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原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种罕见的自身免疫性肝脏疾病，目前全球获批治疗PBC的药物非常有限，仅有3款药物。 有限的治疗选择下，存在巨大的未满足的临床需求。 Coherent Market Insights报告显示，2017年全球PBC治疗市场规模为5.26亿美元，未来10年复合增长率将保持在36.3%，预计2026年将达到85.93亿美元。 百亿美元市场待爆发，谁将成为全球第四款PBC药物？ 01 获批药物仅3款 PBC的进展与增加的肝相关死亡风险相关，目前其发病机制尚不明确，可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。 目前，全球获批治疗PBC的药物非常有限。其中熊去氧胆酸（UDCA）是全球公认的PBC一线治疗药物，具有改善患者生化指标、缓解病理改变和延缓病程进展的作用，但约40%的患者对UDCA治疗应答不佳。 Ocaliva（奥贝胆酸）于2016年5月被FDA批准单药治疗无法耐受UDCA的成人PBC，或联合UDCA治疗UDCA疗效不佳的成人PBC。奥贝胆酸是一种法尼醇X受体（FXR）激动剂，其可以诱导肝细胞合成和分泌更多的胆汁酸，并抑制肝细胞合成甘油三酯，从而保护肝脏，减轻肝脏炎症、坏死和纤维化的进程。不过，Ocaliva治疗会导致患者的瘙痒症发生率增加，并引起低密度脂蛋白胆固醇水平升高。 Iqirvo（elafibranor）是近期获批的一款PBC新药，它是一种每日1次口服的过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)激动剂，被FDA批准联合UDCA用于治疗对UDCA应答不足的成人PBC，或单药治疗对UDCA不耐受的PBC患者。 Ocaliva和Iqirvo这两款药物的适应症人群相同，均可降低PBC患者的血清碱性磷酸酶水平。值得注意的是，Ocaliva是全球首个获批的PBC二线疗法，业界非常看好该药，Evaluate Pharma曾预测其2020年销售额有望达到30亿美元，事实上，2020年其销售额为3.13亿美元。 02 Seladelpar即将撞线 目前全球还有多款在研PBC新疗法，详见下表。这些在研PBC疗法作用靶点相对集中，主要包括PPAR、FXR。其中setanaxib作用靶点比较新颖，它是一种NOX4和NOX1抑制剂，具有抗炎和抗纤维化作用，曾被FDA授予治疗PBC的孤儿药资格认定。 我国药企也积极布局PBC领域，不过在研药物最快处于2期临床，而且其中有些药物作用靶点未知，且药物类型不局限于小分子药物，如TB001是作用靶点未知的双靶点多肽药物。 表1 全球部分在研PBC药物 资料来源：公开资料整理 Seladelpar：正接受FDA优先审查 Seladelpar是一款口服强效选择性PPARδ激动剂，临床前和临床数据显示其具有参与调节胆汁酸合成、炎症、纤维化和脂质代谢、储存和运输基因的能力。目前，该药治疗PBC的新药申请正在美国接受优先审查，PDUFA日期为2024年8月14日。 已公布的Seladelpar在对UDCA反应不足或不耐受的PBC患者中开展的全球3期临床试验RESPONSE的数据显示：seladelpar 10 mg组和5 mg组治疗组分别有78.2%和57.1%的患者达到复合终点，而安慰剂组仅有12.5%达到复合终点；5 mg和10 mg seladelpar治疗组中碱性磷酸酶（ALP）恢复正常的比例分别为5.4%(p=0.08)和27.3%(p<0.0001)，而接受安慰剂治疗的患者中ALP恢复正常的比例为0%；与安慰剂相比，中度至重度瘙痒(NRS≥4)患者中10 mg seladelpar对瘙痒的改善具有统计学意义(p<0.02)；与安慰剂组相比，seladelpar组丙氨酸转氨酶显著降低(5 mg:23.4%;10 mg:16.7%；安慰剂：4%)。 此外，Seladelpar在PBC患者中开展的开放性扩展研究ASSURE也已取得积极结果。数据显示：10mg Seladelpar治疗组中70.3%的患者达到了具有临床意义的综合反应终点，37.2%的患者在12个月后达到了ALP正常化。此外，Seladelpar治疗还会显著降低PBC患者的谷氨酰转肽酶（GGT）、丙氨酸转氨酶（ALT）和总胆红素（TB）水平，分别降低36.4%、25.2%和9.2%。 值得一提的是，Seladelpar由CymaBay开发，今年2月，吉利德通过斥资43亿美元收购CymaBay将Seladelpar纳入囊中。