ARO-HSD

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发过程。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389对NASH药物研发来说，2023年是非常值得被记住的一年。历经四十余载，经历了层层失败以及在吉利德、诺华等大药企的铺垫下，行业终于迎来了big news：Resmetirom申报上市，距离成功只差一步之遥。另外，默沙东、礼来等MNC的GLP-1产品在NASH治疗上表现出了非常优秀的临床数据，其中个别产品的肝脏脂肪降低数据优于已经申报上市Resmetirom， NASH药物开发领域迎来了实力选手。创新药的研发从来都没有固定的剧本，经过四十三年的风雨飘摇，这个价值百亿美元的NASH药物市场，终于要迎来成熟果实了。1NASH磨剑43年1980年NASH被首次命名并提出，针对NASH的研发至今已有43年，无数科学家前仆后继在这一领域投入无数。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）为当前世界上最流行的肝脏疾病，是由超过肝脏重量5%的脂肪堆积引起的肝脏变性，全球发病率高达25%左右。预计2030年将达到24.3亿人，对应NASH患者则将达到4.9亿人。极高的发病率，庞大的患者群体，然该领域依旧无上市的产品可用。历经40多年，许多国际巨头在此折戟，上百款药物在即将曙光乍现时却遭出局，其中不乏许多呼声很高的产品。吉利德是NASH药物研发上折戟的MNC之一，ASK1小分子抑制剂Selonsertib在两项NASH试验中相继失败。2019年2月，该药物用于NASH诱发代偿期肝硬化患者治疗的临床三期试验错过治疗终点；不久后在同年4月，另一项三期研究的顶线数据也遗憾未能达到预先指定的主要终点。诺华也是NASH药物开发上受挫的大药企之一。2019年6月，诺华与Conatus制药合作开发的Emricasan在治疗NASH的一项临床二期研究中未达到主要终点。Emricasan是一款first-in-class泛半胱天冬酶抑制剂。每个临床试验失败的原因，可能是靶点的原因，也可能是化合物自身的问题，但是一个失败的临床试验往往也会拖累一个靶点。比如说，吉利德的LOXL2抑制剂Simtuzumab治疗NASH的临床二期失败后，直接导致Pharmaxis放弃了同靶点在研药物。即便在2023年，NASH药物开发也被泼冷水。2023年2月，默沙东终止了MK-3655治疗NASH的二期临床研究；2023年6月，备受期待的奥贝胆酸新药上市申请被FDA再次拒绝，Intercept决定停止所有与NASH相关的投资。NASH药物开发失败部分案例，来源：药时代但是这些经验的积累对于整个领域非常重要，正是有前车之鉴才让科学家对NASH病理学的认知不断加深，也使得NASH药物的研发逐渐明朗起来。NASH在临床上市一个非常难治的疾病领域，新药研发举步维艰，这受多方面因素的影响。首先，复杂的发病机制是目前仍无针对性药物研发上市的根本原因。NASH的发生与脂肪酸积累、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等都有关系，最关键的致病途径仍然模糊不定。目前最新的研究，将NASH的发病机制由最初的二重打击学说发展为多重打击学说。其次，NASH诊断也是较难突破的难题。另外，NASH新药研发的阻碍是缺乏理想的临床转化的动物肝脏纤维化模型，实验室环境下诱导出来的脂肪肝炎，与现实生活中的脂肪肝炎很难类比。沙利文估计，NASH全球市场有望在2023年突破300亿美元，我国市场相关疾病亦将在2030年突破300亿元人民币。尽管NASH药物开发充满荆棘，但是患者群体非常庞大，市场前景很广阔，强大的市场吸引力促使无数药企投入大量精力和时间进行相关药物开发。