GLP-1减肥药：2024年将迎来“飞龙在天”还是“亢龙有悔”？

2024-01-31

来源：药渡撰文：哥哈骎编辑：维他命2023年奇货可居的Wegovy（semaglutide，图1），在2024年仍然可能“瞻之在前，忽焉在后”。在美国，GLP-1减肥药的最终命运，很大程度取决于它们能否以及多快被健康保险覆盖。虽然GLP-1减肥药的功效已经逐渐深入人心，但是很多雇主和保险公司依然没有为“安得广厦千万间“的愿景做出决定性的让步，导致“大辟天下寒士”的最终目标仍然遥不可及。事实上，一些公司担心减肥药的成本及其对利润的影响。很多雇主因为这种昂贵减肥药物的高成本而选择将其拒之门外，导致很多肥胖症患者仍然无法通过雇主保险而得到这些药物。从本质上来讲，就是这些雇主没有这方面的预算。图1. Semaglutide化学结构大多数美国人通过工作获得医疗保险。但根据员工福利公司美世 (Mercer) 2023年11月发布的一项调查显示，只有41%的公司表示他们承保GLP-1肥胖症的新药，剩下的没有承诺的公司中，只有19%表示他们正在考虑是否要将GLP-1药物列入他们的保险范畴。为雇主合作提供处方药福利的顾问表示，他们预计2024年不会有很多雇主开始承保这些药物。原因还是钱，雇主支付不起。雇主保险这边态度晦暗不明，政府的卫生项目也没有整齐划一地覆盖这些药物。各州的Medicaid计划的覆盖范围参差不齐，很少有州要求其平价医疗法案（Affordable Care Act，亦称奥巴马医改，是美国于2010年通过的一项重要的医疗改革法案。该法案的主要目标是提高美国公民的医疗保健覆盖率，改善医疗保健体系的效率，并降低整体医疗费用）的市场计划（Marketplace plan，指的是通过健康保险交易所Health Insurance Marketplace购买的医疗保险计划）覆盖这些药物。法律也禁止联邦保险计划Medicare承保这些减肥药物。1美国雇主“横眉冷对”减肥药不仅没有表现出对GLP-1减肥药的积极覆盖的意向，与之相反的是，许多雇主和保险公司的态度让人们更难有机会使用这些药物。2023年他们对那些没有罹患2型糖尿病的人通过标签外使用的方式，即用2型糖尿病药物Ozempic来曲线救国实现减重的行为进行了严厉的处理。当前，一些雇主只为罹患严重肥胖症的人，或者那些身体力行地参加节食和锻炼计划的人支付Wegovy等减肥药的费用。即便如此，一些雇主也会限制会员的药物供应期限。明尼苏达州卫生系统Mayo Clinic机构通知工作人员，计划从2024年开始将每位健康计划成员的减肥药“终生支出”设定2万美元的上限。其他雇主包括美国连锁医院 Ascension、德克萨斯大学系统和明尼阿波利斯卫生系统Hennepin Healthcare正在考虑，终止对于这些药物的完全覆盖。即使这些减肥药物包含在保险范围内，自付费用对许多人来说仍然可能拒人千里。《美国医学会杂志》(JAMA) 2023年的一项研究发现，自付费用较高的人在开始服药一年后仍继续服药的可能性显著降低。研究者将共付额（Co-payment，患者需要支付的医疗费用中部分，而不是由保险公司承担的部分）分为三个档次：低（10美元以下）、中（10-50美元）和高（50美元以上）。研究人员得出的结论是，用药依从率因共付水平而异：低共同支付率档次的依从率为71.9%，中等共付率档次为 65.7%，高共同支付率为59.9%。很明显，共支付率对于患者是否会选择继续服药产生显著影响。即使这些昂贵的减肥药被商业保险覆盖，但共支付费用仍然会让部分家庭不堪重负，从而选择断药。2美国Medicare“欲语还休”联邦保险计划Medicare在扩大减肥药物的覆盖范围方面发挥的作用，可谓牵一发而动全身。Medicare为6600万老年人和残疾人提供健康保险，但扩大覆盖范围可能需要国会点头。尽管制药商和患者权益团体在这方面进行了大量游说，但Capital Alpha Partners的分析师预测，Medicare至少要到2027年才会部分承保这些药物。分析师表示，立法扩大医疗保险覆盖范围的策略操作起来难度很高，高成本将会为此制造极大的障碍。Vanderbilt University研究人员的一项分析估计，如果只有10%的Medicare受益人接受Wegovy治疗，Medicare每年的成本总计增加268亿美元，几乎是2019年Medicare D部分处方药支出的五分之一。GLP-1减肥药对Medicare可能造成的成本负担由此可见一斑。2023年7月份发布的一项真实世界分析表明，服用GLP-1药物导致总医疗费用急剧增加。数据表明，在服用Wegovy或类似治疗药物之前，患者的总体医疗费用平均每年为12371美元。开始用药后，每位患者平均一年的综合医疗费用跃升59%，达到 19657美元。值得注意的是，未服用减肥药物的对照组患者的平均费用同期下降了 4%。GLP-1减肥药对医疗费用的影响力，就如同它们的效力一般令人不可小觑。3以竞争促谈判随着更多肥胖症治疗药物的上市，以及制药商推出成本更低的口服药物（例如礼来的III期小分子减肥药orforglipron，图2），减肥药物的价格可能会下降。随着时间的推移，激烈的竞争可能会导致价格下降，从而推动市场准入。