦)用于与其他抗高血压药物联合治疗高血压，以降低使用其他药物无法充分控制的成年患者的血压，近40年来第一个通过新的治疗途径起作用的口服抗高血压疗法。Tryvio是一种内皮素受体拮抗剂，可抑制内皮素（ET）-1与ETA和 ETB受体的结合。此次批准得到了3期PRECISION试验数据的支持，PRECISION是一项多部分、3期多中心研究，评估了Tryvio在收缩压（SBP）≥140mmHg成人患者中的疗效，这些成人至少服用了三种抗高血压药物。研究结果显示：在治疗四周后，与安慰剂相比，Tryvio的12.5mg和25mg剂量水平均显著降低了坐位收缩压。   Iclusig    适应症：费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病图4.Ponatinib Hydrochloride结构式（图片来源：药渡数据）2024年3月19日，FDA加速批准武田的Iclusig用于新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）成人患者的化疗，是美国首个联合化疗一线治疗Ph+ ALL患者的靶向治疗药物。此次补充批准是基于3期PhALLCON试验的数据，在该试验中，Iclusig治疗可实现更高的MRD阴性完全缓解率，并且在新诊断的Ph+ ALL成人患者中具有与诺华格列卫相当的安全性。所有患者也接受了低强度化疗。   Lenmeldy    适应症：异染性脑白质营养不良图5.Lenmeldy的作用机制（图片来源：药渡数据）2024年3月18日，FDA批准了Lenmeldy（atidarsagene autotemcel），用于治疗症状前晚期婴儿、症状前早期青少年异染性脑白质营养不良（MLD）的患者，是FDA批准的第一个用于该适应症的基因疗法。此次批准是基于37名儿童的数据评估的Lenmeldy的安全性和有效性，这些儿童在两项单臂、开放标签临床试验和一项扩大准入计划中接受了Lenmeldy治疗。研究结果显示：在MLD儿童患者中，与未经治疗的儿童相比，Lenmeldy治疗显著降低了严重运动障碍或死亡的风险。所有接受Lenmeldy治疗的症状前晚期婴儿的MLD儿童在6岁时存活，而自然病程组中只有58%存活。在5岁时，71%的接受治疗的儿童能够在没有帮助的情况下行走。85%接受治疗的儿童能够得到正常的语言和智商分数，这在未经治疗的儿童中没有报道。此外，患有症状前早期青少年和早期症状早期青少年MLD的儿童表现出运动和/或认知疾病的减慢。   Rezdiffra    适应症：非酒精性脂肪性肝炎图6.Resmetirom结构式（图片来源：药渡数据）2024年3月14日，Madrigal Pharmaceuticals宣布FDA批准Rezdiffra™ （resmetirom）上市，用于治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，Rezdiffra成为FDA批准的首款NASH疗法，具有里程碑意义。此次Rezdiffra获FDA加速批准是3期MAESTRO-NASH试验的结果：80mg resmetirom组25.9%的患者和100mg resmetirom组29.9%的患者实现了NASH消退且纤维化无恶化，而安慰剂组为9.7%。在80mg resmetirom组中，24.2%的患者实现了至少一个阶段的纤维化改善，NAFLD活性评分没有恶化，100mg resmetirom组为25.9%，而安慰剂组为14.2%[3]。   Breyanzi    适应症：慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞白血病图7.Breyanzi的作用机制（图片来源：药渡数据）  2024年3月14日，BMS宣布FDA已加速批准CD19定向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法Breyanzi ®（lisocabtagene maraleucel;liso-cel）用于治疗既往接受过至少两线治疗的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。此次获批是基于关键的1/2期TRANSCENT CLL 004试验的结果：在该试验中，CAR-T疗法的治疗导致20%的完全缓解率和45%的总缓解率，中位缓解持续时间为35.3个月。在接受Breyanzi治疗且达到CR的患者中观察到高微小残留病（MRD）阴性状态，血液中的MRD阴性率为100%，骨髓中的MRD阴性率为92.3%。   Tevimbra    适应症：食管鳞状细胞癌图8.Tevimbra的作用机制（图片来源：药渡数据）2024年3月14日，FDA批准百济神州的Tevimbra（tislelizumab，替雷利珠单抗）用于治疗既往化疗后的晚期或转移性食管鳞状细胞癌。此次批准基于RATIONALE 302试验，该试验在意向治疗（ITT）人群中达到了主要终点，与化疗相比，Tevimbra具有统计学意义和临床意义的生存获益。在ITT人群中，Tevimbra组的中位总生存期（OS）为8.6个月（95%CI：7.5,10.4），而化疗组为6.3个月（95%CI：5.3,7.0）（p=0.0001;风险比[HR]=0.70 [95%CI：0.57,0.85]）。Tevimbra的安全性优于化疗。