2今年有望迎来首款！十年后，能否有十余款产品上市？纵然这四十来年，药企们都在摸着石头过河，但是在征战NASH的路上仍有不少“战士”奋勇向前，经历了层层失败后，我们距离NASH药物的成功也越来越近。首先，Madrigal公司研发的Resmetirom已经提交新药上市申请，这是全球研发进度最快的NASH 新药，PDUFA日期为2024年3月14日。这款THR-β激动剂可能成为第一个FDA批准的NASH治疗药物。Resmetirom的关键性三期试验MAESTRO-NASH数据十分亮眼，与安慰剂相比，Resmetirom 两个剂量组NASH分别缓解26%（80mg）和30%（100mg）；在另外的临床终点纤维化改善方面，也表现出了亮眼的数据，结果显示，低剂量组24%的患者、高剂量组26%的患者达到了这一目标；还带来了心血管指标的改善，低剂量组LDL-C降低12%，而高剂量组该指标降低16%。Resmetirom治疗NASH的数据引起了市场巨大的反馈，数据公布后Madrigal公司股价开启暴涨模式，尽管今年股价有所回落，但也比临床数据披露前上涨翻倍。市场已经开始期待这款新药。其次，全球NASH在研新药数量充足。全球进入临床的NASH在研药物超过130款，其中约11款处于临床三期及以上；临床一期和二期的在研产品数量很多，在管线总数量的占比超过90%。后备力量十分雄厚，未来越来越多的产品进入临床，整个领域也就拥有更长足的发展。全球NASH临床在研管线进度分布，截止2024年1月目前有上百种在研的NASH药物，靶向近20种靶点。在临床三期中，有几个重点品种表现出了亮眼的数据，如：司美格鲁肽目前处于单药治疗NASH的临床三期阶段（ESSENCE），预计该研究在2028年4月完成主要研究。二期数据显示，66.7%的NASH症状得到消除，只有5.8%的患者肝纤维化出现进展。司美格鲁肽将作为NASH适应症开发进度最快的GLP-1产品，如果进展顺利预计在2028年或2029年获批该适应症。Efruxifermin是Akero公司的一款二价Fc-FGF21类似物，最新的临床二期研究（HARMONY）数据显示，与安慰剂组比较，Efruxifermin 28mg和50mg剂量组分别有39%和41%的患者实现了肝纤维化至少改善1级且NASH没有恶化的目标，且分别有47%和76%的患者在肝纤维化不恶化的情况下获得了NASH缓解。其临床三期研究预计于2026年4月完成主要研究。Aldafermin是每日注射一次的一款人类激素FGF19的工程变体，二期研究显示可显著改善NASH代偿性肝硬化患者的肝纤维化：接受3mg  Aldafermin治疗的患者从基线到第 48 周的增强型肝纤维化评分在统计学上显著降低。值得注意的是，闯入临床三期决赛圈的药物，有不少属于其他适应症获批上市，目前正在开发NASH。例如治疗糖尿病的SGLT2抑制剂恩格列净、达格列净等。该类药物的最大优势是安全性已被验证，即使在疗效上并非那么如意，也会被酌情使用。全球临床三期及以上在研NASH药物，不完全统计，截止2024年1月3多个靶点逐渐绽放由于NASH诱发的病因复杂、进程长，因此在研药物主要针对脂肪酸合成、缓和脂毒性、肝细胞损伤、炎症反应以及纤维化四个方向进行探索。NASH相关靶点及药物研发进展，来源：参考资料3THR-βTHR-β是在肝细胞中高度表达的甲状腺激素受体，被激活后可以促进甲状腺激素生成，同时调节血脂。除了Resmetirom，Viking Therapeutics 的VK2809是进度第二的THR-β激动剂，该药物有着极高的肝脏组织选择性。在一项针对高胆固醇血症和NAFLD患者为期12周的二期研究中，VK2809达到了主要终点和次要终点，数据显示VK2809可以显著降低患者的肝脏脂肪含量和血浆脂质水平。