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关注并星标CPHI制药在线 作者：云朵3月26日，默沙东的首创药物Winrevair（sotatercept-csrk）获得FDA批准，用于治疗成人肺动脉高压（PAH, 世界卫生组织[WHO] 1组）患者，以增加运动能力、改善WHO功能等级（FC）和减少临床恶化事件的风险。在Winrevair获批前几天，FDA也批准了强生的Opsynvi上市，Opsynv是内皮素拮抗剂马昔腾坦和PDE-5抑制剂他达拉非的固定剂量组合，是首个获FDA批准的PAH单片剂组合疗法。1烧钱500亿美元，MNC看好PAH肺动脉高压（PAH）是环境、遗传等多种因素引起肺动脉阻力进行性增高、肺血管重塑、右室肥厚，并最终引起右心衰竭甚至死亡的一种恶性心血管疾病，被称作“心血管中的癌症”。 传统治疗PAH的方法如抗凝、地高辛、吸氧、L-精氨酸、硝酸甘油、利尿剂等，对肺动脉高压的疗效有限。随着对PAH病理的深入了解，近年来针对各个不同路径的靶点新药不断涌现。 现有靶向新药疗法主要有针对PAH中失调的三种途径、五类靶向药物，包括内皮素受体拮抗剂（ERA）、磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂、前列环素类似物和前列环素受体激动剂，共12款药物获批上市。已上市PAH新药图源：公开数据整理 在全球肺动脉高压药物市场，强生起步最早，也跑得最快，早在2017年强生以300亿美元天价收购Actelion，获得了Opsumit、Uptravi、Tracleer，Veletri和 Ventavis等一系列肺动脉高压产品。近几年，强生已凭借 Uptravi（赛乐西帕） 和 Opsumit（马昔替坦） 在PAH赛道占据主导地位，其中Opsumit是目前治疗PAH最畅销的药物，另外Uptravi也在全球超过40个国家获批。根据强生财报，2022年强生PAH业务线营收34亿美元左右，占总制药业务的6.5%，2023年强生的PAH管线总营收38.15亿美元，同比增长11.6%。其中Opsumit营收19.73亿美元，同比增长10.6%；Uptravi销售额15.82亿美元，同比增长19.7%。 相对于肿瘤等其他领域动辄数十亿美元的大单品来说，PAH药物的营收不算惊艳，但是PAH是一种罕见、进展迅速且致死率高的疾病，具有不错的市场增长空间，据贝哲斯咨询统计，2023年全球肺动脉高压药物市场规模达到了449.58亿元，预估到2029年市场规模达到698.31亿元，2023-2029年复合增速约7.33%。 除强生，不少MNC也看好这个赛道，纷纷重金押注入局。本次获批上市的Winrevair也并非默沙东原研，而是其在2021年以115亿美元收购Acceleron时获得的重要产品，另外2021年辉瑞也花了超60亿美元收购Arena获得其核心PAH资产的Ralinepag。仅强生，默沙东和辉瑞这三大巨头在PAH药物上的BD总金额，已接近500亿美元。2默沙东正面挑战强生            PAH是一种进行性疾病，特征是肺血管重构，由不同发病机制导致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉血压升高，继而发展成右心衰竭甚至死亡，五年死亡率为43%，且预后极差，早期的传统药物并没有从根源对症。 现有的所有靶向药物也只能舒张肺动脉，打开阻塞或狭窄的血管，让更多的氧气流通，延缓血管进一步变窄或血管壁增厚的速度，改善患者症状，尽量提高患者的生存率，但无法逆转由炎症、增殖和纤维化引起的血管重塑，治标不治本。 尽管已是PAH领域的一把手，强生意识到了现有药物的局限性：全球已获批的十余款PAH靶向药包括前列腺素I2（PGI2）类似物、PGI2受体激动剂、内皮素受体拮抗剂（ERA）、PDE5抑制剂和一氧化氮（NO）均为单方制剂，不能解决现存的未被满足的临床治疗需求。 2022年欧洲心脏病学会(ESC) /欧洲呼吸学会(ERS)临床指南推荐对特发性PAH、遗传性药物相关性PAH或无心肺合并症的结缔组织病PAH患者进行ERA和PDE5抑制剂的初始联合治疗。 