而吉利德之所以如此大手笔，正是看中了Seladelpar的潜力。CymaBay在与吉利德的沟通中给出了seladelpar明确的销售预期，2037年将实现23.94亿美元的最高峰值。 Linerixibat：缓解PBC瘙痒症状 Linerixibat是一种口服小分子回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂，其通过阻断小肠中胆汁酸的吸收，减少循环中瘙痒性胆汁酸，从而达到缓解瘙痒的目的。已公布的一项多中心、随机、平行组2期临床试验结果显示：Linearixibat可减轻胆汁淤积性瘙痒，且未发生严重不良事件。 CS0159和ASC42：PBC适应症已进入2期临床 CS0159是一种基于晶体结构辅助设计获得的新型强效非甾体类FXR小分子激动剂，被开发用于治疗PBC、PSC（原发性硬化性胆管炎）和NASH（非酒精性脂肪性肝炎）。系统的临床前研究表明，CS0159具有强效的FXR激动活性及肝靶向分布的特点，可明显改善NASH小鼠模型的病理状况，具有起效剂量低、药效显著且耐受性良好的特点。目前，该药治疗PBC的临床试验已进入2期阶段。 ASC42是歌礼制药自主研发的一款新型高效选择性非甾类FXR激动剂。美国开展的1期临床试验数据显示：在人体有效剂量15 mg、每日一次、为期14天的治疗过程中，未观察到瘙痒症状，而且FXR靶向激活的生物标志物成纤维细胞生长因子19（FGF19）在给药第14天时的增幅高达1780%。同时，LDL-C均值在治疗期间维持正常水平。2023年7月，ASC42治疗PBC的2期临床试验完成患者入组。 03 结语 作为一种罕见肝病，PBC治疗虽取得一些可喜进展，但整体来看该市场并未饱和，获批药物数量也很有限。 庆幸的是，目前国内外还有多款在研PBC新药，其中Seladelpar正在美国接受优先审查，预计很快就会和近来获批的elafibranor同台打擂。 期待PBC治疗领域早日有新成员入局，为PBC患者提供更多选择。 参考资料： 1.《原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床研发进展》.凡默谷.2023-07-01 2.《APASL名家讲堂丨贾继东教授：原发性胆汁性胆管炎最新进展》.国际肝病.2023-02-26 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 德清君 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

正文共： 4618字 12图 预计阅读时间： 12分钟 （收集周期：6.17-6.21，国内部分为首次申请临床、首次申请上市、批准上市的创新药；全球部分为首次批准上市的新药）    国内创新药IND汇总 1、Intercept/赛纽仕：奥贝胆酸片 作用机制：FXR抑制剂 适应症：原发性胆汁性胆管炎/非酒精性脂肪性肝炎 6月19日，Intercept/赛纽仕的奥贝胆酸片的临床试验申请（IND）获CDE受理。奥贝胆酸是一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，FXR通常在肠与肝脏中表达，是胆酸、炎症反应、纤维化与代谢通路的关键调节分子；FXR的活化可以降低肝细胞内的胆酸浓度。早在2016年5月被FDA批准联合熊脱氧胆酸（UDCA）用于UDCA单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎（PBC）成人患者，或单药用于无法耐受的PBC成人患者。奥贝胆酸是继UDAC被授予孤儿药批准后的20年内，第二个用于原发性胆管炎（PBC）患者的药物。此前，国内公司正大天晴已向中国国家药品监督管理局提交奥贝胆酸片用于PBC的上市申请并获得受理。 2、恒动生物：CS01单抗注射液 作用机制：OX40单抗 适应症：实体瘤 6月21日，恒动生物的CS01单抗注射液的IND获CDE受理。CS01是一款靶向免疫细胞共刺激受体分子OX40单克隆抗体，拟通过静脉给药的方式，用于晚期实体瘤患者的免疫治疗。临床前研究表明，CS01以更高的活性反应率，显著地突显出与同靶点产品差异化的竞争优势。OX40 是肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要表达于活化的T 细胞表面，与配体OX40L结合后激活下游免疫应答，促进T 细胞存活、分化及免疫应答。该靶点的药物研发集中于两个领域：OX40 激动剂主要开发用于肿瘤治疗，增强肿瘤特异性效应T 细胞免疫反应，提升杀伤肿瘤细胞的作用；OX40/OX40L 拮抗剂则主要开发用于治疗自身免疫疾病，通过阻断OX40 和OX40L 的结合抑制自免疾病中过度活化的免疫反应。 