来源：大药时记国内进展最快的THR-β激动剂是歌礼的ASC41，2024年1月2日，歌礼制药公布ASC41二期临床试验的积极期中结果：在服用ASC41片12周后，患者肝脏脂肪含量较基线相对降幅平均值为68.2%；93.3%的患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上；经安慰剂校正后，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶较基线相对降幅平均值分别为37.8%和41.5%。全球在研治疗NASH的THR-β激动剂，截止2024年1月，不完全统计GLP-1R目前利拉鲁肽、司美格鲁肽等GLP-1产品已经在降糖和减重领域获得批准应用，由于这类药物对于控制体重和血糖具有良好效果，因此也被用于开发NASH适应症。鉴于GLP-1药物出色的NASH治疗数据，该类新靶点药物有望成为NASH领域的搅局者。目前该靶点领域进展最快的是司美格鲁肽，现在处于临床三期。除了单药治疗，司美格鲁肽与其他药物联合用药治疗NASH也取得一些积极数据。司美格鲁肽+ Cilofexor+Firsocostat三药联合的2a期临床试验达到研究主要终点，表现出良好的安全性。同时，相比单药治疗，联合治疗的肝脏脂肪变性和肝损伤发生统计学显著改善。司美格鲁肽+FASN抑制剂Denifanstat联合用药的NASH小鼠模型研究的结果显示：比任一药物单药使用在改善大多数NASH生物标志上更为有效。全球在研治疗NASH的GLP-1相关靶向药物，截止2024年1月，不完全统计FGF21成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种肝细胞因子，是主要通过肝脏分泌的多肽类激素，通过FGF21受体调解糖代谢、脂代谢、胰岛素抵抗等生理活动。FGF21主要和细胞膜受体β-klotho及 FGF 受体家族结合，在临床前模型中可以改善肥胖、糖尿病、NASH等疾病症状，具有明显的体重控制和血糖控制的效果。89bio公司的在研药物Pegozafermin是一款开发用以治疗NASH与严重性高甘油三酯血症（SHTG）的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物。该产品利用专有的糖基聚乙二醇化技术，可延长天然FGF21的半衰期和优化生物活性。2023年9月，Pegozafermin获得美国FDA授予治疗NASH的突破性疗法认定。针对NASH的临床二期研究数据显示：患者接受每两周一次44mg Pegozafermin和每周一次30mg Pegozafermin时，均达成符合美国FDA指南的主要组织学终点，且具高度统计学显著性。45%的pegozafermin治疗患者在第24周时肝纤维化至少出现一个阶段的改善且NASH症状未恶化。全球在研治疗NASH的FGF21靶向药物，截止2024年1月，不完全统计PPARPPAR是一种调解代谢的转录因子，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型。PPARα在肝脏中高度表达，其活化可以降低肝部甘油三酯的水平。PPARβ/δ的活化则可以促进脂肪代谢，并抑制巨噬细胞介导的炎症反应。PPARγ的活化则可以减少自由脂肪酸在肝脏的堆积，同时抑制肝细胞纤维化。激活所有的PPAR靶点可以全方位改善NASH疾病。拉尼兰诺（Lanifibranor）是Inventiva开发的一款中效且均衡、每日口服1次的小分子泛PPAR激动剂，目前处于治疗NASH的临床三期研究阶段。正大天晴以3.07亿美元的总交易额获得该产品在中国的开发和商业化权益。临床二期研究显示：Lanifibranor 1200mg剂量组脂肪变性活动性纤维化活动度评分至少降低2分且肝纤维化不恶化的患者比例显著高于安慰剂组（49% vs. 27%）。