病灶消退｜北肿团队CLDN18.2 CAR-T新成果，暴击胃癌、胰腺癌

2024-06-21

细胞疗法临床结果ASCO会议免疫疗法临床1期

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，我国北京大学肿瘤医院研究团队以口头报告形式公布了“ satri-cel cel（一款CLDN18.2-CAR-T细胞产品），治疗胃肠道肿瘤的1期临床试验的最终结果 ”，这是首个应用CLDN18.2-CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究数据，相关结果同步发表在全球权威医学期刊《Nature medicine》上。该研究结果不仅展现了CAR-T细胞疗法，在治疗晚期CLDN18.2阳性胃肠道肿瘤 CLDN18.2阳性胃肠道肿瘤中的无限潜力；同时也彰显了我国在CAR-T研发领域中的实力，为晚期难治性消化系统恶性肿瘤患者带来了新的希望与选择。现将该临床研究内容汇总如下，以飨读者。 ▲截图源自“nature medicine” 北肿公布satri-cel第1阶段试验最终结果：疾病控制率高达96.1% Satricabtagene autoleucel（satri-cel cel，研发代号：CT041），是一款靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）。众所周知，Claudin18.2在多种恶性肿瘤，尤其是胃癌、胃食管连接部癌、胰腺癌中高表达，并正在成为癌症治疗最受欢迎的靶点之一。本次中国北肿研发团队公布的关于“ CT041-CG4006的1期临床试验（NCT03874897）的最终结果 ”，共纳入98例CLDN18.2阳性晚期胃肠道肿瘤 CLDN18.2阳性晚期胃肠道肿瘤患者，入组接受不同剂量的satri-cel cel（即CAR-T细胞）回输治疗，回输剂量分别为2.5×108（89例患者）、3.75×108（6例患者）、5.0×108（3例患者）。自白细胞分离术以来，经过为期32.4个月的中位随访，结果显示： 1、在全部98例患者中：91.8%（90例）基线有靶病灶，治疗后 70例患者出现不同程度的肿瘤缩小，总缓解率为38.8% ，疾病控制率（DCR）高达91.8% ，中位总生存期（OS）长达8.8个月（95% CI：7.1,10.2），中位无进展生存期（PFS）为4.4个月（95% CI：3.7,6.6）。 ▼satri-cel cel治疗后疗效的瀑布图 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、在接受satri-cel cel单药治疗的胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）GC/GEJ）的患者中：疾病控制率（DCR）高达96.1% （49/51），客观缓解率（ORR）为54.9% （28/51），中位缓解时间（mDOR）为6.4个月（95%CI，4.6，8.3），中位总生存期（mOS）为9.0个月（95%CI，7.0，11.9），中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月（95%CI，4.1，8.0）。 ▼satri-cel cel治疗后疗效的泳道图 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除如何寻求CAR-T疗法帮助？目前有多款CAR-T临床试验正在进行中，主要针对以下靶点及癌种类型： ① Claudin18.2 ：用于治疗胃癌、胰腺癌等； ② C3 ：用于治疗肝癌等； ③ GUCY2C ：用于治疗结直肠癌； ④ CEA ：用于治疗胃癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌等； ⑤ MUC-1 ：用于治疗胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌等； ⑥ 间皮素（mesothelin）mesothelin）：用于治疗胰腺癌、肺癌、间皮瘤、卵巢癌等； ⑦ GPEGFＲvII ：用于治疗头颈部肿瘤、神经胶质瘤等； ⑧ PSMA ：用于治疗前列腺癌等； ⑨ B7-H3 ：用于治疗肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG）等。做过基因检测的癌症患者，一旦发现报告中存在上述突变，可提交资料至全球肿瘤医生网医学部，初步评估是否有机会寻求CAR-T疗法或其他抗癌新技术的帮助。想检测相关靶点或看不懂基因检测报告的癌友，也可咨询全球肿瘤医生网医学部，了解检测详情或详细解读报告。 CAR-T细胞精准打击胃癌，治疗后脐部病灶消失值得一提的是，北肿研究团队曾在2022年5月，公布过“ CLDN18.2 CAR-T细胞疗法（即CT041），治疗胃肠道肿瘤 ”1期临床试验的中期结果。其中一位既往接受过三种治疗（包括PD-1抗体）的 57岁胃癌（GC）GC）患者（Pt08号患者），引起了广泛关注。