【专家】从国际非专利名称纵观全球生物药发展

2023-04-25

临床申请

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注生物药( bio-therapeutics) 是指采用生物技术制备的、临床上用于疾病治疗的大分子生物制品，具有结构复杂、异质性高等特点，科学严谨的生物药通用名命名，是区分生物药物质基础的主要依据，也是药品生命周期管理的重要基础。世界卫生组织( World Health Organization，WHO) 协调建立的国际非专利名称( International Nonproprietary Names，INN) 是全球药物命名的标准化体系。从INN 的起源，以及生物药INN 的类别、发生与发展为主线，以较为详实的数据统计和分析，呈现了全球生物药的衍化进程，从不同的角度纵览生物药技术发展历程，对生物药的研发设计、技术标准及监管策略的考量均具有一定的参考意义。1INN 体系起源及发展概述药品通用名称，也即非专利名称，是识别一种药用物质或活性成分的名称，具有唯一性、全球通用性和公众所属性。科学严谨的药品通用名称是区分药品物质基础的主要依据，对于临床用药至关重要，既是规范处方管理、保障用药安全，也是对上市药品全生命周期追溯和药物警戒监管的重要保证［1-3］。国际非专利名( International Nonproprietary Names， INNs) 体系正是为规范全球药品通用名称而建立的，由世界卫生组织( World Health Organization，WHO) 组织协调并开展工作［4-6］。自1953 年建立至今， INN 累计收载的药用物质超过9 500 个，每年仍在以200 个以上的速度增加，为全球范围药物信息的沟通和交流奠定了基础［7-8］。基于结构和药理作用的药物分类“词干/后缀”是INN 命名的重要特点［1］，方便医生、药剂师或其他相关人员通过“词干/后缀”分类了解药物活性成分。目前， INN 已广泛应用于药典、药品标签和说明书、产品信息、广告和其他宣传材料、药物法规及科学文献，并成为仿制药研发和上市审批的重要技术考量。WHO 与成员方共同倡导在整个制药行业链中正确、有效地使用INN，推进全球范围内各利益相关方采用INN作为药物的通用名称，促进药物分类和命名的科学性，并推动其不断完善和发展［4］。2生物药INN 的发展WHO INN 起源于化学药，多年来小分子化学药一直是WHO INN 主要收载的类别，19 世纪90 年代前，生物药INN 数量微乎其微，1982 年INN( p-list 48) 收载了第一个重组生物药人胰岛素( insulin human) ，1988 年收载了( p-list 59) 第一个重组鼠源单抗( muromonab-CD3) 。此后，随着生物药的发展，越来越多的重组生物药进入INN 收载目录，生物药的范围和复杂程度日趋显现， INN 涉及的新词干/后缀也在不断被建立和引入。WHO INN 的发展历程显示了生物药INN 从无到有，数量和类别逐年增多，近年来与化学药INN 数量逐渐持平并呈现超越化学药的趋势( 图1、图2) 。图1 生物制品和小分子药物INN 发展历程与分布情况Fig． 1 Development process and distribution trends of the INNs for bio-therapeutics and small molecule drugs生物制品结构复杂、异质性高，其活性物质多为大分子甚至多组分，生物制品通用名称命名具有相对的多元性和复杂性［9］。既要保证通用名称符合基于特定结构和作用机制的药学分类原则，又要保证具有相同通用名称生物制品的产品质量、临床安全性和有效性是明确的，并确保药物警戒的追溯，是目前全球生物制品通用名命名面临的挑战。图2 四大主要类别生物制品INN 发展历程和分布情况Fig． 2 Development process and distribution trends of INNs in four main biologic product categories3生物药INN种类及数量发展情况WHO INN 生物药类别由最初的重组人胰岛素、细胞因子、各种酶和激素类多肽，到近年来全球研发聚集的靶向治疗生物药———单抗/抗体结合药、融合蛋白、基因治疗产品和细胞治疗产品等［10-11］，所涉及的药学分类词干/后缀的类别和复杂性已逐渐超越了最初以小分子化学药为基础的INN 命名原则和模式，随着生物技术的发展，以及对复杂结构的生物活性药物认识的不断深入，其命名原则也在不断完善和更新。迄今为止( WHO p-list 119) ，WHO INN 根据生物药药学类别的不同，已发展和建立了近40 种生物药的INN 药学分类( 表1、图3) ，累计超过1 300 个生物药物，其中重组单抗、多肽和酶三项之和占生物药INN 总数一半以上( 56． 