此前有两款针对NASH研发失败的PPAR激动剂，一款是PPARα/δ双激动剂Elafibranor在3期临床研究中未达主要终点而失败，另一款是CymaBay的PPARδ激动剂Seladelpar因潜在安全问题中止了二期研究。国内微芯生物的PPAR抑制剂西格列他钠进入了治疗NASH的临床二期研究阶段，另有众生睿创的ZSP0678处于临床一期。全球在研治疗NASH的PPAR靶向药物，截止2024年1月，不完全统计GLP-1、FGF21、FXR、PPAR这几个主流靶点各有千秋，最终如何在临床上分出胜负，可能取决于产品的安全性以及产品的患者群体定位。4新型疗法在路上小核酸疗法目前在研的NASH药物大多为小分子药物，但NASH致病基因众多，而小核酸药物原则上可以靶向任何基因产物，与小分子药物相比突破了“不可成药”的限制，临床成功率更是大大提升，而且，小核酸药物在慢性代谢病领域的治疗潜力已经被验证，因此，利用小核酸药物治疗NASH逐渐受到药企们的关注。不完全统计，目前全球约有十余款小核酸疗法正在开发NASH的治疗，其中6款左右进入临床二期研究阶段，Alnylam、Regeneron、Arrowhead、Ionis等药企参与其中，国内维亚臻生物的产品ARO-HSD进入了临床二期。从靶点方面来看，管线聚焦于PNPLA3、17β-HSD13等调节肝细胞脂代谢的靶点。全球治疗NASH的小核酸疗法，截止2024年1月，不完全统计纵览NASH小核酸药物研发格局，MNC近年来也在该领域开始频繁进行交易行动，与小核酸龙头企业展开合作。阿斯利康与IONIS合作开发的反义寡核苷酸药物ION455目前在临床一期。Alnylam与Regeneron合作2款小核酸NASH治疗药物，分别是Rapirosiran（临床二期）、ALN-PNP（临床一期）。GSK与Arrowhead合作的产品ARO-HSD进入了临床二期。2023年1月，Aligos Therapeutics与Merck加大合作开发适用于NASH的siRNA药物。2024年1月，瑞博生物携手勃林格殷格翰共同开发治疗NASH的小核酸疗法。CGT疗法比利时干细胞治疗公司Promethera Biosciences 正在探索其干细胞疗法HepaStem 治疗NASH，该适应症的开发处于临床一期阶段。该产品进度最快也是主要适应症为急性肝脏衰竭，进入二期阶段。肠道菌群疗法慕恩生物的MNO-863是一款开发用于代谢性疾病的优势单株活菌药物，拟开发的适应症有肥胖、T2DM、NASH等，处于临床前研究阶段。MNO-863的主要成分是克里斯坦森氏菌（Christensenella sp.）的一种，临床前药效指出：单药干预四周即可降低体重近10%、可改善二型糖尿病与非酒精性脂肪肝炎。Mikrobiomik Healthcare开发的MBK-01进入临床二期，正在探索肠道菌群调节糖脂代谢的可能性。治疗NASH的新型疗法最快的也在临床二期，未来会有怎样的临床效果、能否成功上市，还需要时间给出答案。✦小结✦纵观NASH 药物开发历史，折戟的药物大多数是奔着抗纤维化的去的，目前在研的产品机理代谢和抗炎居多。相比控制炎症和减少肝脏脂肪堆积，抗纤维化的临床需求更加强烈。NASH领域的继续前进，需要整个行业持续投入，我们要对疾病、患者、药物产生更深入的了解，来产生更多的临床数据，更好地服务患者。参考资料：1. 肽研社2. 光大证券3. Updates on novel pharmacotherapeutics for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis，Yong-Yu Yang et al.免责声明1.“猎药人俱乐部”所有信息仅供参考，不做任何商业交易及或医疗服务的根据，如自行使用“猎药人俱乐部”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。2.“猎药人俱乐部”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“猎药人俱乐部”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。4.本声明未涉及的问题参见国家有关法律法规，当本声明与国家法律法规冲突时，以国家法律法规为准ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券