他在回输CT041后，病情得到缓解，脐部肿瘤病变缩小（详见下图）。且通过目视检查和计算机断层扫描（CT），从第12周~第40周进行评估，截至统计日期止，疗效仍然持续。图1 本例患者在回输CAR-T细胞前后，CT扫描和摄影图像对比 ▲图源“Nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：CT扫描和摄影显示，该患者在输注CT041后，脐部肿瘤病灶消失。 CAR-T细胞疗法，向多款消化系统肿瘤发起“猛攻” 消化系统恶性肿瘤是指原发于消化道的一大类恶性肿瘤的统称，其发病率和死亡率较高，位居全球前十位，常见包括胃癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、肝癌等。目前，消化系统恶性肿瘤的主要根治手段是手术治疗，多数患者术前术后还会辅助放化疗。不过值得欣慰的是，近年随着免疫细胞疗法（如CAR-T）、膳食指导（如肠道菌群、益生菌等）、癌症疫苗等新兴诊疗技术的发展，消化系统恶性肿瘤患者的生存率有所提高。下面全球肿瘤医生网医学部小编简单盘点几款疗效惊艳的CAR-T细胞疗法，以供消化系统恶性肿瘤患者参考。 PART1 claudin18.2 CAR-T细胞单挑胰腺癌，患者获得完全缓解胰腺癌（PC）PC）是最致命的恶性肿瘤之一，由于缺乏有效的筛查，大多数PC患者在诊断时通常已处于晚期或转移性病变，5年生存率不足10%。目前常规治疗手段（如放疗、化疗、免疫检查点抑制剂）的治疗效果往往不尽如人意；在接受手术的患者中，也容易出现复发或转移。因此，迫切需要新的行之有效的治疗手段。近年研究发现，胰腺癌患者中claudin18.2抗原的阳性率超过50% 。因此， claudin18.2是转移性或晚期胰腺癌患者CAR-T细胞治疗的理想靶点。国际知名杂志《免疫前沿（Front Immunol）》，近期报道了一个“ 经claudin18.2 CAR-T细胞治疗后，晚期胰腺癌完全缓解 ”的案例。 ▲截图源自“PMC” 本例患者为一位72岁的男性，2年前确诊为胰腺导管腺癌（pT2N2M0，III期），虽然既往接受过胰十二指肠切除术、多线化疗后，但肿瘤依然出现复发及多处转移（包括肝脏、腹膜、颈部淋巴结转移）。无奈之下，该患者入组了我国进行的一项claudin18.2靶向CAR-T细胞临床试验。入组后，先接受淋巴细胞清除化疗，之后接受 claudin18.2 CAR-T细胞回输治疗。结果显示： 1、完全缓解（CR）：该患者在接受 CAR-T细胞治疗1个月后，幸运地获得了完全缓解（CR），此时复查PET/CT显示，肺转移灶消失（详见图3）、颈部淋巴结转移灶消失（详见图2）。图2 CAR-T细胞治疗后，颈部淋巴结变化 ▲图源“Front Immunol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：PET/CT显示： ①CAR-T细胞治疗后1个月，颈部淋巴结转移消失； ②CAR-T细胞输注后8个月，仍处于缓解状态。 2、疗效持续8个月：CAR-T细胞治疗8个月后，PET-CT扫描显示，颈部及肺部病变无复发（详见图2、图3），可见治疗后，临床缓解维持8个月之久。图3 CAR-T细胞治疗后，肺部淋巴结变化 ▲图源“Front Immunol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：PET/CT显示： ①CAR-T细胞治疗后1个月，肺转移消失； ②CAR-T细胞输注后8个月，仍处于缓解状态。 3、 CA19-9水平：CAR-T细胞治疗5个月后， CA19-9维持正常水平（详见下图）。上述结果表明， claudin18.2靶向CAR-T细胞疗法，是治疗晚期胰腺癌的有效治疗策略 PART2 GUCY2C CAR-T细胞剑指结直肠癌，中位无进展生存期长达7个月！ ▲截图源自“ASCO Publications” GUCY2C靶点在肠道中受限，但在结直肠癌的所有阶段均存在异位表达。2024年ASCO大会上公布了“ 一款GUCY2C CAR-T（IM96），治疗转移性结直肠癌的I期临床研究（NCT05287165） ”结果。本次研究共入组20例既往接受过≥3种疗法失败的转移性结直肠癌患者，其中，55%的患者存在肝转移，且分别存在KRAS突变（60%）、BRAF突变（15.0%）、NRAS突变（5.0%）。这些患者在入组后，首先接受环磷酰胺+氟达拉滨预处理，之后接受单次GUCY2C CAR-T细胞回输治疗。结果显示如下： 1、在19例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为26.3%，疾病控制率（DCR）高达73.7% 。 2、在DL3组（回输的CAR-T细胞剂量为12×108）患者中，客观缓解率（ORR）为40.0% ，中位反应持续时间达10个月，中位无进展生存期（PFS）更是长达7个月！综上，GUCY2C CAR-T（IM96）细胞在治疗转移性结直肠癌，尤其是伴随肝转移的患者中，展现出持久的疗效，且安全性可控。 