2%) ，而单抗( 总数522) 占比1 /3 以上( 38． 7%) 。图3 INN 生物药药学分类结构图Fig． 3 Pharmacological classification chart of bio-therapeuticsWHO INN 通用名申请通常在药物进入临床试验阶段提交［4］，因此药物取得INN 的时间会明显早于产品在各国获准上市的时间，尽管如此，从WHO INN 生物药类别发展的历程依然可以显示全球大分子生物药，包括单抗、融合蛋白、基因治疗和细胞治疗产品的研发和上市的整体发展情况。单克隆抗体自1988 年首次在INN 收录( p-list59) 到2019 年( p-list120) 历经30 年，收录的单抗数量总体呈现不断增加的趋势; 融合蛋白类1993 年首次收录，近年来增速加快，2019 年达到其峰值( 7 个) ; 基因治疗产品自2006 年首次在INN中收录，2016 年开始增速明显提升，2019 年达到高峰( 11 个) ; 细胞治疗产品自2016 年首次收录，连续3 年收录数量持续保持较高水平，随着对细胞治疗产品研究的不断深入和的对临床疗效及不良反应的认识，细胞治疗产品的研发热度逐渐趋于平稳，2019 年新增数量出现下降( 图1、图2) 。4靶向治疗生物药靶点/适应证衍变情况分析目前全球公认的靶向治疗生物药主要包括抗体、融合蛋白、基因治疗和细胞治疗生物药，其对于疾病治疗的优势在于可针对特定的病理因素“靶点”，包括特定的细胞、蛋白质、激素、因子、抗原等，并基于特异性的分子水平作用机制，达到治疗疾病的目的，相比化学疗法，靶向治疗生物药可在取得较大临床获益的同时，降低其对机体其他系统的不良反应发生风险，对于临床上尚无有效治疗手段的难治性疾病，包括肿瘤、自身免疫性疾病、慢性代谢性疾病和遗传疾病( 罕见病) 等均具有较高的潜在临床应用价值。从WHO INN 生物药类别和靶点的发展进程( 图4 ～图7) 可以看出，较早期的靶点主要集中在免疫调节、心血管和抗感染领域，随着分子生物学和精准医学的发展，特定分子靶点的筛选和发现以及疾病相关信号通路或蛋白质家族/亚单位的研究成果，进一步推动了靶向治疗生物药研发热点的聚焦和快速发展。靶点数量和类别上的扩展，显示了靶向治疗朝着更为多样和精准的方向发展。WHO INN 收载的靶向治疗生物药以抗体靶点种类和数量最多，总计涉及约300 个靶点( 299) ［9］，1991 年前后已收录的单抗靶点主要包括靶向CD5、Factor Ia、HBV、CMV、cardiac myosin、TCＲ、endotoxin、fibrin IIB 等，自2008年以来，新靶点以每年10 个以上的速度递增， 2018 年新增靶点超30 个，达到高峰( 图4) ; 在所有单抗靶点中，集中度较高的是针对白细胞分化抗原( cluster of differentiation，CD) 、白介素( interleukin， IL) 和肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor，TNF) ，分别占比为30% ( 90 /299) 、19%( 56 /299) 和10%( 31 /299) ( 表2 ～表4) ; 尽管单抗靶点种类和数量在靶向治疗生物药中最多，从单一抗体靶点的集中度看，针对同一靶点开发的同类单抗数量排前三位的靶点主要限于表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor，EGFＲ) 、程序性细胞死亡蛋白1( programmed cell death protein 1，PD-1) 和人表皮生长因子受体2 ( Human epidermal growth factor receptor-2，HEＲ2) 。根据统计数据， INN 收录的、研发集中度较高的靶点与已上市抗体的靶点集中度并不完全对应，已上市单抗靶点集中度排序为CD20、TNF-α、IL-2ＲA、PCSK9 ( 前蛋白转化酶枯草溶菌素9，proprotein convertase subtilisin /kexin type 9) 、HEＲ2、C5( 补体C5) 、PD-1 和EGFＲ，其中CD20、EGFＲ、HEＲ2 均为直接针对肿瘤细胞本身的单抗，但近年上市产品中出现了免疫调节机制的CD20 单抗( ocrelizumab) ，通过选择性结合B 细胞表面CD20，阻止自身免疫性疾病患者CD20 + B 细胞与组织细胞的病理性结合达到治疗目的; 以TNF-α、IL-2ＲA、PD-1、C5 靶点的均为免疫调节作用机制的单抗，PCSK9 为针对低密度脂蛋白胆固醇的单抗。INN 收录的其他大部分靶点的单抗目前还处于研发阶段( 临床前/临床) ，离产品批准上市还有相当的距离( 表5) 。