阿斯利康 AKT 抑制剂国内报上市，来凯医药猛追，南京正大天晴、恒瑞…加速竞逐

2023-10-10

临床3期临床结果申请上市

10 月 10 日，据 CDE 官网显示，阿斯利康 AKT抑制剂 Capivasertib 国内申报上市（受理号：JXHS2300095/6）。来自：CDE 官网全球首款！阿斯利康 AKT 申报上市此前，在今年 6 月，阿斯利康宣布，FDA 已受理 Capivasertib 联合 Faslodex（氟维司群）用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌 HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者的新药申请（NDA），这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。FDA 将在 2023 年 Q4 做出审评决定。2022 年 10 月，阿斯利康曾宣布 Capivasertib 联合氟维司群治疗晚期 HR+/HER2 低表达或阴性乳腺癌的 III 期 CAPItello-291 研究达到 PFS 主要终点，包括总体人群和 PI3K/AKT/PTEN 信号通路改变（携带 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因突变）的人群。在随后的 2022 SABCS 大会期间公布了以下详细数据。CAPItello-291 是一项全球多中心、双盲、随机的 Ⅲ 期临床试验，旨在评估 capivasertib 联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性 HR+/HER2 低表达或阴性乳腺癌 HER2 低表达或阴性乳腺癌的安全性和有效性。研究招募了 708 例经组织学证实为 HR+、HER2 低表达或阴性乳腺癌 HER2 低表达或阴性乳腺癌的患者，这些患者在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或治疗后疾病复发或进展，使用过或没有使用过 CDK4/6 抑制剂，患者针对晚期疾病至多进行一线化疗。试验的主要终点为总体人群和携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变患者亚组的无进展生存期（PFS）。在研究中，约 40% 的患者有 PI3K/AKT/PTEN 突变。来自：阿斯利康官网资料结果表明，与安慰剂联合氟维司群相比，Capivasertib 联合氟维司群的无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义的改善，和以往的 PI3K/AKT/PTEN 通路上的抑制剂临床试验 SOLAR-1 和 BELLE-2 等相比，mPFS 值相差不大，次要终点 OS 尚不成熟。安全性和之前的研究类似。在主要终点方面，在主要人群中，Capivasertib+氟维司群和氟维司群组 mPFS 分别为 7.2 vs 3.6 个月，与氟维司群组相比，Capivasertib+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低 40%，（HR=0.60（95%CI，0.51-0.71），P<0.001）；在 PI3K/AKT/PTEN 信号通路亚组中，mPFS 分别为 7.3 vs 3.1 个月，与氟维司群组相比，Capivasertib+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低 50%（HR=0.50（95%CI，0.38-0.65），P<0.001）。在是否存在肝转移或既往是否接受过 CDK4/6 抑制剂治疗亚组中，Capivasertib 联合氟维司群组的 HR 均具有优势。来自：阿斯利康官网资料来自：阿斯利康官网资料在次要终点方面，在主要人群中，ORR 为 22.9% vs 12.2%；在 PI3K/AKT/PTEN 信号通路人群中，ORR 为 28.8% vs 9.7%；次要 OS 数据不成熟，将继续评估。在安全性方面，Capivasertib 联合氟维司群组最常见的任何级别的不良事件（AEs）是腹泻（72.4%）、恶心（34. 6%）、皮疹（包括皮疹、斑疹、斑丘疹和瘙痒性皮疹；38%）、疲劳（20.8%）和呕吐（20.6%）。5% 及以上的患者最常发生的 3 级或以上的 AE 是腹泻（9.3%）和皮疹（12.1%）。来自：阿斯利康官网资料CAPItello-291 研究试验地区包括中国内地，推测此次国内申报适应症即为 Capivasertib 联合 Faslodex（氟维司群）用于治疗 HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌 HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌患者。在 CAPItello-291 研究二联方案的基础上，阿斯利康为进一步探索加用 CDK4/6 抑制剂一线治疗 HR+/HER2- 晚期乳腺癌 HER2- 晚期乳腺癌患者的疗效，启动了 Ib/III 期 CAPItello-292 研究。