Opsynvi正是强生对于PAH联合用药的初次探索，基于Opsynvi的关键III期A DUE研究积极结果，该复方的安全性与既往研究中马昔腾坦和他达拉非单一疗法的安全性一致，并且未发现新的安全性信号。Opsynvi的获批使得强生PAH产品组合覆盖所有指南推荐的PAH靶向路径，强化了自己在该领域的优势。 不过让强生始料未及的是，Opsynvi才获批没几天，默沙东就追上来了，而且，这个对手的实力不容小觑。默沙东的Winrevair 是一款 first-in-class 的融合蛋白，其可将ActRⅡA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合，阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导，减少内皮细胞和平滑肌细胞增生，促进凋亡，达到抑制肺血管重塑的效果。 获批之前，Winrevair已获得FDA的突破性疗法认定和孤儿药认定，以及欧洲药品管理局的治疗PAH的优先药物认定和孤儿药认定，其是全球首款获得突破性疗法认定的PAH在研疗法。 基于Winrevair的III期STELLAR试验，与单独使用背景PAH治疗相比，Winrevair通过阻止动脉壁细胞的增生，来减缓患病者的病情，将Winrevair添加到背景PAH治疗中显示出显著的临床益处，延长了患者的生存时间或疾病进展时间。 同时，对比传统的靶向治疗药物，Winrevair可皮下注射，只需每三周进行一次注射，而现有的PAH靶向药物（包括强生的Uptravi和Opsumit）以及刚获批上市复方制剂Opsynvi，都需每日、长期服药，Winrevair大大提高了患者的用药依从性。Winrevair成为了第一个可以改变PAH疾病进程的治疗药。 随着Winrevair上市，默沙东正式进军PAH药物市场，强生的PAH产品也迎来了“史上最强”的对手。375亿峰值，默沙东押对宝了吗？显然，Winrevair具有成为治疗PAH基石性疗法的潜力，默沙东对Winrevair一直寄予厚望，将它视为自己心血管领域的重磅新药。 根据财报，2023年默沙东全年总收入601.15亿美元，稳居全球MNC营收Top10的榜三，其中k药大卖250.11亿美元，贡献了约42%的营收，是第二大业绩助推器HPV疫苗88.86亿美元销售额的3倍。纵观2023年默沙东主要产品的营收情况，不难发现，除k药和HPV疫苗，其他年销售额能超过30亿美元的寥寥无几。2023年默沙东主要产品销售额图源：医药魔方近几年，默沙东凭借K药一路高歌猛进，但是硬币的反面，这款世界上最畅销的癌症治疗药物，在美国的主要专利将于2028年到期，届时K药销售额遭受重创将不可避免，与K药销售额深度绑定的默沙东，也将迎来增长瓶颈期，距离2028年，只剩4年，留给默沙东的时间不多了。 实际上，过去几年，默沙东多次出手并购，以丰富产品管线，寻找K药、HPV疫苗之外的业绩增长新引擎。从近几年的交易并购情况来看，自免、ADC、心血管是重点布局的领域，几笔超100亿美元的重大交易并购都涵盖了这三大领域。2021年，以115亿美元收购Accleron获得Winrevair，便是为了加强心血管管线；2022年花118亿美元买下科伦博泰的9条ADC管线；2023年又以108亿美元收购Prometheus Biosciences，开始向自免领域进军。Winrevair的上市，使得默沙东的心血管领域领先同样重金押注的自免和ADC领域，率先开始造血，根据公开数据，默沙东Winrevair制定的价格是14000美元/支，按照每三周使用一支的频率，Winrevairt的年治疗费用为24.2万美元/年。 摩根大通分析师Chris Schott预测：“Winrevair上市后销售将表现强劲，并迅速成为符合条件的肺动脉高压患者护理标准的一部分。”Schott还预计，到2030年，Winrevair的年销售额将达到50亿美元。另外，有华尔街分析师乐观估计，Winrevair的年销售额或将高达75亿美元。 对于默沙东而言，在其他买进的管线还未成熟之前，Winrevair确实是解K药即将到来的专利危机的种子选手，可帮助默沙东弥补K药失去专利保护后的业绩损失。参考资料：1、强生、默沙东财报2、《五年死亡率近一半的肺动脉高压，终于迎来了作用于疾病根源的新药，为改善预后、延长生存期带来新希望》梅斯罕见新前沿，2024.03.313、《默沙东2023年财报：K药250亿美元登顶“药王”宝座，HPV疫苗近90亿美元》医药魔方，2023.02.02声明：本稿件仅用于分享，不代表本公众号立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们。本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。【智药研习社近期课程预告】来源：贝壳社声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

