Perifosine

6 月 12 日，阿斯利康宣布，FDA 已受理其在研 AKT抑制剂 Capivasertib 联合 Faslodex（氟维司群）用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者的新药申请（NDA），这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。FDA 将在 2023 年 Q4 做出审评决定。来自：阿斯利康官网2022 年 10 月 26 日，阿斯利康制药官网宣布 Capivasertib 联合氟维司群治疗晚期 HR+/HER2 低表达或阴性乳腺癌的 III 期 CAPItello-291 研究达到 PFS 主要终点，包括总体人群和 PI3K/AKT/PTEN 信号通路改变（携带 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因突变）的人群。在随后的 2022 SABCS 大会期间公布了以下详细数据。CAPItello-291 是一项全球多中心、双盲、随机的 Ⅲ 期临床试验，旨在评估 capivasertib 联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性 HR+/HER2 低表达或阴性乳腺癌的安全性和有效性。研究招募了 708 例经组织学证实为 HR+、HER2 低表达或阴性乳腺癌的患者，这些患者在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或治疗后疾病复发或进展，使用过或没有使用过 CDK4/6 抑制剂，患者针对晚期疾病至多进行一线化疗。试验的主要终点为总体人群和携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变患者亚组的无进展生存期（PFS）。在研究中，约 40% 的患者有 PI3K/AKT/PTEN 突变。结果表明，与安慰剂联合氟维司群相比，Capivasertib 联合氟维司群的无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义的改善，和以往的 PI3K/AKT/PTEN 通路上的抑制剂临床试验 SOLAR-1 和 BELLE-2 等相比，mPFS 值相差不大，次要终点 OS 尚不成熟。安全性和之前的研究类似。在主要终点方面，在主要人群中，Capivasertib+氟维司群和氟维司群组 mPFS 分别为 7.2 vs 3.6 个月，与氟维司群组相比，Capivasertib+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低 40%，（HR=0.60（95%CI，0.51-0.71），P<0.001）；在 PI3K/AKT/PTEN 信号通路亚组中，mPFS 分别为 7.3 vs 3.1 个月，与氟维司群组相比，Capivasertib+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低 50%（HR=0.50（95%CI，0.38-0.65），P<0.001）。在是否存在肝转移或既往是否接受过 CDK4/6 抑制剂治疗亚组中，Capivasertib 联合氟维司群组的 HR 均具有优势。              在次要终点方面，在主要人群中，ORR 为 22.9% vs 12.2%；在 PI3K/AKT/PTEN 信号通路人群中，ORR 为 28.8% vs 9.7%；次要 OS 数据不成熟，将继续评估。在安全性方面，Capivasertib 联合氟维司群组最常见的任何级别的不良事件（AEs）是腹泻（72.4%）、恶心（34. 6%）、皮疹（包括皮疹、斑疹、斑丘疹和瘙痒性皮疹；38%）、疲劳（20.8%）和呕吐（20.6%）。5% 及以上的患者最常发生的 3 级或以上的 AE 是腹泻（9.3%）和皮疹（12.1%）。       目前处于临床 III 期的 AKT 抑制剂为 Capivasertib，Ipatasertib，Perifosine，其中 Perifosine 治疗多发性骨髓瘤（NCT01002248）和结直肠癌（NCT01097018）的 III 期研究均告失败；Ipatasertib 治疗去势抵抗性前列腺癌（IPATential150 / NCT03072238）和 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌（IPATunity130 / NCT03337724）取得阴性结果；Capivasertib 有望成为首个获批上市的 AKT 抑制剂。封面来源：企业 logo免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

