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MAFLD的非药物治疗和药物治疗研究进展
2024-04-24
·
CPHI制药在线
临床结果
临床2期
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非酒精性脂肪性肝病
(
NAFLD
,现称MAFLD) 指在没有大量饮酒的个体中,5%以上肝细胞出现脂肪变性,并排除造成肝脂肪变性的继发性原因的疾病。MAFLD在组织学上可分为非酒精性脂肪性肝(NAFL,现称MAFL) 与
非酒精性脂肪性肝炎( non-alcoholic steatohepatitis,NASH)
,现称代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)。MAFL仅表现为肝细胞脂肪变性而无肝细胞损伤,
MASH
表现为肝细胞脂肪变性,并伴有肝细胞气球样变和
肝小叶炎症
,伴或不伴任何
纤维化
,易进展为
晚期肝病
。MAFL常不需要任何药物治疗,仅通过减重和健康饮食即可实现治疗效果。
MASH
目前尚无完全有效的治疗药物,生活方式干预联合药物治疗是其主要防治方法。鉴于MAFLD是
肥胖
、
糖尿病
、
代谢功能障碍
相关
肝病
,针对其不同发病机制,推荐使用的主要有调节糖脂代谢、调节胆汁酸代谢、减轻
炎症
、抑制氧化应激和凋亡等相关药物,如抗氧化剂,降糖药,保肝药等。 非药物治疗现状 鉴于
肥胖
和
代谢综合征
与 MAFLD 之间的密切关联,通常建议将生活方式干预与减肥、饮食、运动相结合来作为
NAFLD
管理的第一步。 1、饮食管理 减少
脂肪肝
的最有效策略是饮食控制,治疗目标包括减轻体重、预防
代谢综合征
和阻止MAFLD进展。旧石器时代饮食、生酮饮食、地中海饮食、高蛋白饮食、植物饮食、低碳水化合物饮食和间歇性禁食等在内的多种饮食策略均对MAFLD 患者的代谢指标有不同程度的改善。不过,由于大量低热量、高蛋白或生酮饮食限于短期内,且存在体质量反弹的风险,因此各国指南并未对MAFLD患者膳食营养素的分配作出明确推荐,仅推荐摄入低热量、低至中度脂肪、高膳食纤维饮食。 2、运动锻炼 运动可增强MAFLD患者胰岛素敏感性、调节葡萄糖稳态并加快全身脂质氧化,继而逆转或减缓MAFLD进展,但最 佳运动量、最 佳运动强度及体育锻炼对 MAFLD 患者代谢指标及组织学参数的改善程度尚存争议。研究显示,每周适度运动(如快走)时间≥300 min 或每周剧烈运动(如在跑步机上跑步)时间≥150 min 均可显著降低
纤维化
进展。 3、减重 饮食管理与运动为两种最常用的减重策略,饮食管理辅以体育锻炼对减重的效果优于单纯饮食管理。减重可诱导MAFLD患者组织学改善,且改善程度与体质量减轻程度呈正相关,但指南并未对减重提供具体建议或正式方案。研究指出,体质量减轻至少3%~5%为改善脂肪变性的必要条件,如果要进一步改善MASH组织学特征,需更大程度的减重(7%~10% )。然而,只有不足50% 患者能通过生活方式干预实现减重7%以上。因此,采用药物辅助治疗是必要的。 药物治疗 1、抗氧化剂
维生素E
是一种脂溶性抗氧化剂,已在MAFLD 中显示出治疗前景,其可显著降低MAFLD患者的血清转氨酶,改善肝脂肪变性和
炎症
。研究证实,
维生素E
可改善MAFLD 成人患者肝生化指标及组织学参数,但其应用剂量存在差异。
维生素D
也是一种脂溶性抗氧化剂,肾脏中合成的1,25(OH)2D3通过与
维生素D受体(VDR)
结合,发挥多种生物学功能。
VDR
在肝脏组织中表达,参与糖脂代谢、
炎症
、细胞分化、增殖和凋亡。大量流行病学研究证实了
维生素 D
水平与MAFLD 风险之间的关系:较高的
维生素 D
水平与MAFLD 风险呈负相关。最近一项荟萃分析表明,补充
维生素D
可显著改善 MAFLD 患者的血糖水平和胰岛素敏感性,并轻微降低 ALT 和 TG 水平,因此
维生素 D
可作为治疗 MAFLD 的辅助药物。 2、降糖药 Ⅱ型
糖尿病
( type 2 diabetes mellitus,T2DM) 被认为是 MAFL 进展为
MASH
、
晚期纤维化
和(或)
肝硬化
的最主要的危险因素之一,MAFLD常与 T2DM 并存,共同表现为脂肪堆积和胰岛素抵抗。一项横断面研究显示,T2DM 与肝脂肪变性及与
肝纤维化
相关。
吡格列酮
能够通过调节糖脂代谢,增强胰岛素敏感性,进而显著改善 MAFLD患者的生化指标和组织学参数(肝细胞脂肪变性和
肝小叶炎症
),但对肝纤维化的改善尚存在争议。
吡格列酮
可增加
低血糖
、
下肢水肿
、体质量增加、
胰腺癌
、
膀胱癌
、
心力衰竭
和女性
骨折
的发生风险。然而,在美国食品药品监督管理局尚未批准任何药物用于治疗MAFLD之前,
吡格列酮
是MAFLD伴T2DM患者的一线治疗药物。 胰高血糖素样肽-1激动剂(glucagon-like peptide-1,GLP-1 RAs) 可改善
MASH
患者组织学参数、控制血糖并降低
心血管疾病
(
cardiovascular disease,CVD)
风险,但未能改善肝纤维化。
