数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
小核酸药物「天花板」被捅破
2023-12-31
·
药智网
siRNA
上市批准
财报
临床3期
引进/卖出
小核酸药物再次站在镁光灯下,不再局限于罕见病,而是从慢病领域撕开了拓展广泛适应症的口子。2023年8月,
诺华
的创新性降胆固醇药物
Inclisiran
在中国获批上市,作为饮食的辅助疗法,用于成人
原发性高胆固醇血症
(杂合子型家族性和非家族性)或
混合型血脂异常
患者的治疗。值得注意的是,
Inclisiran
是全球首款且目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的小干扰RNA(siRNA)药物。无独有偶,近日
瑞博生物
将抗
PCSK9
小核酸新药
RBD7022
的大中华区权益授权给
齐鲁制药
,将获得总计超过7亿元的首付款和里程碑付款、以及最高两位数的特许权使用费率。天然的高效性、长效性优势,注定了小核酸药物绝不是泛泛之辈,而是具有巨大发展潜力的未来风口。01小核酸药物「天花板」被捅破
PCSK9
靶点决定胆固醇水平,由此
PCSK9
抑制剂成为了
高血脂
的“克星”。据方正证券研报披露,
PCSK9
基因变异与心血管事件风险密切相关。
PCSK9
功能获得性突变使其
PCSK9
功能上调,从而导致出现
家族性高胆固醇血症
;相反,
PCSK9
基因丧失性突变使血浆低密度胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(APOB)水平下调。药企基于靶向
PCSK9
的分子机制,研发了多种类型的
PCSK9
抑制剂,即通过释放LDLR,使其与LDL-C正常结合,有效降低血液循环中LDL-C。
PCSK9
抑制剂可分为两种药物类型:一种是
PCSK9
单抗,开发机理是阻止
PCSK9
与LDL-R结合,即使用单抗、附着蛋白或
PCSK9
/
LDLR
结合位点模拟肽或小分子阻断
PCSK9
/
LDLR
结合;另一种是抑制
PCSK9
分子的表达或干扰
PCSK9
分泌,如siRNA、反义寡核苷酸(ASO)等。目前,全球已有4款
PCSK9
抑制剂获批上市,其中包括3款
PCSK9
单抗(
安进
的
依洛尤单抗
、
赛诺菲
/
再生元
的
阿利西尤单抗
、
信达生物
的
托莱西单抗
),以及1款siRNA药物(
诺华
的
inclisiran
)。另外,
君实生物
、
康方生物
和
恒瑞医药
均已提交
PCSK9
单抗的上市申请,
信立泰
研发的
SAL003
已处于Ⅲ期临床阶段,市场竞争可谓相当激烈。图片来源:中信建投证券
PCSK9
单抗和靶向
PCSK9
的siRNA药物降血脂效果相差不大,但作为siRNA药物“独苗”的
inclisiran
,却在给药频次上表现出显著的优势。给药周期方面,
PCSK9
单抗需要每两周或每月给药一次,而
Inclisiran
在接受初始剂量和第三个月给药治疗后,每年仅需注射两次即可,患者依从性更好,同时也带来了可观的销售收入。据
诺华
财报显示,2022年
Inclisiran
实现销售额1.12亿美元,同比大涨833%,2023年上半年迅速放量,以同比近3倍(+293%)的增速实现销售额1.42亿美元,成为新的增长引擎。据EvaluatePharma预测,
Inclisiran
将于2033年达到销售峰值26亿美元。图片来源:国金证券值得注意的是,
Inclisiran
不仅是全球首个siRNA降血脂药物,还是全球首款用于治疗常见慢性疾病的小核酸药物,极具里程碑意义。要知道,以往全球获批上市的小核酸药物主要集中于罕见病治疗,市场天花板受限。可随着
Inclisiran
在慢病领域撕开了口子,小核酸药物的市场天花板将被捅破。毕竟,新涌入的慢病领域是千亿级赛道,尤其在人口老龄化进程加快的背景下,市场前景更为广阔。这都归功于小核酸药物兼具高效性、长久性优势。02成药优势独特,小赛道也能诞生“药王”归根溯源,小核酸药物曾经历过低谷,但之后随着化学修饰技术的突破,以及这几年ASO和siRNA药物批量上市,行业发展开始加速。核酸药物可分为小核酸药物和mRNA类药物两大类。其中,小核酸药物一般包括十几到几十个碱基对的寡核苷酸序列,药物类型包括siRNA、ASO、miRNA、saRNA和核酸适配体等。由于核酸药物带来了全新的治疗范式,有望成为继小分子化药和抗体药物后第三类药物。对比来看,小分子/抗体疗法主要是通过靶向致病蛋白,调节蛋白功能从产生疗效,但研发会受到可成药靶点数的限制。据统计,人类基因组编码的2万个蛋白中超过80%属于不可成药靶点。这就成为了小核酸药物的突破口。小核酸药物基于碱基互补配对原则以mRNA或其他RNA为靶点,作用于表达蛋白的上游过程,不受靶点成药性的限制,治疗前景无疑更加广阔。除了作用靶点丰富以外,小核酸药物还具备设计开发简单、靶向特异性强、药物作用长效、生产相对快速等诸多优势。图片来源:中信建投证券尤其在依从性方面,化学修饰迭代和GalNAc递送系统大幅提升了小核酸药物稳定性和递送/入胞效率,给药方式、频次和剂量不断优化,而且由于给药剂量小、频率低,安全性优势显著。例如,