今年的 12 月 12 日，日本公布年度汉字评选，排在首位的是「战」，反应了今年的不平静，军事的冲突，全球经济的低迷等乌云笼罩。在乳腺癌研究领域也相当「不平静」，HER2+ 和 HR+ 领域临床研究进展迅速，多种重磅研究轮番上场，好不热闹，本年度重大研究专题入选的肯定有「命中注定系列」DESTINY-Breast，当然还有其它的重磅研究。下面是本文选出的晚期乳腺癌年度重大研究一览表，如有你心中的白月光研究未提到，欢迎留言补充和交流。（注：本文排序不分先后） HER2 阳性乳腺癌   HER2 ADCNo.1：DESTINY-Breast022022 年 12 月 8 日，阿斯利康和第一三共的德曲妥珠单抗（Enhertu, T-Dxd）治疗 HER2 阳性复发转移的乳腺癌的两个临床研究 DESTINY-Breast02 和 DESTINY-Breast03（见 No.2）的最新结果在美国的圣东安尼奥乳腺癌大会（SABCS）上公布，并且 DESTINY-Breast03 的最新结果也发表在了医学杂志《柳叶刀》上 [1][2]。DESTINY-Breast02 是一项全球性、随机、开放标签、关键性的Ⅲ期试验，旨在评估德曲妥珠单抗（Enhertu, T-Dxd）与医生选择的当前三线/后线标准疗法（曲妥珠单抗/卡培他滨或拉帕替尼/卡培他滨），在既往接受过 T-DM1 标准治疗的 HER2 阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。在主要疗效终点方面，达到了主要临床终点 PFS，T-Dxd 与医生选择的疗法组即对照组 mPFS 分别为 17.8 vs 6.9 个月。与对照组相比，T-Dxd 组疾病进展或死亡风险降低了 64%（HR=0.36（95%CI，0.28-0.45），P<0.000001）。在关键次要疗效方面，T-Dxd 组与医生选择的疗法组的 mOS 为 39.2 vs 26.5 个月。与对照组相比，T-DXd 死亡风险降低了 34%（HR=0.66（95%CI，0.50-0.86），P=0.0021）。在安全性方面，在 T-Dxd 组的患者中，最常见的 TEAE 为中性粒细胞减少 (16.0%)、贫血 (9.3%)、血小板减少 (7.8%) 和恶心 (7.0%)。经独立裁定委员会确定，治疗相关间质性肺疾病（ILD）或肺炎为 10.4%。大多数 (14.4%) 是低级别（1 级或 2 级），有两个 3 级 (0.8%) 事件。没有发生 4 级或 5 级 ILD 或肺炎事件。DESTINY-Breast02 的研究数据进一步证实了先前在 DESTINY-Breast01 II 期研究中的结果。（T-DXd 首次单臂获批用于治疗既往接受过两种或两种以上抗 HER2 治疗方案的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌的患者）表 1：T-Dxd 组与医生选择的疗法组的疗效和安全性No.2：DESTINY-Breast03DESTINY-Breast03 是全球多中心、随机和开放标签的临床试验，旨在评估 T-DXd 与晚期 HER2 阳性乳腺癌二线标准治疗的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇烷类药物治疗的 HER2 阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。在主要疗效终点方面，T-Dxd 与 T-DM1 的中位 PFS 分别为 28.8 vs 6.8 个月，与 T-DM1 相比，T-Dxd 组的疾病进展或死亡风险降低了 67%（HR=0.33（95%CI，0.26-0.43），P<0.000001）。进一步证实了在上一次中期分析中 T-DXd 在 PFS 上具有显著的统计学意义和临床获益。在关键的次要疗效终点方面，与 T-DM1 相比，T-Dxd 组的死亡风险降低了 36%（HR=0.64（95%CI，0.47-0.87），P=0.0037）。T-Dxd 组和 T-DM1 组分别有 77.4% 和 69.9% 的患者生存超过 24 个月，且所有亚组的生存获益均一致。截止到本次数据公布，两个治疗组的患者均未达到 mOS；其他次要疗效终点分析中，T-Dxd 组 ORR 为 78.5%，其中 21.1% 的患者达到 CR，而 T-DM1 组的 ORR 为 35%，只有 9.5% 的患者达到 CR。以上关于关键疗效终点的分析中，PFS 与 OS 皆表现出统计学意义上显著且具有临床意义的改善。表 2：T-Dxd 与 T-DM1 的主要疗效  在安全性方面，T-Dxd 组的 3 级或 3 级以上的 TEAE 为 56%，最常见的 TEAE 为贫血（9%），血小板降低（8%），白细胞降低（6%），恶心（7%），呕吐（2%），腹泻（1%）。而 T-DM1 组的 3 级或 3 级以上的 TEAE 为 52%，最常见的 TEAE 为贫血（7%），血小板降低（20%），白细胞降低，恶心，呕吐和腹泻均小于 1%。经独立裁定委员会确定，T-DXd 组中的 15% 患者发生了治疗相关间质性肺疾病（ILD）或肺炎，而 T-DM1 组为 3%。两组均未发生 4 级或 5 级不良事件。2013 年以来国际上 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准方案是使用 T-DM1，基于 DESTINY-Breast03 的积极结果，2022 年第 4 版的 NCCN 乳腺癌指南将 T-DXd 作为 HER2 阳性、复发性不可切除（局部或局部）或 IV 期（M1）疾病全身治疗的 1 类首选治疗方案，而 T-DM1 从 1 类首选方案变更为 2A 类的其他推荐治疗方案 [3]。