GLP-1 RAs
RAs
具有良好的耐受性,但目前不能将其作为专门治疗 MAFLD或
MASH
的药物。
索马鲁肽
作为 GLP-1 RAs 中唯一的口服制剂,为MAFLD的一种有前景的治疗选择。由于 MAFLD与T2DM 存在密切联系,许多治疗T2DM 的药物正在被研究用于MASH 治疗。 3、他汀类药物 他汀类药物通过抑制胆固醇合成,降低血清甘油三酯水平,改善 MAFLD 患者肝功能。研究报道,他汀类药物对MAFLD 患者
肝损伤
呈剂量依赖性保护作用,可显著降低MAFLD患者
肝纤维化
的发生风险及全因死亡率。他汀类药物常见的不良反应是无症状性转氨酶升高,但与
肝病
无关。鉴于他汀类药物良好的疗效、安全性和耐受性,越来越多的专家推荐其用于治疗合并
CVD
或血脂异常MAFLD 患者,并有望进一步扩大适应证。 4、
法尼醇X受体
激动剂
法尼醇X受体( farnesoid X receptor,FXR)
激动剂通过抑制脂肪生成,增加葡萄糖氧化及直接/间接抑制肝星状细胞激活,逆转
MASH
及
纤维化
过程,进而发挥治疗MAFLD 的作用。
奥贝胆酸
是第一个进入临床阶段的
FXR
激动剂。研究发现,
奥贝胆酸
可改善
MASH
患者肝生化指标,并具有呈剂量依赖性的抗纤维化作用,但患者生活质量并未显著改善,主要不良反应包括
瘙痒
、体质量下降和
胆结石
。
熊去氧胆酸( ursodeoxycholic acid,UDCA)
是一种被批准用于治疗
原发性胆汁性胆管炎
的
FXR
激动剂。有研究指出,
UDCA
可降低MAFLD患者肝脂肪含量,调节血糖稳态,并预防
动脉粥样硬化
的发生,常见不良反应包括
腹泻
、
恶心
及
头痛
。尽管UDCA总体耐受性较好,但将其作为MAFLD一线治疗药物尚存在争议。FXR 激动剂联合其他药物可能为一种治疗MAFLD 的选择,但联合治疗的方案及疗效仍需高质量的研究加以证明。
Aldafermin
是一种工程化成纤维细胞生长因子-19类似物,通过抑制胆汁酸的合成调节葡萄糖稳态,进而在MAFLD 患者中发挥抗炎及抗
纤维化
作用。研究表明,
Aldafermin
可显著改善
MASH
患者的肝生化指标、纤维化参数及肝组织学表现,
Aldafermin
的组织学效应可能呈时间依赖性,但不具有剂量依赖性。
Aldafermin
常见的不良反应为胃肠道症状,包括
恶心
、
呕吐
、频繁排便和
腹痛
,但总体耐受性佳。 5、
水飞蓟素 水飞蓟素
是从水飞蓟果实中提取出的草本膳食补充剂,具有抗氧化、抗
纤维化
、抗炎和调节脂质代谢活性的作用,可改善 MAFLD患者肝生化、组织学参数及代谢指标。研究报道,即使在2100 mg /d的高剂量下持续给药48周,
水飞蓟素
仍具有良好的安全性和耐受性。因此,
水飞蓟素
可作为MAFLD的治疗选择。 6、甲状腺激素受体-β激动剂 Resmetirom 是一种选择性甲状腺激素受体-β( thyroid hormone receptor β,THR-β) 激动剂, 已被证实在降低甘油三酯和胆固醇、调节胰岛素敏感性方面具有重要作用。一项 36 周的Ⅱ期多中心随机安慰剂对照临床试验证实,
Resmetirom
可显著降低
MASH
患者肝脂肪含量、
炎症
和
纤维化
标志物及组织学参数,常见不良事件为胃肠道不良,特别是稀便,但总体耐受性良好。2024年3月15日,
Resmetirom
成为
FDA
批准的第一款
MASH
疗法,联合饮食和运动用于治疗患有
中重度肝纤维化(F2至F3期)
F2
至
F3
期)的
NASH
/
MASH
成人患者。 7、瘦素 瘦素是脂肪组织产生的脂肪因子,作用于下丘脑,抑制食物摄入,调节能量平衡。研究发现, 经过 12 个月的重组
瘦素-美曲普汀
治疗,MSAH 患者代谢指标及组织学参数(除
纤维化
) 显著改善,常见不良事件包括低血糖和注射部位出现
皮疹
。有研究指出,瘦素是连接MAFLD 与胰岛素抵抗相互作用的重要细胞因子,其水平与MAFLD严重程度呈正相关,不过该药目前尚未被推荐用于MAFLD 的治疗。 参考资料 [1]王馨雪,宓芳霞,陈达华,等.
非酒精性脂肪性肝病
的治疗现状和新药研究进展[J].浙江医学,2022,44(20):2221-2226. [2]王彩娥,许文涛,宫建,等.
非酒精性脂肪性肝病
治疗研究进展[J].临床军医杂志,2022,50(09):897-899+903. 作者简介:小泥沙,食品科技工作者,食品科学硕士,现就职于国内某大型药物研发公司,从事营养食品的开发与研究。【智药研习社近期直播预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
US Food & Drug Administration
适应症
非酒精性脂肪性肝炎
代谢相关脂肪性肝病
炎症
[+27]
靶点
VDR
Ras
FXR
[+2]
药物
维生素E
维生素D
盐酸吡格列酮
[+8]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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