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关注并星标CPHI制药在线==扫码进入天然提取物线上展厅==      非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，现称MAFLD) 指在没有大量饮酒的个体中，5%以上肝细胞出现脂肪变性，并排除造成肝脂肪变性的继发性原因的疾病。MAFLD在组织学上可分为非酒精性脂肪性肝(NAFL，现称MAFL) 与非酒精性脂肪性肝炎( non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，现称代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。MAFL仅表现为肝细胞脂肪变性而无肝细胞损伤，MASH表现为肝细胞脂肪变性，并伴有肝细胞气球样变和肝小叶炎症，伴或不伴任何纤维化，易进展为晚期肝病。MAFL常不需要任何药物治疗，仅通过减重和健康饮食即可实现治疗效果。MASH目前尚无完全有效的治疗药物，生活方式干预联合药物治疗是其主要防治方法。鉴于MAFLD是肥胖、糖尿病、代谢功能障碍相关肝病，针对其不同发病机制，推荐使用的主要有调节糖脂代谢、调节胆汁酸代谢、减轻炎症、抑制氧化应激和凋亡等相关药物，如抗氧化剂，降糖药，保肝药等。       非药物治疗现状       鉴于肥胖和代谢综合征与 MAFLD 之间的密切关联，通常建议将生活方式干预与减肥、饮食、运动相结合来作为NAFLD管理的第一步。       1、饮食管理       减少脂肪肝的最有效策略是饮食控制，治疗目标包括减轻体重、预防代谢综合征和阻止MAFLD进展。旧石器时代饮食、生酮饮食、地中海饮食、高蛋白饮食、植物饮食、低碳水化合物饮食和间歇性禁食等在内的多种饮食策略均对MAFLD 患者的代谢指标有不同程度的改善。不过，由于大量低热量、高蛋白或生酮饮食限于短期内，且存在体质量反弹的风险，因此各国指南并未对MAFLD患者膳食营养素的分配作出明确推荐，仅推荐摄入低热量、低至中度脂肪、高膳食纤维饮食。       2、运动锻炼       运动可增强MAFLD患者胰岛素敏感性、调节葡萄糖稳态并加快全身脂质氧化，继而逆转或减缓MAFLD进展，但最 佳运动量、最 佳运动强度及体育锻炼对 MAFLD 患者代谢指标及组织学参数的改善程度尚存争议。研究显示，每周适度运动(如快走)时间≥300 min 或每周剧烈运动(如在跑步机上跑步)时间≥150 min 均可显著降低纤维化进展。       3、减重       饮食管理与运动为两种最常用的减重策略，饮食管理辅以体育锻炼对减重的效果优于单纯饮食管理。减重可诱导MAFLD患者组织学改善，且改善程度与体质量减轻程度呈正相关，但指南并未对减重提供具体建议或正式方案。研究指出，体质量减轻至少3%～5%为改善脂肪变性的必要条件，如果要进一步改善MASH组织学特征，需更大程度的减重(7%～10% )。然而，只有不足50% 患者能通过生活方式干预实现减重7%以上。因此，采用药物辅助治疗是必要的。       药物治疗       1、抗氧化剂       维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，已在MAFLD 中显示出治疗前景，其可显著降低MAFLD患者的血清转氨酶，改善肝脂肪变性和炎症。研究证实，维生素E可改善MAFLD 成人患者肝生化指标及组织学参数，但其应用剂量存在差异。       维生素D也是一种脂溶性抗氧化剂，肾脏中合成的1,25(OH)2D3通过与维生素D受体（VDR）结合，发挥多种生物学功能。VDR 在肝脏组织中表达，参与糖脂代谢、炎症、细胞分化、增殖和凋亡。大量流行病学研究证实了维生素 D 水平与MAFLD 风险之间的关系：较高的维生素 D 水平与MAFLD 风险呈负相关。最近一项荟萃分析表明，补充维生素D可显著改善 MAFLD 患者的血糖水平和胰岛素敏感性，并轻微降低 ALT 和 TG 水平，因此维生素 D可作为治疗 MAFLD 的辅助药物。       2、降糖药       Ⅱ型糖尿病( type 2 diabetes mellitus，T2DM) 被认为是 MAFL 进展为MASH、晚期纤维化和(或) 肝硬化的最主要的危险因素之一，MAFLD常与 T2DM 并存，共同表现为脂肪堆积和胰岛素抵抗。一项横断面研究显示，T2DM 与肝脂肪变性及与肝纤维化相关。