HER2 低表达乳腺癌   HER2 ADCNo.3：DESTINY-Breast042022 年 8 月 5 日，FDA 基于 DESTINY-Breast04 试验批准了德曲妥珠单抗（Enhertu, T-Dxd，DS-8201a）用于治疗不可切除或转移性 HER2 低表达乳腺癌，这是首个批准用于 HER2-low 乳腺癌的新疗法，其主要是基于 2022 年 5 月 27 日在 ASCO 会议上公布的临床结果。DESTINY-Breast04 是一项随机、多中心、开放标签 III 期临床试验，招募了 557 名不可切除或转移性 HER2-low 乳腺癌的成年患者。该试验包括两个队列，494 名 HR+患者和 63 名 HR-患者。随机分配每三周接受一次静脉输注 T-Dxd 或接受医生选择的化疗组（艾日布林、卡培他滨、吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇或紫杉醇）[4]。在主要终点方面，在总体人群中，T-Dxd 与化疗组即对照组 mPFS 分别为 9.9 vs 5.1 个月，与对照组相比，疾病进展或死亡风险降低了 50%（HR=0.50（95%CI，0.40-0.63），P<0.0001），并且无论是否为 HR+的患者均有获益。在次要终点方面，在总体人群中，T-Dxd 与对照组 mOS 分别为 23.4 vs 16.8 个月，与对照组相比，死亡风险降低了 36%（HR=0.64（95%CI，0.49-0.84），P=0.0010），HR+和 HR-人群结果与总体人群一致。在安全性方面，T-Dxd 组的患者最常见的不良反应是恶心、疲劳、脱发、呕吐、便秘、食欲下降、肌肉骨骼疼痛和腹泻。表 3：DESTINY-Breast04 主要疗效        随后在 2022 SABCS 会议上报道了 DESTINY-Breast04 的亚组分析数据，主要以先前是否接受过 CDK4/6i、 disease burden 和 progression 进行分层，与对照组相比，prior CDK4/6i 和 No prior CDK4/6i 的疾病进展风险分别降低了 45% 和 58%；Low disease burden 和 High disease burden 分别降低了 59% 和 42%；Rapid progression 与 No rapid progression 分别降低了 62% 和 49%；与总体人群显示了一致的疗效，支持 T-DXd 作为 HER2-low mBC 患者各亚组的新护理标准 [5]。HER2 低表达占据了全部乳腺癌的 45-55%，其它两个 HER 阴性和 HER2 阳性分别占比 30-40% 和 15%，此前靶向 HER2 的疗法从未在 HER2 低表达乳腺癌患者中显示出明确获益，HER2 低表达未被单独列为一个治疗分型，而 DESTINY-Breast04 是首个在 HER2 低表达乳腺癌中表现出疗效的 HER2 疗法，为 HER2 低表达成为独立治疗分型奠定了数据基础，为 HER2 低表达患者的精准治疗开辟了一条新的道路。HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌   TROP2 ADCNo.4：TROPiCS-02HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，约占所有新发病例的 70%，几乎三分之一的早期乳腺癌最终发生转移，在 HR+/HER2- 转移性疾病患者中，五年相对生存率为 30%。随着 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者对内分泌治疗产生耐药性，他们的主要治疗选择仅限于单药化疗。在这种情况下，在治疗过程中接受多线化疗方案很常见，预后仍然很差 [6]。2022 年 3 月 7 日，吉利德公司公布 TROPiCS-02 研究治疗晚期 HR+/HER2- 转移性乳腺癌达到 PFS 主要终点。TROPiCS-02 是一项全球性、多中心、开放标签的Ⅲ期试验，以 1:1 的比例随机接受 Trodelvy（Sacituzumab Govitecan，IMMU-132，戈沙妥珠单抗）与医生选择的化疗方案（艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨），招募了 543 名既往接受过内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂和二到四线化疗的 HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。试验的主要终点是 PFS（RECIST 1.1），由盲法独立中央审查对接受 Trodelvy 治疗的参与者与接受化疗的参与者进行评估，主要目标是将疾病进展或死亡的风险降低 30%，并且能够检测到中位 PFS 至少 0.9 个月的统计学显着差异。次要终点包括 OS、DOR、CBR 和 ORR 等。