TEVIMBRA 最常见的（≥20%）不良反应，包括实验室异常、葡萄糖升高、血红蛋白降低、淋巴细胞减少、钠降低、白蛋白降低、碱性磷酸酶升高、贫血、疲劳、AST 增加、肌肉骨骼疼痛、体重减轻、ALT升高和咳嗽。   Livmarli    适应症：PFIC中的胆汁淤积性瘙痒图9.Maralixibat结构式（图片来源：药渡数据）2024年3月13日，Mirum Pharmaceuticals宣布FDA已批准Livmarli（maralixibat）口服溶液，用于治疗5岁及以上进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）患者的胆汁淤积性瘙痒。Mirum还提交了一份额外的补充新药申请（sNDA），以引入在MARCH研究期间使用的更高浓度的Livmarli制剂，以便在今年晚些时候为年轻的PFIC患者扩展标签。此次批准基于3期MARCH研究的数据，该研究是在PFIC中进行的最大随机试验，包括93名患者，涉及一系列遗传PFIC类型，包括PFIC1、PFIC2、PFIC3、PFIC4、PFIC6和未确定的突变状态。研究结果显示：接受Livmarl治疗的患者在瘙痒（p<0.0001）、血清胆汁酸（p<0.0001）、胆红素（p=0.0471）和以体重Z评分（Z-score）评估的生长（p=0.0391）方面有统计学意义上的改善。   APP13007    适应症：缓解眼科手术后的炎症和疼痛图10.Clobetasol Propionate结构式（图片来源：药渡数据）2024年3月4日，Eyenovia和开发合作伙伴台塑制药（Formosa Pharmaceuticals）联合宣布FDA已批准APP13007（丙酸氯倍他索眼用纳米混悬液，0.05%）滴眼剂，用于缓解眼科手术后的炎症和疼痛。该滴眼液预计将于今年夏季上市。根据两家公司的公告，该产品是第一个获得FDA批准的眼科氯倍他索丙酸酯药物，也是15年来第一个进入眼科领域的类固醇。该批准得到了两项关键III期试验的支持，这些试验表明丙酸氯倍他索滴眼液可以在治疗后14天内快速显著地清除眼部炎症并缓解眼部疼痛。该产品耐受性良好，安全性与安慰剂相似。   Letybo    适应症：成人中度至重度眉间纹图11.Letybo的作用机制（图片来源：药渡数据）2024年3月4日，Hugel America宣布FDA批准了其A型肉毒毒素Letybo（letibotulinumtoxinA-wlbg），用于治疗成人中度至重度眉间纹。Letybo的批准得到了三项3期试验的数据的支持，该试验包括1,200多名参与者，并显示该药物取得了显着的治疗成功，定义为没有或轻度眉间线，并且根据其结果，眉间线量表与基线相比至少改善了两分。   Exblifep（头孢吡肟和恩美唑巴坦组合疗法）    适应症：尿路感染图12.Enmetazobactam（左）、Cefepime Hydrochloride（右）结构式（图片来源：药渡数据）2024年2月27日，Allecra Therapeutics宣布FDA批准其用于尿路感染（UTI）药物Exblifep上市。此次批准是基于数据显示该药物对革兰氏阴性菌抗菌素耐药性的有效性，特别是由广谱β内酰胺酶和AmpC介导的耐药性。与哌拉西林/他唑巴坦相比，Exblifep在复杂性尿路感染患者临床治愈和微生物根除的主要结局方面符合非劣效性和优越性标准。   lifileucel    适应症：晚期黑色素瘤图13.lifileucel的作用机制（图片来源：药渡数据）2024年2月17日，Iovance Biotherapeutics宣布FDA已加速批准该公司的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel），用于治疗晚期黑色素瘤。根据新闻稿，lifileucel是首款获批的TIL疗法，也是首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法，是细胞疗法的又一里程碑。此次批准主要是基于C-144-01试验的结果，该试验的主要疗效结局指标是客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。对lifileucel的初始反应的中位时间为1.5个月。ORR基于73名受试者，他们在7.5x109至72x109活细胞的推荐剂量范围内接受lifileucel。ORR为31.5%（95%CI：21.1,43.4），未达到中位DoR（NR）（95%CI：4.1个月，NR）。   Aurlumyn    适应症：成人严重冻伤图14.Iloprost (Eicos Sciences)结构式（图片来源：药渡数据）2024年2月16日，FDA正式批准Eicos Sciences的Iloprost注射液，商品名为Aurlumyn，用于治疗成人严重冻伤，以降低患者手指或脚趾截肢的风险，成为全球首个用于治疗严重冻伤的获批药物。Iloprost是一种血管扩张剂，其作用方式是松弛血管并防止凝块形成。此次批准Iloprost治疗严重冻伤是基于一项开放标签对照试验中获得的积极结果：第7天时，仅接受iloprost治疗的患者（第1组）中，骨扫描结果显示需要截肢的比例为0%（n=0/16），而第2组中这一比例为19%（n=3/16），第3组中为60%（n=9/15）。接受iloprost治疗的两组患者中，骨扫描异常的发生率显著较低。对大多数患者进行了关于是否需要至少截肢一根手指或脚趾的随访，数据显示患者的截肢需求与骨扫描结果一致。   