图2. Orforglipron化学结构市场上两家减肥针制造商之间的竞争有可能导致价格降低，但也存在价格上扬（影子定价）的可能性。晚一步上市的礼来 Zepbound（tirzepatide，图3）已经表现出了引发价格战的趋势，他们的产品在定价（标价1060美元）上比诺和诺德的Wegovy（标价1350美元）低了21.5%左右。实际上，每年两度的药品涨价季中，已经见到了礼来的2型糖尿病药物Mounjaro（同Zepbound一样使用替尔泊肽作为活性成分）的身影，其价格在今年1月1日上调了4.5%。这似乎是一个Zepbound未来价格也可能选择上涨的信号。考虑到礼来和诺和诺德最近大干快上加速厂房扩建新建的动作，期待他们未来对自己的拳头产品进行降价，可能并不现实。图3. 替尔泊肽化学结构除了“水中花”一般的降价之外，制药商还为患者提供优惠券，以大幅折扣试用药物。但这种短线的行为，不会对患者的支付能力产生质的影响。对Wegovy和Zepbound的高价产生根本性动摇的因素，是新药的上市，但这需要时间。分析师预计，礼来的首款口服减肥药物orforglipron，将于2026年下半年上市。除了小分子药物orforglipron之外，礼来还在开发多肽药物retatrutide（图4），头顶“3G减肥药（Glucagon/GLP-1/GIP三重受体共激动剂）”的Retatrutide，其临床数据胜出Wegovy和Zepbound一筹。相关内容拓展：全球首个GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂来袭，GLP-1 3.0版本时代开启！Retatrutide在11个月内将受试者的平均体重减掉了24%，这款药物距离上市估计也有三年多的时间，可能会在2027年上市。但从价格层面考虑，retatrutide价格低于semaglutide（Wegovy）和tirzepatide（Zepbound）的可能性不大。相反，其价格可能因为疗效上的优势而高于对手（况且retatrutide与tirzepatide可谓“本是同根生”，都是礼来旗下的资产）。图4. Retatrutide化学结构诺和诺德的另一项重要减肥药资产CagriSema（2.4mg semaglutide和2.4mg 胰淀素类似物cagrilintide，图5）目前也在三期研究之中，但似乎也不会对减肥药价格产生巨大冲击。从目前看，只有口服药有可能撼动Wegovy和Zepbound每个月一千多美元的高水位价格。图5. Cagrilintide化学结构如果竞争仍然不能促使昂贵的减肥药降价的话，那么就要指望GLP-1的这些药物专利到期和仿制药上市了。诺和诺德的Saxenda（liraglutide，图6）是早期上市的GLP-1减肥药物，其主要专利已于2023年2月到期。Liraglutide重组注射液的专利于2023年年底和2024年上半年到期。其中，包括糖尿病药物Victoza的主要专利。梯瓦制药、辉瑞制药和迈兰制药预计将推出各自的专利。根据SEC备案，liraglutide仿制药将于 2024年6月上市。Sandoz获准于2024年推出其Victoza版本。摩根士丹利分析师估计，Wegovy、Ozempic和Mounjaro的关键专利，要到2030年代初至中期才会到期。Ozempic的仿制药可能在2031年上市。图6. 利拉鲁肽化学结构4停药反弹与副作用GLP-1的阿喀琉斯之踵除了对GLP-1减肥药效的认可之外，如今同样深入人心的是GLP-1停药之后的副作用和体重反弹，对此人们基本上已经达成了共识。一项研究显示，在2021年开始使用Wegovy以及类似药物的患者中，在一年后只有不到三分之一仍在用这些药物。副作用和不良事件可能起到了一定作用。体重反弹也是GLP-1药物需要面对的严峻挑战。根据12月11日发表在《美国医学会杂志》上的一项研究显示，服用替尔泊肽（Zepbound有效成分）的人在不到一年的时间内平均减重近50磅，但如果断药，体重会反弹一半以上。司美格鲁肽之前的研究与替尔泊肽的结果相似，停药的患者体重恢复了之前减掉体重的约三分之二。这些研究似乎印证了人们此前的担忧：患者需要长期使用GLP-1药物，甚至可能终生服用，以维持其健康益处。这种现象并非减肥药所独有，我们熟知的高血压、高血糖和高胆固醇等慢性疾病的药物，患者都需要终生服药。这意味着，对于承保减肥产品的保险公司来说，短期内这些药物可能会增加医疗保健系统的成本，但不一定能提供相应的好处。停药后体重反弹导致对于GLP-1药物的依赖性，导致了保险覆盖方面的巨大问题。患者终生用药，将造成巨大的经济压力，而且在停药后健康计划是否继续承担GLP-1药物费用，也是行业内关注的焦点问题。5第三战场的开辟GLP-1多肽已经针对2型糖尿病和肥胖症相继获批，但开发商仍在眼盯“第三战场”，适应症的扩展有望促使保险公司对于GLP-1药物更多的覆盖。这个第三战场从目前来看就是心血管疾病。诺和诺德的心血管疾病临床研究处于领先地位。诺和诺德发现司美格鲁肽可将患有心脏病的人心脏病发作、中风和心血管死亡的风险降低20%。如果Wegovy的标签范围扩大，医生可以将其作为心脏药物开出处方，从而避开保险公司的减肥除外责任。药企希望这些数据能够说服更多的医生为司美格鲁肽开出更多的处方，并让更多的健康计划覆盖这些药物。