C-CAR031

肝细胞癌（HCC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染可引发慢性肝病并常伴随肝硬化，这是HCC的主要危险因素。由于HCC患者普遍存在肝硬化等基础肝病，治疗难度显著增加，晚期患者的中位生存期仅约1-2年，甚至更短。 值得振奋的是，近期全球首个靶向GPC3的自体CAR-T疗法C-CAR031为肝癌患者带来了转机：该疗法通过精准靶向GPC3抗原，结合创新性“装甲技术”改造，显著提升了CAR-T细胞在实体瘤微环境中的存活与扩增能力，为晚期肝癌患者突破治疗瓶颈带来了革命性解决方案！相信随着创新疗法的加速落地，“肝癌可治、长生存可期”的愿景终将照进现实！ GPC3靶点：肝癌治疗的“黄金靶点” GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）是一种硫酸肝素蛋白聚糖，参与调控细胞迁移、增殖与存活，它在72%的晚期肝细胞癌（HCC）组织中呈高表达，且与患者术后转移显著相关。但GPC3在正常肝脏、肝硬化肝脏或良性病变（如发育不良结节、肝腺瘤）组织中均无表达。这一特性使GPC3成为肝癌靶向治疗的理想靶点——既能精准识别癌细胞，又避免损伤健康肝组织。 基于这一发现，由阿斯利康研发了一款靶向GPC3的自体CAR-T疗法——C-CAR031：通过从患者血液中分离抗癌T细胞，经基因改造使其表达识别GPC3的特异性抗体。在体外扩增至足够数量后，患者先接受化疗清除自身免疫细胞，再回输改造后的CAR-T细胞。这些细胞不仅能精准结合并清除表达GPC3的肿瘤细胞，还可通过增殖重建免疫系统，实现对癌细胞的持续监控与清除。这一创新疗法为肝癌治疗开辟了“精准靶向+长效防御”的全新路径，有望突破传统治疗的局限性。 ▼免疫组织化学法检测肝细胞癌中GPC3的表达 ▲图源“NIH”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 C-CAR031暴击肝细胞癌，疾病控制率超90%！ 2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了的C-CAR031首次人体临床研究（IIT）的惊艳数据，针对多线治疗失败的晚期肝癌（HCC）患者（先前接受1-6线治疗），该疗法展现出可控安全性与显著抗肿瘤活性。 本次研究共入组24例晚期（BCLCC期）肝细胞癌（HCC）患者，其中83.3%(20/24)的患者伴肝外转移，既往治疗中位线数3.5（1-6线），95.8%（23例）接受过免疫检查点抑制剂（ICI）及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。入组接受4个剂量水平(DL)的C-CAR031输注。 结果显示：全部入组患者的 疾病控制率（DCR）高达90.9%，客观缓解率(ORR)达50.0% （详见下图）。在22例可评估疗效的患者中， 90.9%的患者出现肿瘤缩小，肝内及肝外病灶中位缩小率高达44.0% （范围为3.4%-94.4%）。中位随访5.82个月，Kaplan-Meier 估计的 中位无进展生存期（PFS）为4.27个月（95%CI，2.86-8.90） （详见下图）。 ▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得关注的是，C023号患者（DL=4）的治疗表现引发广泛关注：该患者在接受C-CAR031治疗后， 肿瘤呈现持续退缩的积极趋势 。 治疗1.5个月时，肺部转移病灶已出现深度应答，影像学检查显示肿瘤显著缩小 ，展现出该疗法令人振奋的临床潜力。 ▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 小编寄语 过去十年，肝癌治疗领域已取得显著进展，晚期患者生存期实现突破性逆转。除了上文提到的这款靶向GPC3的自体CAR-T疗法——C-CAR031外，多款创新药物/新技术正处于研发阶段，为肝癌患者带来更长生存的希望！好消息是，目前，C-CAR031临床研究正在进行中，想了解C-CAR031或更多抗癌新药/新技术的患者，可将治疗经历、出院小结、近期病理及影像学检查结果等，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，进行初步评估或了解详细的入排标准。 参考资料 [1]Zhang Q,et al.Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFβRIIDN armored autologous CAR-T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC)[J]. 2024. https://meetings.asco.org/abstracts presentations/234377 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