Sarepta
公司研发的Exondys 51(eteplirsen),是FDA批准的首个治疗
杜氏肌营养不良症(DMD)
的药物,也是首款获批的使用新的修饰技术PMO(吗啉代寡核苷酸)开发的ASO药物,2022年销售额达5.12亿美元。但由于
eteplirsen
是每周给药一次,
Sarepta
公司正在基于第二代PPMOs平台研发每月给药一次的
SRP-5051
,患者在接受每月一次剂量为30mpk的治疗后,体内能够产生更高水平的抗肌萎缩蛋白。小核酸药物之所以能实现长的给药周期,在于siRNA可以和AGO蛋白组装成RNA诱导沉默复合体(RISC),能长效的在细胞内剪切mRNA,阻断蛋白的表达,实现长效的功能,临床上可以实现半年/一年维度的给药周期。实际上,正是化学修饰和递送系统关键难题的突破,让小核酸类药物实现了加速发展。继
eteplirsen
于2016年获批上市后,小核酸药物开启了批量上市模式,至今全球已获批十多款,但适应症主要针对罕见病。其中,最畅销的是由
Ionis
公司研发的用于治疗
脊髓性肌萎缩症(SMA)
的
Nusinersen
,自2016年上市至今累计销售额已超百亿美元。图片来源:国金证券近年来,小核酸药物的热度逐渐提升,越发受到资本市场的认可。从市场前景看,据弗若斯特沙利文统计,全球小核酸药物全球市场规模从2016年0.01亿美元增长至2022年近38亿美元,CAGR达295%,呈现井喷式发展。另外,据国金证券研报数据,2022年与小核酸药物相关的投融资事件数量共有33起,投融资金额近60亿美元;2021年起,小核酸药物全球试验数目飞速增加,2022年突破200个。03从罕见病到广泛适应症,小核酸药物扶摇直上在数量庞大的临床试验中,不乏针对罕见病以外的适应症。在关键技术难题突破后,小核酸药物的适应症逐步从罕见病拓展至市场空间更为广阔的慢病领域,例如降血脂、
高血压
、心脏保护和
阿尔茨海默病
等。据国泰君安证券研报披露,目前全球有超过50个ASO药物处于临床研究阶段,且适应症分布广泛,包含了
肿瘤
、遗传病、
心血管系统、消化道和新陈代谢疾病
等多个领域,其中
肿瘤
和遗传病占比最高。图片来源:国泰君安证券不过,目前布局小核酸药物的主要以外资药企为主,尤其跨国制药巨头动作频频,包括并购、合作开发或自建内部团队等多种方式,涉及
诺华
、
GSK
、
礼来
、
AZ
和
辉瑞
等。例如,
诺华
斥资97亿美元收购
The Medicines Company
,将重磅药物
Inclisiran
纳入囊中,还于2023年7月收购了生物技术公司
DTx Pharma
,后者专注于利用其专有的FALCON平台开发,用于神经科学适应症的siRNA疗法,拥有治疗
腓骨肌萎缩症
的
DTx-1252
。另外,
诺和诺德
以33亿美元对价收购
Dicerna
普通股,布局RNAi疗法;
GSK
以超10亿美元向
Arrowhead
引进了一款治疗
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
的RNAi疗法
ARO-HSD
;
礼来
还有多款小核酸药物在研,适应症涉及脂蛋白(a)增高、
血脂异常
、
脂蛋白紊乱
和脂肪代谢异常等。图片来源:国金证券当然,国内药企中也不乏一些先行者,布局模式分为两种:一种是合作开发模式,比如
腾盛博药
引进了
Vir
公司治疗
乙肝
的siRNA药物VIR-2218(BRI-835);另一种是自主研发模式,典型如专注小核酸药物研发的
瑞博生物
、
圣诺医药-B(Sirnaomics)
,均已布局了相关管线。04结语小核酸药物已经不再局限于罕见病领域,而是基于独特的成药优势和关键技术的突破,拓展至更广泛的适应症,市场天花板被捅破了。不难预见,小核酸药物将是具有巨大发展潜力的未来风口。参考资料:1.各公司财报、公告、官网2.方正证券、国金证券、国泰君安证券研报3.《20230317-医药行业深度研究:小核酸药物,历经低谷,迎来快速发展》,中信建投证券声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 诗诗转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
苏州瑞博生物技术股份有限公司
Ionis
Vir Biotechnology, Inc.
[+22]
适应症
原发性高胆固醇血症
血脂障碍
高脂血症
[+11]
靶点
PCSK9
LDLR
药物
英克司兰钠
RBD-7022
依洛尤单抗
[+8]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告
智慧芽生物医药
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务