非酒精性脂肪肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）是一种由非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）进展而来的严重慢性肝脏疾病。根据流行病学调查，全球的NAFLD患病率约为25%，其中10% - 30%最终会发展为NASH，这意味着全球的NASH患者在1.9亿至5.8亿之间[1]。 2020年，NASH全球药物市场增涨至19亿美元，并有望在2025年突破百亿大关，开发NASH药物的市场前景极为可观。虽然NASH药物需求的蛋糕越来越大，然而，目前为止尚未有NASH适应症的药物批准上市。 2018年维生素E和吡格列酮获得FDA优效评价，但中国临床诊疗指南并未推荐该用药方案，原因是其在日本中心的试验结果不理想，且药物长期用药有中毒风险。其他临床应用有一定时间的药物，他汀类和贝特类降脂药、二甲双胍等药物对NASH的疗效也均未在《中国非酒精性脂肪肝病防治指南》中得到认可[2]。适用脂代谢异常的药物用于NASH治疗还需要进一步的上市后临床试验验证。 真正可改善肝代谢、改善炎症和逆转纤维化的NASH治疗药物仍在被全球市场期待。本文将梳理NASH药物的研发进展。 NASH治疗药物作用机制可以分为四类：改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化，对应NASH的病理状态[1]。值得注意的是，药物的作用机制并不是单一的，同一种药物可以通过多种作用机制治疗或缓解NASH，如FXR激动剂除了能改糖脂代谢异常状态，还具有抗纤维化的作用。 NASH的真正病因是体内代谢失衡，因此针对糖脂代谢开发的靶点及对应进入临床试验的药物最多，这种倾向从全球著名药企NASH在研管线布局中即可瞥见。但从NASH病理的复杂性可看出，未来的NASH药物处方可能类似其他营养代谢疾病，倾向于多机制调节药物或多种药物联合用药。 临床试验情况 针对NASH开展的临床试验大多集中在临床I期（65例）和II期（155例），临床III期的开展数量相对较少，仅20例。靶点布局方面FXR激动剂、GLP1类似物在研发热度上远超其他靶点。 值得注意的是，闯入临床III期决赛圈的药物，多在其他适应症中已成功获批上市。例如在美国被临床诊疗指南推荐有限度用于NASH病人的FXR激动剂[3]奥贝胆酸上市适应症为胆汁性肝硬化；诺和诺德的明星药GLP-1类似物semaglutide已获批二型糖尿病和肥胖症；同样的还有糖尿病药PPARγ激动剂吡格列酮和SGLT2抑制剂恩格列净等，实际上均为已上市药物，重新就NASH适应症开展临床试验。该部分药物由于安全性已被充分验证，因此即使对NASH的疗效不佳，部分也在临床诊疗指南中被酌情推荐使用。 真正以NASH为主要适应症进入临床III期的未上市药物只有Madrigal的THRβ激动剂Resmetirom，该药原研公司为Roche。其他针对NASH开发新药、新靶点大多数还处在早期的临床概念验证或药效验证阶段，有效性还等待临床试验进一步讨论 临床阶段药物的靶点前10位集中针对改善糖脂代谢异常，FXR、GLP-1R、PPAR为临床试验申报数最多的药物靶点。 药物类型分布 不追热点，另辟蹊径是否又能摘得桂冠呢？生物制药、siRNA技术或许为NASH治疗药物带来新的可能，另外通过调节肠道菌群纠正人体正常糖脂代谢的策略也被考虑用于NASH治疗。 