2022 年 5 月 27 日，ASCO 会议上披露了该研究的临床结果 [7]，Trodelvy 组与化疗组即对照组 mPFS 分别为 5.5 vs 4.0 个月，与对照组相比，疾病进展或死亡风险降低了 34%，组间差异 1.5 个月；mOS 分别为 13.9 vs 12.3 个月，死亡风险降低了 16%，组间差异 1.6 个月。治疗中最常见的 AE（grade ≥3）是中性粒细胞减少症和腹泻，总体安全可控。表 4：TROPiCS-02 首次中期分析主要疗效同年 9 月，ESMO 公布了该研究的二次中期分析以及亚组分析 [8]，二次中期分析的 OS 相比 ASCO 公布的数据由组间差异 1.6 个月增加到 3.2 个月，死亡风险下降了 21%，OS 方面获益明显，具有临床意义的改善。亚组分析主要以 HER2 IHC0 与 HER2-Low 进行分组 [9]，疾病进展或死亡风险分别下降了 28% 和 42%，两组获益与总体人群获益一致。表 5：TROPiCS-02 二次中期分析主要疗效表 6：TROPiCS-02 亚组分析主要疗效TROP2 在 85~90% 所有类型乳腺癌细胞表面高表达，Trodelvy 是一种首创靶向 TROP2 的 ADC，已获批用于治疗三阴性乳腺癌，此次 TROPiCS-02 的研究结果验证了其在 HR+/HER-乳腺癌的疗效，目前已就此适应症申请上市。CDK4/6 抑制剂No.5：PALOMA-2No.6：MONARCH 3No.7：DAWNA-2No.8：MONARCH 2在今年公布的 CDK4/6 抑制剂治疗晚期乳腺癌主要研究结果有如下表 4 个，CDK4/6 抑制剂 2022 年度重要 III 期临床结果PALOMA-2、MONARCH 3、DAWNA-2 三项大型临床 III 期研究都是属于 CDK4/6 抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）用于绝经后 HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗。在今年 ASCO 会议上公布了 PALOMA-2 研究结果 [10]，666 例患者中位随访 90 个月进行分析，哌柏西利+来曲唑和单用来曲唑 mOS 分别为 53.9 vs 51.2 个月，结果无统计学显著性差异，得到一个较为遗憾的阴性结果。               在 2021 年公布 MONALEESA-2（利柏西利一线治疗 HR+/HER2-乳腺癌）研究最终 OS 数据获得显著统计学意义，而在 PALOMA-2 研究最终 OS 数据未获得显著统计学意义这一背景下，在今年 ESMO 会议上公布的 MONARCH 3 研究的第二次中期分析结果则备受期待 [11]，研究招募了 493 例患者，中位随访 70.2 个月进行第二次中期分析，结果表明阿贝西利+AI 与单用 AI 即对照组 mOS 分别为 67.1 vs 54.5 个月，阿贝西利+AI 组绝对获益达 12.6 个月，曲线分离明显，并随时间增加而扩大，然而未达预设 P 值的统计学要求，目前 OS 数据尚未成熟，但目前阿贝西利的中位 OS 已达 67.1 个月，意味着有大批患者可以带瘤生存超过 5 年，期待 2023 年进行最终分析数据。        与此同时，同样在今年 ESMO 会议上公布国产 CDK4/6 抑制剂达尔西利 DAWNA-2 研究结果 [12]，招募了 456 例患者，中位随访 21.7 个月进行分析，达尔西利+AI 和单用 AI 即对照组 mOS 分别为 30.6 vs 18.2 个月，这一结果目前是 CDK4/6 抑制剂联合 AI 治疗一线治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌最高的 mPFS，OS 数据还未成熟，我们将持续跟踪结果并同步更新到数据库中。             MONARCH-2 研究是一项全球多中心、双盲和随机对照临床试验，入组人群为既往内分泌治疗失败的患者，旨在评价内分泌耐药的晚期 HR+ 乳腺癌患者使用氟维司群联合 CDK4/6 抑制剂阿贝西利与氟维司群单药的疗效和安全性对比，此次在 2022 年 SABCS 会议公布此项研究的最终结果 [13]，中位随访时间 80 个月，阿贝西利+氟维司群组和氟维司群 mOS 分别为 45.8 vs 37.2 个月， 6-year 的 OS 率分别为 37.4% 和 27.3%，进一步验证了阿贝西利的治疗效果，为长期使用阿贝西利的安全性提供了保证。同时，该结果的公布与 MONALEESA-3（利柏西利+氟维司群 vs 氟维司群）、PALOMA-3（哌柏西利+氟维司群 vs 氟维司群）试验结果保持一致，进一步证明了 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗地位。      AKT 抑制剂No.9：CAPItello-2912022 年 10 月 26 日，阿斯利康制药官网宣布 Capivasertib 联合氟维司群治疗晚期 HR+/HER2 低表达或阴性乳腺癌的 III 期 CAPItello-291 研究达到 PFS 主要终点，包括总体人群和 PI3K/AKT/PTEN 信号通路改变（携带 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因突变）的人群。