吡格列酮能够通过调节糖脂代谢，增强胰岛素敏感性，进而显著改善 MAFLD患者的生化指标和组织学参数(肝细胞脂肪变性和肝小叶炎症)，但对肝纤维化的改善尚存在争议。吡格列酮可增加低血糖、下肢水肿、体质量增加、胰腺癌、膀胱癌、心力衰竭和女性骨折的发生风险。然而，在美国食品药品监督管理局尚未批准任何药物用于治疗MAFLD之前，吡格列酮是MAFLD伴T2DM患者的一线治疗药物。       胰高血糖素样肽-1激动剂(glucagon-like peptide-1，GLP-1 RAs) 可改善MASH 患者组织学参数、控制血糖并降低心血管疾病( cardiovascular disease，CVD)风险，但未能改善肝纤维化。GLP-1 RAs 具有良好的耐受性，但目前不能将其作为专门治疗 MAFLD或 MASH 的药物。索马鲁肽作为 GLP-1 RAs 中唯一的口服制剂，为MAFLD的一种有前景的治疗选择。由于 MAFLD与T2DM 存在密切联系，许多治疗T2DM 的药物正在被研究用于MASH 治疗。       3、他汀类药物       他汀类药物通过抑制胆固醇合成，降低血清甘油三酯水平，改善 MAFLD 患者肝功能。研究报道，他汀类药物对MAFLD 患者肝损伤呈剂量依赖性保护作用，可显著降低MAFLD患者肝纤维化的发生风险及全因死亡率。他汀类药物常见的不良反应是无症状性转氨酶升高，但与肝病无关。鉴于他汀类药物良好的疗效、安全性和耐受性，越来越多的专家推荐其用于治疗合并CVD 或血脂异常MAFLD 患者，并有望进一步扩大适应证。       4、法尼醇X受体激动剂       法尼醇X受体( farnesoid X receptor，FXR) 激动剂通过抑制脂肪生成，增加葡萄糖氧化及直接/间接抑制肝星状细胞激活，逆转MASH及纤维化过程，进而发挥治疗MAFLD 的作用。奥贝胆酸是第一个进入临床阶段的FXR激动剂。研究发现，奥贝胆酸可改善 MASH 患者肝生化指标，并具有呈剂量依赖性的抗纤维化作用，但患者生活质量并未显著改善，主要不良反应包括瘙痒、体质量下降和胆结石。熊去氧胆酸( ursodeoxycholic acid，UDCA) 是一种被批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎的 FXR激动剂。有研究指出，UDCA 可降低MAFLD患者肝脂肪含量，调节血糖稳态，并预防动脉粥样硬化的发生，常见不良反应包括腹泻、恶心及头痛。尽管UDCA总体耐受性较好，但将其作为MAFLD一线治疗药物尚存在争议。FXR 激动剂联合其他药物可能为一种治疗MAFLD 的选择，但联合治疗的方案及疗效仍需高质量的研究加以证明。       Aldafermin 是一种工程化成纤维细胞生长因子-19类似物，通过抑制胆汁酸的合成调节葡萄糖稳态，进而在MAFLD 患者中发挥抗炎及抗纤维化作用。研究表明，Aldafermin可显著改善MASH患者的肝生化指标、纤维化参数及肝组织学表现，Aldafermin 的组织学效应可能呈时间依赖性，但不具有剂量依赖性。Aldafermin 常见的不良反应为胃肠道症状，包括恶心、呕吐、频繁排便和腹痛，但总体耐受性佳。       5、水飞蓟素       水飞蓟素是从水飞蓟果实中提取出的草本膳食补充剂，具有抗氧化、抗纤维化、抗炎和调节脂质代谢活性的作用，可改善 MAFLD患者肝生化、组织学参数及代谢指标。研究报道，即使在2100 mg /d的高剂量下持续给药48周，水飞蓟素仍具有良好的安全性和耐受性。因此，水飞蓟素可作为MAFLD的治疗选择。       6、甲状腺激素受体-β激动剂       Resmetirom 是一种选择性甲状腺激素受体-β( thyroid hormone receptor β，THR-β) 激动剂， 已被证实在降低甘油三酯和胆固醇、调节胰岛素敏感性方面具有重要作用。一项 36 周的Ⅱ期多中心随机安慰剂对照临床试验证实，Resmetirom可显著降低MASH 患者肝脂肪含量、炎症和纤维化标志物及组织学参数，常见不良事件为胃肠道不良，特别是稀便，但总体耐受性良好。2024年3月15日，Resmetirom成为FDA批准的第一款MASH疗法，联合饮食和运动用于治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的NASH/ MASH成人患者。       7、瘦素       瘦素是脂肪组织产生的脂肪因子，作用于下丘脑，抑制食物摄入，调节能量平衡。