生物制药产品拥有药代清晰、非靶效应少的优势，小RNA药物能够靶向一些难以成药的靶点，肠道菌调节治疗代谢疾病这一概念也在今年来被广泛认可。 生物药以GLP-1R和FGFs类似物居多，另外Cytodyn的CCR5单抗Leronlimab进入临床II期，Merck和Ngm Biopharmaceuticals合作的GDF15类似物NGM395进入临床I期。 小RNA药物方面，针对HSD17B13的RNA干扰药物包括Aligos Therapeutics与GSK合作开发的ARO-HSD和Alnylam Pharmaceuticals同类药物ALN-HSD进入临床II期；百时美施贵宝和Nitto Denko Corporation靶向HSP47的小RNA也进入临床II期；Aligos Therapeutics与Merck今年1月也宣布会加大合作开发适用于NASH的siRNA药物。 肠道菌疗法方面，慕恩（广州）生物科技有限公司开发的胃肠道微生物调节剂MNO-163处在临床前阶段；LISCure Biosciences的细菌替代物LBP6在临床I期；Mikrobiomik Healthcare开发的MBK-01进入临床II期，均探索肠道菌群调节糖脂代谢的可能性。 生物制药、siRNA技术与肠道菌调节技术打破不可成药靶点的铠甲，在NASH药物开发路程上另辟蹊径。 优效或积极评价药物 截止目前为止共有24项NASH相关临床试验获得优效或积极评价，试验集中在II期临床。在获得优效或积极评价的药物看见了更多新靶点的面孔。受试药物的靶点仍然集中在糖脂代谢调控。 开发企业中，辉瑞凭借果糖激酶抑制剂PF-06835919、DGAT1/2抑制剂Ervogastat和ACC抑制剂Clesacosta 3款药物拔得头筹，ervogstat和clesacostat的组合疗法在2022年5月更是活得FAD授予针对伴纤维化的NASH适应症快速通道资格；诺华凭借SGLT1/2双重抑制剂Licogliflozin和DGAT1抑制剂Pradigastat 2款药物紧随其后。 Conatus开发的一款caspase抑制剂Emricasan通过降低脂毒性保护肝脏细胞，成为众多优效受试药物中唯一不针对代谢调节机制的药物，只可惜虽然获得了积极评价，但最终试验结果仍然没有显示药物有改善患者NASH和先前存在肝纤维化的患者的肝脏炎症或纤维化的能力。 值得注意的是这些试验中目前只有3例继续往前推动，且除了已上市药物奥贝胆碱和二甲双胍外，继续挺入临床III期的只有Inventiva的泛PPAR激动剂Lanifibranor，该药物已获得FDA突破性疗法称号，今年1月刊登在《柳叶刀》子刊上的文章明确Lanifibranor对改善肥胖病人NASH评分的效果，是NASH药物开发赛道上的一名热门选手[4]，国内正大天晴已正式引进该药。 除了Lanifibranor外，2022年还有不少NASH新靶点治疗药物临床研究的好消息： 今年1月89bio的FGF21类似物pegozafermin在一项1b/2a期概念验证临床试验中获得积极结果。 2月Axcella Therapeutics新药AXA1125获得FDA授予的快速通道资格，适应症为NASH伴肝纤维化；AXA1125是一种代谢调节剂，目前已进入临床II期。 5月Gilead的ACC1、ACC2双重抑制剂宣布了II期临床试验的积极结果。9月，Akero Therapeutics的FGF21类似物efruxifermin在2b期临床试验中也取得积极数据。 真正以NASH为适应症开发的药物陆续取得捷报，未来NASH用药有望突破老药新用的局限，呈现靶点及药物百花齐放的局面。 根据药渡数据，处于IND申报阶段之前，靶点明确的NASH药物共85例（除却无进展及终止项目）。前10位布局的靶点基本与进入临床III期的靶点一致。 