3、炫景生物：RG002C0106注射液 作用机制：—— 适应症：补体介导的相关疾病 6月21日，炫景生物的RG002C0106注射液的IND获CDE受理。RG002C0106是炫景生物基于其自主建立的RIHOST、RICMO、LICOD等核心技术平台开发的siRNA药物，通过第二代N'-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合技术高效递送到肝实质细胞，并抑制肝脏中补体因子的表达，从而治疗补体介导的相关疾病。临床前研究显示，RG002C0106具有极佳的有效性、安全性和长效性，并在啮齿类和非人灵长类等多种临床前动物模型中得到验证，尤其在食蟹猴疾病模型上观察到非常显著的一系列临床试验终点指标的剂量依赖改善，具有成为同类首款（First-in-Class）药物潜力。 4、正大天晴：TQB2825注射液 作用机制：靶向CD20/CD3双抗 适应症：血液肿瘤 6月21日，正大天晴的TQB2825注射液的IND获CDE受理。TQB2825通过特异性结合CD20阳性靶细胞和CD3阳性T细胞，将免疫T细胞招募至靶细胞周围，激活T细胞，诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用杀伤靶细胞，用于治疗一些耐药复发或难治的包括急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤（MM）等血液肿瘤。该药物拟用于CD20阳性血液肿瘤的治疗。    国内创新药BLA汇总 1、诺诚健华：注射用坦昔妥单抗 作用机制：CD19单抗 适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤 6月21日，诺诚健华的注射用坦昔妥单抗的生物制品上市许可申请（BLA）获CDE受理，并纳入优先审评。坦昔妥单抗（tafasitamab）是Incyte开发的一款CD19单抗，其联合来那度胺是在美国首个获批的针对DLBCL 的二线及二线以上疗法，并在欧洲获批准用于治疗不适合作自体干细胞移植（ASCT）的复发性DLBCL 成人患者。五年随访数据显示，Tafasitamab联合来那度胺治疗R/R DLBCL的客观缓解率（ORR）达57.5%，完全缓解（CR）率达41.3%，未出现新的安全性事件。2021年8月，诺诚健华与Incyte签订合作和许可协议，获得坦昔妥单抗在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）在血液瘤和实体瘤开发及商业化权利；根据协议条款，诺诚健华支付3500 万美元首付款及至多8250 万美元潜在开发、注册和商业化里程碑付款，以及分级销售分成。    国内创新药上市获批 1、正大天晴：依奉阿克胶囊 作用机制：c-Met/ALK/ROS多靶点酪氨酸激酶抑制剂 适应症：非小细胞肺癌 6月17日，国家药品监督管理局（“NMPA”）公示，已批准正大天晴申报的1类创新药枸橼酸依奉阿克胶囊（商品名：安洛晴）上市，用于未经过间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。依奉阿克（TQ-B3139，CT-1139）是正大天晴与首药控股联合开发的c-Met/ALK/ROS多靶点酪氨酸激酶抑制剂，临床前数据表明，其对EML4-ALK融合细胞株的抗肿瘤活性是克唑替尼的约5倍，并可能对ALK-TKI耐药突变R1275Q、L1152R、C1156Y和L1196M敏感；此外，TQ-B3139在c-MET激活导致的获得性耐药中优于克唑替尼。在一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的多中心、随机、对照III期临床中，截至2022年8月31日，依奉阿克对比克唑替尼的中位无进展生存期（mPFS）分别为24.87个月与11.6个月；针对基线存在可评估脑转移病灶的患者，依奉阿克对比克唑替尼患者客观缓解率（ORR）分别为78.95% 和23.81%，缓解持续时间（DOR）分别为25.82个月和7.39个月。 2、 圣和药业：甲磺酸瑞厄替尼片 作用机制：EGFR T790M抑制剂 适应症：非小细胞肺癌 6月17日，NMPA公示，圣和药业自主研发的甲磺酸瑞厄替尼片（商品名：圣瑞沙）获批上市，用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。瑞厄替尼是新型不可逆第三代EGFR TKI，可选择性抑制EGFR突变细胞系，比抑制野生型EGFR细胞系敏感度高出约 198 倍。