CAPItello-292 研究是一项 Ib/III 期研究，旨在评估 Capivasertib+哌柏西利+氟维司群在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌 HER2- 晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。该研究于 2021 年 2 月启动，预计于 2026 年 8 月完成主要指标。在今年 5 月开展的欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，公布了该项研究 Ib 期研究结果，结果表明总体安全性良好，DLT 与预期安全性特征一致，且未观察到临床相关的药物相互作用。CAPItello-292 研究结果来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）此外，在乳腺癌领域，阿斯利康还在开展 Capivasertib + 紫杉类对比安慰剂 + 紫杉类一线治疗局部晚期（不可手术）或转移性三阴性乳腺癌患者的 III 期 CAPItello-290 研究，已于今年 5 月完成全球受试者的招募工作。CAPItello-290 研究历史时光轴而在乳腺癌领域之外，Capivasertib 还在拓展用于治疗去势抵抗性前列腺癌、激素依赖性前列腺癌，分别在开展 CAPItello-280、CAPItello-281 两项 III 期研究。以上这 4 项 III 期临床试验目前也均已在国内同步启动开展。Capivasertib III 期临床试验国内 8 款进入临床：来凯医药、恒瑞、南京正大天晴…布局从全球来看，当前暂无获批上市 AKT 抑制剂，Capivasertib 有望成为首个获批上市的 AKT 抑制剂，处于 III 期临床阶段的还有 Ipatasertib，Perifosine。不过，Perifosine 治疗多发性骨髓瘤（NCT01002248）和结直肠癌（NCT01097018）的 III 期研究均告失败；Ipatasertib 治疗去势抵抗性前列腺癌（IPATential150 / NCT03072238）和 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌 HER2 阴性乳腺癌（IPATunity130 / NCT03337724）取得阴性结果。在国内，据 Insight 数据库显示，仅有 8 款 AKT 抑制剂进入临床阶段，布局企业除阿斯利康外，另有罗氏、辉瑞、默沙东等，国产企业包括恒瑞、南京正大天晴等。从研发进展来看，除阿斯利康 Capivasertib 以及罗氏/辉瑞合作开发的 Ipatasertib 外，来凯医药 Afuresertib 也已处于注册临床阶段。国内进入临床阶段 AKT 抑制剂来凯医药 Afuresertib：有望年内完成注册临床Afuresertib 是来凯医药于 2018 年从诺华引进的产品之一。2020 年，来凯医药在中美两地同步启动开展了针对卵巢癌 II 期注册临床 PROFECTA-II 试验，旨在评估 Afuresertib 联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗铂类耐药卵巢癌的有效性和安全性。值得一提的是，这也是泛 AKT 激酶抑制剂在全球首个针对卵巢癌的注册临床研究。今年 8 月已完成该研究全球受试者的招募工作，预计将于今年完成试验。据华创证券，Afuresertib 上市后销售峰值有望达 5-10 亿美元。PROFECTA-II 试验历史时光轴此外，来凯医药还在积极拓展乳腺癌、NSCLC、胃癌、食管鳞癌等适应症，其中，针对 HR+/HER2- 乳腺癌 HER2- 乳腺癌，目前正在中美开展 Ib/III 期临床试验。9 月 22 日，来凯医药宣布 Ib 期研究结果将在 12 月的 SABCS 2023 会上披露，值得期待。Afuresertib 全球项目开发进度甘特图南京正大天晴、恒瑞：早期临床阶段恒瑞以及南京正大天晴布局的产品则处于早期临床阶段。南京正大天晴 NTQ1062 是一款 AKT 抑制剂，据 Insight 数据库显示，于 2021 年 5 月首次申报临床，同年 7 月首次获批临床，并于 8 月首次登记启动 I 期临床针对实体瘤（登记号：CTR20211999），目标入组 21 人，已于 2021 年 9 月完成首例受试者的入组工作。CTR20211999 试验历史时光轴9 月 19 日，据 CDE 官网显示，NTQ1062 获批新临床，联合氟维司群用于标准治疗失败的局部晚期或转移性 HR 阳性/HER-2 阴性乳腺癌 HER-2 阴性乳腺癌患者的治疗（受理号：CXHL2300761），当前暂未登记启动。恒瑞 HRS7415 则于 2021 年 10 月首次获批临床，并于 2022 年 3 月首次启动临床，正在开展一项针对晚期恶性肿瘤 I 期临床试验（登记号：NCT05318833/CTR20220662），该研究计划全球入组 67 名受试者，2022 年 4 月已完成首例入组，预计试验将于本月底完成。NCT05318833/CTR20220662 试验历史时光轴封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！