结合临床试验进展，不难看出FXR激动剂、GLP-1R激动剂和PPAR的赛道十分火热。学术界广泛认可这3类靶点治疗机制，《柳叶刀》子刊今年发表的1篇文献认可了这3类靶点对NASH的治疗作用[4]。 然而，众多企业对热门靶点布局，也注定在这些管线中终将有一大部分将面临失败或失去市场空间。开辟新药物类型，如抗体药、siRNA药物靶向难以成药靶点或自主开发新靶点或许才是后起之秀们反超的唯一办法。 FXR激动剂 FXR，法尼酯x受体，激活FXR可以抑制胆固醇7α羟化酶，从而减少胆汁酸的生成；上调肝细胞上的胆盐输出泵，从而增强胆汁酸从肝细胞向胆小管转运；下调肝脏牛磺酸钠协同转运体，增加胆汁酸在肝中的的重吸收；上调回肠胆汁酸结合蛋白，增加胆汁酸在肠中的重吸收。以上各种调控最终使得脂肪吸收量减少。 此外激活该受体可以降低血浆甘油三酯，提升HDL水平。Intercept开发的奥贝胆酸是最有望在众多FXR抑制剂中突出重围获得NASH适应症批准的药物。虽然临床瘙痒副作用一直为人诟病，同时国内临床指南并不承认其对NASH的疗效，2020年奥贝胆碱申请NASH适应症上市更是被FDA拒绝，但今年Intercept宣布奥贝胆酸III期临床试验终于达到试验主要终点，再次申报获批的概率大大增加。 推荐项目：项目合作｜FXR激动剂 FGFs类似物 FGF21、FGF19由胆汁酸与FXR结合后经肠道内释放。修饰后的FGF类似物不具有刺激增殖和致癌性质，而保留了其对脂肪代谢的调控作用。比起FGFs类似物具有胰岛素增敏和抗肝脏纤维化的作用，对肝硬化也有效果。 89bio的FGF21类似物pegozafermin在临床1b/2a期结果中获得积极评价，诺和诺德的FGFs调节剂NN-9499目前已进入临床II期，国内东阳光生物药研发有限公司开发的HEC-88473也正在开展临床I期试验。 GLP-1R激动剂 胰高血糖素样肽GLP-1，可激动GLP-1R有促进胰高血糖素降解，抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛素的分泌，提高机体胰岛素敏感性的作用，是目前常用的抗糖尿病药。 最近研究表明，GLP-1类似物具有减重效果，已获FDA批准肥胖症、超重等适应症用于减肥。肥胖会导致糖脂代谢异常，加重NASH病情，因此GLP-1R激动剂也是潜在的NASH治疗靶点。然而诺和诺德的GLP-1类似物semaglutide今年也宣布其针对NASH开展的临床II期试验没有达到理想终点。但这并不意味着GLP-1R激动剂的策略彻底失败。 糖脂代谢是一个复杂的过程，接受着众多激素的调控，Altimmune、Zealand Pharma和道尔生物研发的GLP-1R/GIPR双重激动剂，或者多种NASH靶点药物联用都有可能让GLP-1R激动剂突破重围成为首获批NASH适应症的药物。 PPAR(α、γ、δ)激动剂 PPAR(α、γ、δ)是一类过氧化氢酶体增殖物激活受体。激活PPARα可以促进脂肪酸氧化和促进脂肪细胞分化。激活它可以增强脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同时也能减少肝脏中脂蛋白的合成，从而降低血脂（降低甘油三酯，提升HDL）。贝特类降脂药，为其临床使用的激活剂，主要通过纠正血脂异常来发挥抗动脉粥样硬化作用。 PPARγ正常情况下由游离脂肪酸激活并促进胰岛素分泌。吡格列酮就是常用的PPARγ激动剂，虽然它对该靶点的激活作用较弱，但是其对mTOT也有一定作用，使得其在NASH可能中有疗效，目前已进入III期临床，试验其联合维生素E治疗NASH的效果。然而使用该类药物有体重增加、增加骨折风险和体液潴留的副作用。 然而在国内临床诊疗中对PPARα和γ的治疗效果有所保留，并未推荐用于NASH治疗。PPARδ在巨噬细胞和kupffer细胞中均有表达，激活它可以抑制炎症。