Onivyde    适应症：转移性胰腺腺癌图15.Nanoliposomal Irinotecan hydrochloride结构式（图片来源：药渡数据）2024年2月13日，FDA批准益普生公司的Onivyde（伊立替康脂质体注射液）与三种化疗药物联合使用，用于治疗新诊断的转移性胰腺腺癌患者。此次批准基于3期NAPOLI 3试验，其中Nalirifox方案（将Onivyde与氟尿嘧啶、奥沙利铂和亚叶酸相结合）与标准治疗相比，将总生存期（OS）提高了 17%，具有统计学意义。Nalirifox还将无进展生存期提高了31%。NAPOLI 3是第一个在mPDAC中显示出更好的OS的阳性3期试验，与目前的标准治疗方案相比，该方案由白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组成。   Casgevy    适应症：输血依赖性β-地中海贫血（TDT）图16.Casgevy的作用机制（图片来源：药渡数据）2024年1月16日，FDA批准了Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics的Casgevy（exagamglogene autotemcel）作为输血依赖性β-地中海贫血（TDT）的一次性治疗药物，比Casgevy在3月30日的处方药使用者付费法案（PDUFA）日期提前了两个多月。2024年FDA已批准药物   GA Depot 40    适应症：复发性多发性硬化症2024年3月11日，Viatris和Mapi Pharma宣布FDA已经拒绝批准其用于治疗复发性多发性硬化症的醋酸格拉替雷研究性制剂GA Depot 40。根据公告，开发合作伙伴目前正在审查完整回复函，以更好地确定GA Depot的“适当的后续步骤”，并继续相信其作为“多发性硬化症患者的重要新治疗进展”的潜力。Viatris和Mapi用来自1000多名患者的III期数据来支持他们的NDA，这些患者总共接受了13剂40毫克GA长效或安慰剂。两家公司报告称，与安慰剂相比，GA Depot将年化MS复发率降低了30.1%。   Roluperidone    适应症：精神分裂症的阴性症状2024年2月27日，Minerva Neurosciences宣布FDA拒绝了其用于治疗精神分裂症的阴性症状药物Roluperidone。虽然一项研究确实显示出统计学意义，但FDA在一封完整的回复信中表示，它“不足以提供有效的实质性证据”。FDA还指出，新药上市申请缺乏关于同时服用抗精神病药物的数据，没有包括确定阴性症状的变化具有临床意义的数据，并且提交的安全数据库中“暴露于Roluperidone的受试者数量不足”，建议剂量为64mg至少12个月。   cefepime-taniborbactam    适应症：尿路感染2024年2月23日，Venatorx Pharmaceuticals和Melinta Therapeutics宣布FDA因CMC问题拒绝批准其抗生素头孢吡肟-他尼硼巴坦的上市，头孢吡肟-他尼硼巴坦是一种β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂联合抗生素，旨在治疗患有复杂性尿路感染的成人。在FDA完整回复函中，FDA要求提供额外的CMC以及有关药物，测试方法和制造过程的相关数据。监管机构没有引用与头孢吡肟-他尼硼巴坦新药申请中提供的临床安全性或有效性相关的任何问题。   zolbetuximab    适应症：局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃癌或胃食管交界处 （GEJ）腺癌2024年1月8日，安斯泰来宣布FDA已拒绝批准的靶向claudin 18.2（CLDN18.2）的疗法zolbetuximab上市，claudin 18.2是一种在胃上皮癌细胞表面表达的跨膜蛋白。根据安斯泰来1月4日发布的完整回复函，第三方生产工厂的“未解决缺陷”是zolbetuximab申请批准被拒的原因。参考文献1.https://www.biospace.com/article/biospace-fda-decision-tracker-2023-biomarin-celltrans-pfizer-and-opko-health/2. U.S. FDA Approves OPSYNVI® (macitentan and tadalafil) as the First and Only Once-Daily Single-Tablet Combination Therapy for Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)3. Stephen A. Harrison et.al, A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis, N Engl J Med 2024; 390:497-509专栏作者五月药物化学硕博，国外博士后，现从事药物研发工作，热爱医药行业，愿与各位同行互相学习、进步，共同见证创新药的发展。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！非阿片化长效改良来袭，镇痛新时代！破解BTD申请难题，开启快速通道，让创新疗法更快落地！悲喜并存，四代EGFR抑制剂——黑暗中的一丝曙光！点击"蓝字"关注我们吧！