在随后的 2022 SABCS 大会期间公布了以下详细数据。CAPItello-291 是一项全球多中心、双盲、随机的Ⅲ期临床试验，旨在评估 capivasertib 联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性 HR+/HER2 低表达或阴性乳腺癌的安全性和有效性 [14]。研究招募了 708 例经组织学证实为 HR+、HER2 低表达或阴性乳腺癌的患者，这些患者在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或治疗后疾病复发或进展，使用过或没有使用过 CDK4/6 抑制剂，患者针对晚期疾病至多进行一线化疗。试验的主要终点为总体人群和携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变患者亚组的无进展生存期（PFS）。在研究中，约 40% 的患者有 PI3K/AKT/PTEN 突变。结果表明，与安慰剂联合氟维司群相比，capivasertib 联合氟维司群的无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义的改善，和以往的 PI3K/AKT/PTEN 通路上的抑制剂临床试验 SOLAR-1 和 BELLE-2 等相比，mPFS 值相差不大，次要终点 OS 尚不成熟。安全性和之前的研究类似。在主要终点方面，在主要人群中，capivasertib+氟维司群和氟维司群组 mPFS 分别为 7.2 vs 3.6 个月，与氟维司群组相比，capivasertib+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低 40%，（HR=0.60（95%CI，0.51-0.71），P<0.001）；在 PI3K/AKT/PTEN 信号通路亚组中，mPFS 分别为 7.3 vs 3.1 个月，与氟维司群组相比，capivasertib+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低 50%（HR=0.50（95%CI，0.38-0.65），P<0.001）。在是否存在肝转移或既往是否接受过 CDK4/6 抑制剂治疗亚组中，capivasertib 联合氟维司群组的 HR 均具有优势。               在次要终点方面，在主要人群中，ORR 为 22.9% vs 12.2%；在 PI3K/AKT/PTEN 信号通路人群中，ORR 为 28.8% vs 9.7%；次要 OS 数据不成熟，将继续评估。在安全性方面，capivasertib 联合氟维司群组最常见的任何级别的不良事件（AEs）是腹泻（72.4%）、恶心（34. 6%）、皮疹（包括皮疹、斑疹、斑丘疹和瘙痒性皮疹；38%）、疲劳（20.8%）和呕吐（20.6%）。5% 及以上的患者最常发生的 3 级或以上的 AE 是腹泻（9.3%）和皮疹（12.1%）。        目前 HR+乳腺癌的标准治疗方案是内分泌治疗，一般联合 CDK4/6 抑制剂治疗。对于内分泌和 CDK4/6 抑制剂耐药的后续治疗，治疗方法很有限，化疗是目前标准疗法，但生存率很低，预估仅 30% 的患者在诊断后能存活超过五年 [15]。多项研究表明，PI3K/AKT/mTOR 信号转导通路异常是内分泌治疗耐药机制之一，该通路的异常激活与肿瘤的发生、转移密切相关，大约 30%~40% 的晚期乳腺癌可能发生该通路异常激活，且 ER+晚期乳腺癌中这条通路异常激活的比例大于 50% [16]。Capivasertib 可抑制全部三种的 AKT 亚型（AKT1/2/3），在临床 II 期 FAKTION 研究中 [17]，Capivasertib 联合氟维司群针对 AI 治疗后出现疾病复发或进展的绝经后 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效已经得到充分体现，此次 III 期 CAPItello-291 研究进一步夯实了其在晚期 HR+乳腺癌中的疗效，能有效治疗 CDK4/6 抑制剂耐药。目前处于临床 III 期的 AKT 抑制剂为 Capivasertib，Ipatasertib，Perifosine，其中 Perifosine 治疗多发性骨髓瘤（NCT01002248）和结直肠癌（NCT01097018）的 III 期研究均告失败；Ipatasertib 治疗去势抵抗性前列腺癌（IPATential150 / NCT03072238）和 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌（IPATunity130 / NCT03337724）取得阴性结果；此次 Capivasertib 的 CAPItello-291 研究取得阳性结果，Capivasertib 有望成为首个上市的 first in class 的 AKT 抑制剂。