关注并星标CPHI制药在线肺动脉高压（pulmonary Artery hypertension，PAH）是常见的肺血管疾病，是多种异源性疾病（病因）和不同发病机制导致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡。       根据不完全统计，2021年全球约4000万例PAH患者，5年死亡率约为43%，在美国成年人PAH的患病率估计为10.6/100万。如果未经治疗，PAH通常会发展为右室衰竭甚至死亡。过去十年中，PAH的治疗显著改善了预后，市场上现有的PAH疗法可通过促进肺血管扩张来缓解患者病情，但无法从根本上解决肺血管重塑的问题，换句话说，PAH领域依然充满诸多挑战，存在大量未满足的临床药物需求，而手握多款PAH重磅药物的强生以及迎来革命性药物的默沙东，正是肺动脉高压药物开发者里两颗闪亮的明星。       无独有偶，在一周时间内，FDA接连宣布批准了开发的Opsynvi以及默沙东开发的Sotatercept（商品名：Winrevair），分别用于世界卫生组织（WHO）功能分级（FC）为II-III级的肺动脉高压（PAH）成人患者的长期治疗以及治疗成人肺动脉高压，改善WHO功能分级( FC )，降低临床恶化事件的风险。       更巧的是，无论是强生的Opsynvi，还是默沙东的Sotatercept，也均是花重金收购其他公司管线得来--强生于2017年以300亿美金重金收购罕见病公司Actelion，将Opsumit，Uptravi，Tracleer，Veletri和 Ventavis等5款PAH药物收入囊中，而Opsumit（马昔腾坦）以及Uptravi（司来帕格）目前已经成为了强生的重要收入组成部分，也是名副其实的"重磅炸弹"，Tracleer在专利到期前也有过辉煌历史；而Sotatercept则是被默沙东以115亿美元收购的Acceleron公司旗下最重磅的产品，Sotatercept也被默沙东寄予厚望，在未来成为其业绩支柱之一。       强生和默沙东，彼时以重金收购上述两家公司之时，相信都承载了巨大压力和质疑，PAH这一疾病领域在一定程度而言甚至可以属于罕见疾病，从商业结果而言，强生得到了自己要的，之后所做的便是围绕这一领域继续添砖加瓦，而默沙东在为后药王（K药）时代做铺垫，从患者角度而言，巨头的加入加速了药物的商业化以及可及性，也极大程度上造福了患者。       01强生：需要守住优势这次FDA批准的Opsynvi其实并不算一款完全的创新药，其是一种由内皮素受体拮抗剂（ERA）马昔腾坦（macitentan）和磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂他达拉非（tadalafil）制成的单片复方制剂，马昔腾坦自不必说，上文也已经介绍过，目前是强生PAH药物矩阵里的王牌，他达拉非自然也不必多言，也是一款网红药物。       通过查阅本次FDA批准的数据可知，美国FDA对Opsynvi的批准主要基于关键的A DUE临床3期研究结果，其中Opsynvi证明与他达拉非或马昔腾坦单药治疗相比，患者在接受治疗16周后在肺血管阻力（PVR）上有了更大的降低。与马昔腾坦相比，Opsynvi的PVR变化显著更大（治疗效果：29%；95% CI：-18%、-39%，p<0.0001）。与他达拉非相比，Opsynvi的PVR变化也显著更大（治疗效果：28%；95% CI：-20%、-36%，p<0.0001）。