在一项针对既往经第一/二代EGFR TKI治疗进展并伴有EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者开展的多中心、开放的II期关键性临床研究中，经独立影像评审委员会（IRC）评估，该研究的客观缓解率（ORR）为60.8%，疾病控制率（DCR）为92.5%，中位无进展生存期（PFS）为12.2个月，中位缓解持续时间（DoR）为13.9个月。除此以外，其一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的随机、双盲、阳性药物为对照的多中心III期临床试验，也已达到主要研究终点，即IRC评估的中位PFS为19.3个月，相比于吉非替尼标准治疗提升了9.5个月。 3、康哲生物：亚甲蓝肠溶缓释片 作用机制：Tau聚集抑制剂 适应症：结直肠癌 6月18日，康哲生物的亚甲蓝肠溶缓释片（商品名：莱芙兰®，Lumeblue）的NDA正式获得NMPA批准，用于在接受结肠镜检查筛查或监测的成人患者中增强结直肠病变的可视化。该药物座为一种口服诊断药物，采用多基质（MMX）的专利技术，将活性物质直接输送至结肠并局部控制释放。作为一种增强剂染料，产品可增加结直肠病变和健康粘膜之间的对比度；在肠道准备步骤中服用，确保在进行肠镜检查时已完成结直肠染色，在增加结直肠病变检出率的同时，潜在地简化结肠镜检查程序，使结肠镜检查更高效，筛查效益更高。III期临床研究结果显示，其可显著提高非息肉样结直肠病变检出率（主要研究终点），从而提高危险病变如非息肉样腺瘤的检测率（次要终点）。该药物基于Cosmo公司的创新技术配制而成，最早于2020年被欧洲药品管理局（EMA）批准上市；2020年12月，康哲药业与Cosmo公司就Lumeblue等产品达成合作，前者获得在中国大陆、香港、澳门和台湾地区开发和商业化该产品的独家授权。 4、迪哲医药：戈利昔替尼胶囊 作用机制：JAK1抑制剂 适应症：外周T细胞淋巴瘤 6月19日，迪哲医药宣布，公司自主研发的I类新药戈利昔替尼胶囊（商品名：高瑞哲®）正式获得NMPA批准，用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。戈利昔替尼是新一代特异性JAK1 抑制剂，对 JAK 家族其它成员有 200 - 400 倍的选择性。凭借独特的创新分子结构设计，戈利昔替尼可实现对JAK1的极高选择性和长半衰期，在人体内的半衰期长达近50个小时，持续稳定强抑制PTCL的同时，大幅提高治疗安全性和耐受性。 本次获批主要基于全球关键性注册临床研究“JACKPOT8 B部分”（JACKPOT8 Part B、JACKPOT8B），该研究旨在评估高瑞哲®治疗r/r PTCL的疗效和安全性，主要终点为独立影像评估委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），结果显示：（1）经IRC确认的ORR达44.3%，完全缓解（CR）率达23.9%。（2）在不同亚型PTCL中均观察到肿瘤缓解，满足了不同PTCL亚型的治疗需求。（3）中位缓解持续时间（DoR）长达20.7个月。该药物是继西达本胺于2014年在中国获批上市后，近十年唯一针对PTCL获批的创新药。      全球首批新药情况 1、默沙东：21价肺炎球菌结合疫苗 作用机制：—— 适应症：侵袭性肺炎球菌疾病 6月18日，FDA批准默沙东（MSD）的21价肺炎球菌结合疫苗Capvaxive（V116）上市，用于预防成人侵袭性肺炎球菌疾病和肺炎球菌肺炎。Capvaxive是首个专门为成人设计的肺炎球菌结合疫苗，专门设计用于解决代表成人肺炎球菌疾病的血清型，包括8 种独特的血清型，15A、15C、16F、23A、23B、24F、31 和35B，它们约导致30%的成人疾病。除此以外，V116 有可能扩大疾病覆盖范围，帮助预防65 岁以上个体中85%的侵袭性肺炎球菌疾病。根据已披露的STRIDE-3和STRIDE-6临床试验数据，V116与PCV20相比，针对两种疫苗共有的血清型具有非劣效的免疫反应，V116特有的血清型也观察到阳性免疫反应；在研究前至少一年接受过肺炎球菌疫苗的成年人中，V116对覆盖的所有21种血清型均具有免疫原性。 全球新药III期临床汇总 封面图来源：Pixabay 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 100%预防！是福还是祸？——HIV新药研发的里程碑及其深远影响 基因疗法的胜利 计算赋能的PROTAC开发平台及License-out项目介绍 | 药时代路演第7期 AKT抑制剂，再传噩耗！ 点击这里，原来很多老外朋友也在这里！