PART2 C-CAR031：暴击晚期肝细胞癌，疾病控制率高达91.3% C-CAR031是一款靶向GPC3的“装甲型”自体CAR-T细胞疗法，利用“转化生长因子显性失活-β受体II（dnTGFβRII）”这一独有的装甲发现平台进行设计，并在中国生产。 2024年ASCO年会上，也公布了“ C-CAR031治疗晚期肝细胞癌的I期临床研究（NCT05155189）结果 ”。本次研究共入组24例患者，其中83.3%的患者伴肝外转移病灶。这些患者既往接受过中位数为3.5（1~6）项的全身治疗，入组接受C-CAR031回输治疗后，经过9.03个月的中位随访，在可评估疗效的23例患者中，结果显示如下： 1、客观缓解率（ORR）：所有剂量水平（DL）患者的客观缓解率（ORR）为56.5% ；其中DL4组患者的 ORR高达75.0% 。 2、中位总生存期（mOS）：根据Kaplan-Meier统计，预估的中位总生存期（mOS）为11.14个月（95% CI，7.56-NE）。 3、疾病控制率（DCR）：91.3%的患者在治疗后，出现（肝内和肝外病变）肿瘤缩小表现，疾病控制率（DCR）高达91.3% （详见下图）！中位缩小率达到42.2% （范围：-28.1%~94.4%）。 ▲图源“ApexOnco”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：C-CAR031在晚期肝细胞癌（HCC）的治疗中，展现出不俗的肿瘤反应[包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、肿瘤缩小（Tumor Size Reductions）率]。小编寄语近些年来，消化系统恶性肿瘤的治疗已获得长足的进展， CAR-T、TIL、TCR-T、NK细胞疗法、益生菌等新型疗法的出现，为难治性患者提供了新的选择与希望！尤其是2024 ASCO大会上，相继公布了多款针对消化道恶性肿瘤的新型CAR-T疗法，其中不得不提到，北肿研究团队公布的这款satri-cel cel新型CAR-T细胞疗法，竟然能将疾病控制率提高到96.1%！小编也期望未来能迎来更多抗癌新兴疗法获批上市的好消息，造福更多的肿瘤患者，实现巩固疗效、降低复发、延长生存期、提高生存质量的美好愿景！参考资料 [1]Qi C,et al.Claudin18. 2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results[J].Nature Medicine, 2024:1-11. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-024-03037-z [2]Qi C,et al.Claudin18. 2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results[J].Nature medicine,2022, 28(6):1189-1198. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-022-01800-8 [3]Zhong G,et al.Complete remission of advanced pancreatic cancer induced by claudin18.2-targeted CAR-T cell therapy:a case report. Front Immunol.2024 Feb 29;15:1325860. https://www-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/pmc/articles/PMC10937427/ [4]QI C,et al.Phase I study of GUCY2C CAR-T therapy IM96 in patients with metastatic colorectal cancer[J].2024. https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.2518 [5]https://www.prnewswire.com/news-releases/abelzeta-announces-clinical-data-showing-preliminary-anti-tumor-activity-for-c-car031-an-armored-autologous-gpc3-car-t-in-patients-with-advanced-hepatocellular-carcinoma-at-asco-annual-meeting-2024-302162941.html [6]https://www.oncologypipeline.com/apexonco/asco-2024-astrazenecas-gpc3-secret-sauce 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载