但是单纯激活该靶点也会引起能量代谢异常，导致类似胰岛素抵抗的代谢综合征出现。 由于单独激动某一亚型的PPAR受体均有局限性，目前NASH的药物开发策略是开发泛PPAR多亚型激动剂，Inventiva的PPAR三重激动剂Lanifibranor在临床II期获得有效，有望完成III期试验顺利上市；国内的杭州百诚医药科技股份有限公司布局PPARα和δ双重激动剂；深圳微芯生物科技股份有限公司原研PPAR三重激动剂西格列他。 然而，Genfit的PPARα和δ双重激动剂Elafibranor在III期试验中期没有达到试验预期，它的失败给PPAR激动剂对NASH的开发蒙上了不确定性，但也能为PPAR激动剂临床试验方案提供经验。 THRβ激动剂 THRβ，甲状腺素受体β，它的激活除了产生甲状腺素的相关功能，还被证明具有降低脂毒性物过载的作用，并能够调节血脂，使肝脏快速“去脂”。 Madrigal Pharmaceuticals开发的THRβ激动剂Resmetirom已进入临床III期，2019年《柳叶刀》杂志已发表其II期临床试验结果，充分肯定其有效性，不良反应为中轻度可耐受[5]。 Viking Therapeutics的VK2809在II期临床取得出色结果，目前多国II期试验在同步开展，试验有望在2023年12月结束。 ACC1、ACC2抑制剂 ACC，乙酰辅酶A羧化酶。参与脂肪酸的重头合成过程，抑制脂肪的氧化。抑制它的活性可以减少脂肪酸的生成。有研究表明它的抑制会引起SREBP-1代偿性激活，阻碍脂肪酸进一步生成甘油三酯，减轻高甘油三酯血症。 Gilead Sciences的ACC1、ACC2双重抑制剂GS-0976管线进度到临床II期并于今年5月获得积极结果；辉瑞的Clesacostat单用已完成II期临床试验，与DGAT1、DGAT2双重拮抗剂Ervogastat联用的II期试验更是得到优效评价并获得FDA快速通道资格。这些成功弥补了辉瑞PF-05175157和默沙东MK-4074失败的阴霾，重新让ACC抑制剂走上NASH治疗的赛道。 CCR2、CCR5拮抗剂 CCR2-CCR5信号轴，可以放大肝脏内的非特异性免疫响应，并引发炎症，从而使肝星形细胞激活，肝脏发生纤维化。拮抗信号轴被认为是逆转、改善纤维化，降低炎症防疫的手段。Tobira和Takeda原研的CCR2-CCR5双重拮抗剂Cenicriviroc曾在临床II期试验中失败，然而数据再分析显示出其抗纤维化作用，并被艾尔建收购继续开展III期临床试验，目前试验已终止，但具体结果分析尚未公布。Cenicriviroc和诺华FXR激动剂Tropifexor联用方案也在II期试验中。国内广东众生药业和药明康德也共同布局了CCR2、CCR5拮抗剂WXSH-0213。 DGAT1、DGAT2 DGAT-1、DGAT-2是一种甘油酰基转移酶，主要作用机制是使二酰甘油加上脂肪酸酰基形成三酰甘油，参与脂肪代谢，脂类在组织中扮演重要角色。辉瑞的DGAT1、DGAT2双重抑制剂Ervogastat，Ionis Pharmaceuticals的DGAT2抑制剂IONIS-DGAT2Rx均已走上临床II期。青岛黄海制药的DGAT-1抑制剂WXFL-50010210已获得中国I类新药称号，目前处在临床I期。 SUMMARY 小结 NASH作为严重慢性代谢性疾病，其病因复杂，但最终带来的结果是肝脏糖脂代谢紊乱，肝纤维化及肝功能受损，引发肝硬化甚至诱发肝癌。NASH目前的药物需求市场巨大，然而尚未有获批NASH适应症的药物，我国临床诊疗指南并不承认常用的糖尿病、高血脂药物对NASH的治疗效果。 所幸NASH的药物研发火热，处于临床III期、II期药物种类和靶点类型数目众多，联用方案也已开展临床试验，不少药物获得FDA快速通道资格，相信在不久的将来NASH适应症药物将会陆续上市。面对NASH复杂的病理状态，未来很有可能迎来多药或多靶点治疗NASH的用药局面。