口服 SERDNO.10：SERENA-22022 年 10 月 26 日，阿斯利康制药官网宣布其口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）camizestrant 治疗 ER+局部进展或转移性乳腺癌患者的 II 期 SERENA-2 研究达到 PFS 主要终点，在随后的 2022 SABCS 大会期间公布了以下详细数据。SERENA-2 是一项随机、开放标签、平行组、多中心 II 期试验，旨在评估几个剂量水平下的 Camizestrant 与氟维司群相比在晚期 ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌中的安全性和有效性。试验招募了 240 名患者，随机分配接受 Camizestrant 或氟维司群直至疾病进展。试验的主要终点是评 Camizestrant（75 mg/150 mg）与 氟维司群（500 mg）的 PFS，次要终点包括 24 周的安全性、ORR 和 CBR [14]。       结果表明，与氟维司群 500 mg 剂量相比，Camizestrant 的 75 mg 和 150 mg 两种剂量用于既往接受过内分泌治疗的 ER+的局部晚期或转移性乳腺癌患者时，主要终点 PFS 均具有统计学意义和临床意义。Camizestrant 耐受性良好，其安全性与之前试验中观察到的一致，没有发现新的安全性事件。在主要终点方面，在总体人群中，Camizestrant 的 75 mg 和 150 mg 及氟维司群组 mPFS 分别为 7.2 vs 7.7 vs 3.7 个月，与氟维司群组相比，75 mg Camizestrant 组疾病进展或死亡风险降低 42%（HR=0.58（90%CI，0.41-0.81），P=0.0124），150 mg Camizestrant 组疾病进展或死亡风险降低 33%（HR=0.67（90%CI，0.48-0.92），P=0.0161）；在预先指定的 ESR1 突变患者亚组中（占试验人群的 36.7%），mPFS 分别为 6.3 vs 9.2 vs 2.2 个月，与氟维司群组相比，75 mg Camizestrant 组疾病进展或死亡风险降低 67%（HR=0.33（90%CI，0.18-0.58）），150 mg Camizestrant 组疾病进展或死亡风险降低 45%（HR=0.55（90%CI，0.33-0.89））；在没有检测到 ESR1 突变的亚组、先前 CDK4/6 抑制剂治疗的亚组、肺转移/肝转移的亚组、ER 驱动疾病的亚组中 Camizestrant 均有 PFS 的获益。               在安全性方面，在 Camizestrant 75 mg、150 mg 和 300 mg 组，以及氟维司群组分别有 1.4%、2.7%、5.0% 和 1.4% 的患者出现 3 级或以上的 TEAE，其中因此中断治疗的只在 Camizestrant 75 mg 组有 2 名，Camizestrant 150 mg、300 mg 组和氟维司群组则没有。        在 SERD 药物领域，氟维司群是唯一获批的上市药物，不仅能够拮抗 ER, 还能够降解 ER，进而通过降低 ER 蛋白表达水平来抑制 ER 信号通路，达到抑制乳腺癌细胞增殖的作用，已广泛用于晚期乳腺癌内分泌治疗近 20 年。然而氟维司群生物利用度低，只能肌肉注射给药，因此便捷度更高，可及性更好的的口服 SERD 应运而生，目前口服 SERD 研发处于临床 III 期阶段的药企有 6 家。美纳里尼集团的 Elacestrant（艾拉司群）进展最为靠前，处于申请上市阶段，其已获得 FDA 优先审评，PDUFA 日期为 2023 年 2 月 17 日，其他都处于临床 III 期，Camizestrant 是继 Elacestrant 后第二个取得阳性结果的口服 SERD。表 7：临床 III 期口服 SERD 竞争格局参考资料：[1] 阿斯利康中国公众号 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIwMTE0NzcwNw==&mid=2652171827&idx=1&sn=bf7335bf1c33f91e946aceed65548ed1&chksm=8d121a67ba659371080e1e5b90196db3da5dedd0ae07ba12ac4df719d8a665bbbf889d237da6#rd[2] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, Im SA, Jacot W, Ganju V, Chiu JWY, Xu B, Hamilton E, Madhusudan S, Iwata H, Altintas S, Henning JW, Curigliano G, Perez-Garcia JM, Kim SB, Petry V, Huang CS, Li W, Frenel JS, Antolin S, Yeo W, Bianchini G, Loi S, Tsurutani J, Egorov A, Liu Y, Cathcart J, Ashfaque S, Cortés J. 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