诺和诺德与礼来公司还在研究他们的药物是否可以针对睡眠呼吸暂停、慢性肾病和肌肉骨骼问题等适应症。预计未来几个季度到几年会出现更多的临床读数。6减肥药是否会改变处方药支付方式？美国人对减肥药物的渴望，以及它可能给文化和经济带来的冲击波，似乎才刚刚开始。Jefferies分析师估计，到2031年，美国肥胖药物市场的规模可能会超过1000亿美元，将有3000万至3500万肥胖症患者寻求GLP-1疗法，而这仅占全部患者的15% 左右。肥胖药物以及其他覆盖广泛患者群体的昂贵疗法，例如未来阿尔茨海默病的突破性疗法，可能是改变美国支付高成本处方药方式的催化剂。按照当今医疗保健系统，以及制药公司与医疗保健系统互动的方式，他们不支持GLP-1药物这样在短期内对预算影响较大，但具有长远价值的产品。也就是说，医疗保健系统更倾向于短期的经济考虑，而不太支持那些在短期内对预算产生较大压力的产品，尽管从长期来看它们可能对医疗体系和患者产生重要价值。在100万美元药物针对几十名患者，以及治疗1亿患者的产品之间，保险机构可能会倾向于覆盖前者。对此，北卡州的财务主管Dale Folwell感同身受。Folwell负责监督州雇员健康计划，由于数千名工人突然开始服用减肥药，该计划的成本飙升。该计划2023年在这些药物上花费为1.12 亿美元，远远高于2022年的6100万美元。Folwell呼吁该计划停止承保这些药物，直到诺和诺德降价。Folwell认为，极端的成本已经威胁到了该计划的偿付能力，如果这项保险保持承保范围不变，除了将所有工人的保费增加两倍之外，将别无选择。目前，北卡州已就州工作人员达成妥协：已经服用减肥药的人可以继续服用，但从2024年开始，新处方将不再承保。参考资料（可上下滑动）：1.Livingston, S. Weight-loss drugs will remain out of reach for millions in 2024 as employers and insurance companies reduce coverage. Business Insider. 30. 12. 2023.2.Treasurer Folwell Calls on Novo Nordisk to Lower the Unfair Cost of Weight Loss Drugs. North Carolina Department of State Treasure. 24. 10 .2023.3.Landsverk, G. How weight-loss injections like Ozempic, Mounjaro, and 'triple G' compare in cost, results, and effectiveness. Business Insider. 26. 12. 2023.4.Landsverk, G. A new class of 'game-changer' weight-loss drugs exploded in popularity in 2022, and supply can't keep up. Business Insider. 25. 11. 2023.5.Baig, K. et al. Medicare Part D Coverage of Antiobesity Medications — Challenges and Uncertainty Ahead. N Engl J Med 2023; 388:961-963. DOI: 10.1056/NEJMp23005166.Hosie, R. Top gastroenterologists gave a glowing review of new weight loss drugs, and ranked them in order of effectiveness. 20. 10. 2022.7.Rahhal, N. 'Everybody is on it': A 'game-changing' weight-loss drug is NYC's hottest new trend. Business Insider. 11. 04. 2023.8.Terhune, C. Exclusive: Most patients using weight-loss drugs like Wegovy stop within a year, data show. Reuters. 11. 07. 2023.9.O’Connor, A. M. The Surprising Truth About Obesity Drug Dropouts. HealthCentral. 10. 12. 2023.专栏作者哥哈骎南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；拥有Lean Six Sigma黑带认证；著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！强生23年财报：乌司奴单抗108亿美元，达雷妥尤单抗近百亿美元，自免、肿瘤等赛道多点开花难溶性药物增溶策略之基于环糊精的包合物开发当ADC遇上铂耐药卵巢癌，会擦出怎样的火花？