综上，在针对特定靶点的单抗开发历程中，能够成功转化成药并用于临床的目前还集中在有限的靶点和常见的临床适应证。融合蛋白靶点开发与单抗基本同步，但靶点的种类、数量远不及单抗，不足40 个，2017 年以前靶点增加进程相对平缓，近两年新靶点增长明显，临床治疗领域也从以TNF 靶点为代表的免疫调节逐渐扩展至更广泛的临床适应证。针对同一靶点开发同类融合蛋白较多、数量排前三位的靶点为TNF、VEGFＲ( 血管内皮生长因子受体，vascular endothelial growth factor receptor)和IL-1Ｒ，最终获得上市的融合蛋白，其靶点集中在VEGFＲ、CTLA-4 ( 细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4，cytotoxic T -lymphocyte antigen 4) 、TNF( 表6) 。基因治疗产品是在单抗出现之后15 年( 2006 年)首次进入INN 目录的，目前已有约40 种靶点/编码高表达基因的种类，初期集中在细胞因子类、抗感染类，近年来向免疫调节、抗肿瘤、心血管等方向发展。基因治疗产品在GM-CSF、FVIII、h SGSH 高表达方面较多发挥作用机制，在抗感染及血友病和乙酰氨基葡萄糖苷酶缺乏综合征等遗传病和罕见病方面，已显现出临床获益的潜力。基因治疗产品进入INN 目录收载10 年后( 2016 年) ，细胞治疗产品开始在INN 目录中出现，涵盖的靶点/细胞类型已近20 种，发展迅速、潜力巨大，靶点作用方向也随着临床关注方向的变化而衍变，研究热点的趋势从最初各类干细胞逐渐向嵌合抗原受体免疫细胞( CAＲ-T) 等基因修饰细胞的方向侧重和发展［13］。从统计数据可以看出，针对CD19 靶点的CAＲT细胞以及来源于骨髓间充质干细胞( MSCs) 的干细胞治疗产品较为集中，适应证主要为血液系统肿瘤，一定程度上显示了细胞产品在该领域的治疗优势。据相关研究资料，我国细胞治疗已有较丰富的前期研究经验和临床数据的积累，随着临床研究的深入和技术发展进步，具有较高的潜在市场预期。5INN 收录的生物药上市情况分析药品INN 申请通常在药物研发早期( 进入临床试验) ，获得INN 的绝大部分生物药可能因安全性、有效性等原因在临床试验不同阶段被终止，最终能够获准上市的不到20%， INN 收录的近1 400 个生物药中最终获批上市情况以及欧、美、日、中上市情况［13-16］的统计数据见表7。表7 的统计数据显示，本国/地区获批上市生物药占全球上市生物药比例最高的是欧盟( 79%) ，其中细胞治疗、基因治疗产品100% 在欧盟上市; 其次是美国( 59%) ，其中除融合蛋白外，其他各类别生物药在美国上市的数量都少于欧盟，细胞治疗和基因治疗产品的上市情况与欧盟相比差异更明显; 在日本和中国获批上市的生物药占全球上市生物药的整体情况少于欧美，一定程度反映了日、中两国生物药技术发展与欧美的差异; 日、中两国的情况对比显示，抗体和融合蛋白的情况两国基本接近，但中国获批上市生物药的比例高于日本，从不同角度反映了近年来我国在加快推进审评审批综合改革中所取得的进展。全球范围内上市的单抗，在欧盟获批上市最多( 91%) ，其次是美国( 76%) ，日、中两国情况基本接近( 27% ～ 28%) ; 欧、美、日、中均已获批上市的治疗性生物药21 种( 表8) ，大部分为单抗( 14 /21) ，其中阿达木单抗、帕博利珠单抗、依那西普、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、纳武利尤单抗、阿柏西普均为2018 年全球药品销售前10 名的品种［17］，表明其临床价值获得了世界范围的认可。6总结生物制品通用名称直接关联药品监管、产品流通、临床应用和市场推广等。充分、深入地认识INN 通用名称的内涵，纵览全球生物药发展进程，对于准确把握生物药产品研发动向、基于临床需求加快生物药开发进程，推动药品监管法规和技术要求不断完善，以及为生物医药投资决策等均具有相应的参考价值。我国在建立和完善生物制品通用名称管理体系方面已取得了初步的进展，有助于规范我国生物药在研发、生产、流通、处方、医保、不良反应监测等全生命周期中各环节的监管，同时也推动了越来越多的国内原创生物药进入INN 目录。进一步完善我国相关管理体系和工作程序，推动生物制品通用名称管理体系向更加科学、高效并能持续匹配生物药快速发展的需求方面发展，需要在法律法规、技术标准及国家生物医药产业发展等各个层面上的协同一致，也需要监管部门、工业界、医疗机构、保险机构等多方面的共同参与、协同推进。文章信息源于公众号天咨医药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读