Opsynvi的安全性与马昔腾坦和他达拉非单一疗法的已知安全性一致，没有发现新的安全性问题，此外Opsynvi只需要每天服用一次，大大加强了依从性，简言之，二者组合的单一制剂可以协同发挥疗效，固定比例混合可以避免患者在用药中出现剂量不匹配的情况，从而减少药物副作用和安全性风险，毫无疑问Opsynvi将会是老药新用的又一典范案例。图1：Opsynvi临床数据       打开强生的2023年年报可以看到，其肺动脉高压药物板块营收38亿美元，增长12%。在这其中其中马昔腾坦营收19.73亿美元，同比增长10.6%；司来帕格销售额15.82亿美元，同比增长19.7%，其它产品总销售额2.6亿美元，同比下降16.7%，考虑到强生毕竟花了300亿美金重金搭建了PAH药物矩阵，尽管目前在这一领域其稳稳坐上了全球首把交椅，但强生需要做的是守住优势，而本次Opsynvi的获批无疑又延长了旗下PAH药物的生命周期，强生目前已拥有肺动脉高压所有3种基础和指南推荐的治疗药：一氧化氮、内皮素和前列环素，在PAH领域，其余对手难以望其项背。       02默沙东：一场不能输的战役在过去的2023 年，作为默沙东支柱产品的 K 药实现销售额 250 亿美元，以悬殊的差距强势击败昔日药王修美乐（销售额 144 亿美元），终于得偿所愿问鼎全球药王宝座，但需要注意的是， K 药的关键专利也将于2028年后相继到期，面临专利悬崖是每个药企所不得不面对的残酷事实，默沙东自然也不例外。       默沙东在近些年来一直试图通过联合开发、增加适应症等方式，以推动K药的营收增长，并通过不断收购公司和管线，寻找除K药以外的第二增长曲线，无论是以同科伦博泰的重磅ADC合作，还是以108亿美元收购的Prometheus，都是默沙东做出的努力尝试，而Sotatercept的获批，为默沙东寻找第二增长曲线之路开了一个好头。       Sotatercept是一款first-in-class ACVR2A-Fc融合蛋白，由人Activin受体IIA的胞外结构域与IgG1的Fc结构域融合而成，可以结合和捕获TGF-β家族配体（TGF-β配体陷阱），恢复肺动脉壁和右心室重构相关的促增殖和抗增殖信号通路之间的平衡，起到抑制细胞增殖、逆转血管重构和畅通血管的效果。       Sotatercept是迄今为止积累了最多证据作为未来治疗PAH的潜在重磅药物，其每21周皮下注射一次。它已经在II期(PULSAR, PULSAR-open label extension, SPECTRA)和III期临床试验(STELLAR)中进行了研究，并证明了有效性和良好的安全性，2023年3月6日，Sotatercept治疗肺动脉高压的三期临床数据在NEJM期刊上发表。图2：Sotatercept临床数据       在STELLAR试验中，在目前可用药物的背景治疗的基础上增加24周的Sotatercept治疗，可以改善肺动脉高压患者的运动能力，以6分钟步行距离评估。在肺血管阻力、WHO功能分级、NT-proBNP水平、通过简化的法国风险模型评估的死亡风险以及PAH-SYMPACT生活质量工具的身体影响和心肺症状领域得分方面也有改善。在试验结束前评估的死亡或非致命性临床恶化事件的风险，Sotatercept比安慰剂低84%。Sotatercept的安全性与2期PULSAR试验11,12包括其扩展研究中观察到的一致，最明显的副作用是毛细血管扩张和出血（主要是鼻衄和牙龈出血）。       在这项试验中，Sotatercept的治疗改善了由6分钟步行距离决定的运动能力，并在多个疗效终点中显示出临床获益。sotatercept具有良好的效益风险比，这些发现证实并扩展了以前的研究结果，Sotatercept的获批，也标志着PAH治疗也正式迈入了生物制剂时代。默沙东为Sotatercept制定的价格是14000美元/支，按照每三周使用一支的频率，Sotatercept的年治疗费用为24.2万美元/年，就目前释放的信号而言，默沙东对Sotatercept的前景尤为看好，并给出了接近三十亿美元销售峰值的预测，对于这一场不能输的战役，默沙东已经开了一个好头，此外默沙东的PAH产品组合中还有每日一次的吸入疗法MK-5475。概念试验的临床前证明显示其有针对性地降低血管阻力和压力，该药物已进入II/III期研究。       03搅局者：United Therapeutics？