研究发现， 经过 12 个月的重组瘦素-美曲普汀治疗，MSAH 患者代谢指标及组织学参数(除纤维化) 显著改善，常见不良事件包括低血糖和注射部位出现皮疹。有研究指出，瘦素是连接MAFLD 与胰岛素抵抗相互作用的重要细胞因子，其水平与MAFLD严重程度呈正相关，不过该药目前尚未被推荐用于MAFLD 的治疗。       参考资料       [1]王馨雪,宓芳霞,陈达华,等.非酒精性脂肪性肝病的治疗现状和新药研究进展[J].浙江医学,2022,44(20):2221-2226.       [2]王彩娥,许文涛,宫建,等.非酒精性脂肪性肝病治疗研究进展[J].临床军医杂志,2022,50(09):897-899+903.       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

编者按：本文来自新康界，作者慧玲；赛柏蓝授权转载，编辑yuki近日，WHO对病毒性肝炎感染发出警告，表示因该疾病死亡的人数正在增加。WHO称，病毒性肝炎是全球第二大传染病死因，每年有130万人死亡，与头号传染病杀手结核病相同。肝炎用药是中国医药市场上最受关注的细分市场之一，自2018年开始集采至今，已经进行过多轮集采，对国内药企而言，庞大的肝病药物市场大有可为。那么诸多肝病治疗药物在2023年等级医院及零售终端的市场表现如何？012023等级医院肝病治疗药销售约109亿这个品种集采后销售额暴涨70%数据显示，2023年肝病治疗药物在国内等级医院和零售市场销售总额达175亿元。其中，在国内等级医院销售额约109亿元，同比增长8.2%。肝病治疗药（含抗脂肪肝）全国等级医院销售情况在2023年全国等级医院肝病治疗药（含抗脂肪肝）销售额TOP10排行榜中，有3款肝病治疗药销售额超过10亿元。其中，异甘草酸镁以超第二名17亿元的表现位列第一，约33亿元；其次分别是多烯磷脂酰胆碱、双环醇，销售额均超15亿元、13亿元。2023年全国等级医院肝病治疗药（含抗脂肪肝）销售额TOP10从销售增速来看，6个产品涨逾10%，促肝细胞生长素表现亮眼，大涨70.7%；异甘草酸镁、双环醇、甘草酸单铵半胱氨酸、水飞蓟宾、水飞蓟宾葡甲胺分别上涨21.8%、13.3%、17.8%、25.6%、19.9%。而复方甘草酸苷、门冬氨酸鸟氨酸则分别下滑18%、21.9%。涨幅最大的注射用促肝细胞生长素，在2022年11月被纳入河北生物制剂及化学药品集采，但从数据上看，此次集采对该药的整体销售影响不大，促肝细胞生长素仍在2023年取得2.67亿元的好成绩。此外，拿下第一名的异甘草酸镁涨幅也明显，近3年保持正增长，2023年销售额更是首次突破30亿元。该药自纳入2017年版医保乙类目录后，至今还未纳入国家集采，从企业销售看，只有原研厂家正大天晴药业拥有生产批文。门冬氨酸鸟氨酸的销售额连续7年下滑，2023年销售额达到近年低谷，仅为4.6亿元，但仍保持在TOP前10的位置。同样下滑的还有复方甘草酸苷。自2020年起，复方甘草酸苷口服常释剂先后被多个省级及省际联盟纳入带量采购目录。从数据上看，复方甘草酸苷销售额长期处于负增长态势，其中2022年下滑幅度最大，达44.4%。02零售终端肝病治疗药销售超66亿零售市场方面，2023年肝病治疗药的市场规模为66.32亿元，同比增长5.7%。整体来看，肝病治疗药零售市场趋于稳定，近7年保持60亿左右的销售额。肝病治疗药零售终端销售情况在2023年全国零售终端肝病治疗药销售额TOP10排行榜中，有2个药物销售额超过10亿元。片仔癀以超13亿的销售额拿下零售端第一；恩替卡韦紧随其后，销售额达11亿。2023年全国零售终端肝病治疗药销售额TOP10从销售额增速来看，3个产品涨逾10%，护肝表现亮眼，同比增长32%；片仔癀、龙胆泻肝分别上涨23.5%、15%。护肝片是一款中成药复方制剂，近7年销售额保持正向增长的趋势。目前国内共有超110家企业获批生产护肝片，涉及超120个生产批文。从占比上看，护肝片在护肝药物中占据99%以上的市场份额，远超护肝颗粒和护肝胶囊，目前拥有护肝药物的产生批文企业近20家。富马酸丙酚替诺福韦是第七批国采品种，目前共16家企业拥有生产批文，包括英国吉利德、正大天晴、齐鲁制药等。丙酚替诺福韦在2019年表现尤其突出，销售额同比增长350858.7%，排名大幅度提升。END内容沟通：13810174402医药代表交流群扫描下方二维码加入银发经济市场机遇交流群扫描下方二维码加入左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联