除了默沙东和强生这样的明星药企，以United Therapeutics为代表的专注于PAH药物开发的公司也将迎来大放异彩的机会。United Therapeutics是一家Biotech公司，总部位于美国马里兰，其成立于1996年，于1999年6月上市。United Therapeutics专门从事肺动脉高压的药物研发，致力于为慢性和危及生命的疾病患者开发产品并将其商业化，而其对于曲前列尼尔（treprostinil）的开发，成为了PAH甚至药物研发领域的典范。       曲前列尼尔（treprostinil）是一种人工合成的前列环素模拟物，主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。United Therapeutics已针对曲前列尼尔推出了多种剂型，包括：Tyvaso（吸入性溶液）、Orenitram（缓释片）、Remodulin（注射剂），Tyvaso DPI（干粉吸入剂）。2022年5月，FDA批准Tyvaso DPI用于治疗PAH和PH-ILD，以提高运动能力。Tyvaso DPI代表了一种用于吸入曲前列尼尔的新配方和吸入装置，是FDA批准用于PAH和 PH-ILD的唯一干粉吸入装置，Tyvaso DPI的上市则直接延长了的生命周期并开启了第二春，Tyvaso的总收入在2023年增长了41 %，达到12.4亿美元，并有望达到近20亿美元的销售峰值。图3：United Therapeutics 2023年第四季度财报       尽管在过去的二十年中在PAH治疗方面取得了显著进展，也涌现出了一大批如United Therapeutics一般优秀的企业，但仍需要创新的治疗方法来改善这种进行性致命疾病的发病率和死亡率。除了目前已有的治疗方法外，BMP信号通路、酪氨酸激酶信号通路、Bromodomain蛋白、性激素以及其他更新颖的方法，如靶向肺血管重塑的基因治疗，正在不同阶段的开发中。通过持续的科学研究来探索新的信号通路和机制，阻止甚至逆转这种毁灭性疾病更近了一步，而最终受益的，将是数以千万计的患者。       参考文献：       1. JAMA | Review Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: A Review；       2. Late-Breaking Phase 3 A DUE Data Show Investigational Single Tablet Combination Therapy of Macitentan and Tadalafil Significantly Improves Pulmonary Hemodynamics versus Monotherapy in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)；       3. MSD：FDA Approves Merck's WINREVAIR? (sotatercept-csrk), a First-in-Class Treatment for Adults with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH, WHO* Group 1)；       4. 生物制药小编：谁能在肺动脉高压最 先应用生物制剂？       5. Jennifer L. Keen, Nadine Al-Naamani, Corey E. Ventetuolo; The Future of PAH Treatment. Advances in Pulmonary Hypertension 1 January 2023; 22 (1): 55-61. doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.21693/1933-088X-22.1.55       6. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension，NEJM【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~