点击蓝字 关注我们前言近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液系统肿瘤的治疗中取得了巨大成功，但其在实体瘤中的治疗却遇到了诸多挑战。其中，抗原异质性以及肿瘤微环境的免疫抑制特性等难题是影响CAR-T治疗实体瘤疗效不佳的主要罪魁。随着一些肿瘤新抗原的深入发掘与CAR-T细胞改造技术的突破，CAR-T细胞疗法在肺癌、胃癌、肝癌等实体瘤治疗领域取得了一些突破和进展。本文梳理了目前CAR-T细胞疗法在多种实体瘤中的临床研究进展与面临的挑战。CAR-T细胞疗法的核心原理CAR-T细胞疗法是目前临床恶性肿瘤治疗中探索最多的免疫细胞疗法，其原理是在T细胞上组装一个能特异识别肿瘤抗原，并且激活T细胞的嵌合抗原受体（CAR）分子。CAR分子结构由3部分组成：胞外区是一个单链抗体可变区（ScFv），能特异识别肿瘤抗原；跨膜区常用CD8或CD28分子穿膜区作为胞内与胞外连接桥梁；胞内区结构根据CAR-T技术的更新迭代略有不同，目前临床使用最多的二代CAR的胞内区包含一个共刺激结构域（CD28或41BB）和CD3ζ结构域。简而言之，CAR-T细胞疗法是应用基因修饰技术制备表达嵌合抗原受体的T淋巴细胞（CAR-T细胞），CAR-T细胞经体外扩增后回输至患者体内，起到增强效应T细胞的靶向性、杀伤性和持久性的作用。CAR-T细胞疗法在实体瘤领域的进展随着CAR-T细胞疗法研究的深入，实体瘤领域的细胞疗法研发呈现快速增长趋势。靶点的多样化成为一大特点，其中EGFR、glypican 3（GPC3）、CLDN18.2和皮素（MSLN）成为CAR-T细胞试验中的热门靶点。1 肺癌（1）靶向EGFR的CAR-T细胞疗法表皮生长因子受体（EGFR）在多种癌症类型中高表达，靶向EGFR的CAR-T细胞免疫疗法为肺癌治疗提供了新的策略和希望。一项纳入了9例晚期复发/难治性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床研究（NCT03182816）显示，EGFR靶向的CAR-T细胞疗法的中位无进展生存期（PFS）为7.13个月，中位总生存期（OS）为15.63个月。（2）靶向GPC3的CAR-T细胞疗法磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3，GPC3）在调控细胞生长和分化方面起重要作用，在肺鳞癌（54%）中有一定程度表达。近日，由上海市胸科医院肿瘤科学科带头人陆舜教授作为主要研究者（PI）发起的全球首个靶向GPC3自体CAR-T细胞疗法C-CAR031治疗晚期鳞状细胞肺癌的临床研究，已顺利完成首例患者回输。陆舜教授表示："这是一次极具挑战性的创新尝试——将靶向GPC3的新一代CAR-T技术应用于肺癌治疗。首例患者的成功回输验证了临床转化的可行性，为既往PD-1耐药、驱动基因阴性患者开辟了‘第三种武器’的可能性。随着后续剂量探索和疗效观察的推进，我们期待能重塑晚期鳞状细胞肺癌的治疗格局。"2 肝癌靶向GPC3的CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法在肝细胞癌（HCC）治疗中也显示出令人鼓舞的结果。GPC3在70%-80%的HCC中过表达，而在健康组织中几乎不存在，被认为是HCC的潜在治疗靶点。在Ⅰ期临床试验（NCT05103631和NCT04377932）中，GPC3靶向CAR-T疗法治疗HCC的疾病控制率（DCR）达到66%，抗肿瘤应答率为33%；令人兴奋的是，另一项Ⅰ期研究（NCT05155189）显示，GPC3靶向CAR-T疗法C-CAR031的DCR为90.9%，ORR为50.0%。3 胃癌靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法紧密连接蛋白剪接变异体2（Claudin18.2，CLDN18.2）在正常细胞中表达高度受限，但在胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤中特异性高表达，这使得CLDN18.2成为胃癌治疗的潜在靶点。CT041是一种靶向CLDN18.2的CAR-T细胞药物，其在临床试验中展现出令人鼓舞的结果。在一项由研究者发起的临床试验（NCT03874897）中，CT041在表达CLDN18.2的晚期胃肠道肿瘤中显示出治疗潜力，并且安全性可控。在该试验中，98例接受治疗的患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为38.8%和91.8%。CT041在胃癌亚组中疗效更显著，ORR和DCR分别达到了57.4%和83.0%，中位PFS时间为5.8个月，中位OS时间为9.7个月，取得令人鼓舞的疗效。4 卵巢癌间皮素（MSLN）是实体瘤细胞治疗领域的常见靶点，在70%的卵巢癌中高度表达。值得关注的是，在近期的一项临床试验（NCT01583686）中，接受MSLN靶向CAR-T细胞输注后，患者的6个月总生存率为70.2%，无进展生存期为5.8个月，13%的患者经历了可逆的≥3级CRS反应。5 脑胶质瘤CAR-T细胞疗法在脑胶质瘤中的应用正在迅速发展。靶向EGFR和IL-13Rα2的双特异性CAR-T细胞鞘内给药，观察到短暂肿瘤消退；靶向B7-H3的CAR-T细胞疗法的中位总OS为20.3个月，12个月总生存率为83.3%；靶向GD2的CAR-T细胞疗法达到了50%的部分缓解（PR）率。尽管上述CAR-T细胞疗法在一些实体瘤患者中展示出了治疗潜力，但其在整体实体瘤中的临床疗效仍有待提升。CAR-T细胞治疗实体瘤面临的挑战实体瘤的CAR-T疗法仍然面临诸多挑战，CAR-T细胞在实体瘤中疗效不佳的因素包括：T细胞耗竭。持续暴露于肿瘤抗原导致CAR-T细胞抗肿瘤活性下降并耗竭。非肿瘤靶向毒性。实体瘤异质性高，不同肿瘤细胞的蛋白表达特征各异，缺乏肿瘤特异性抗原。实体瘤靶点多为肿瘤相关抗原，而这些靶点在正常组织细胞中也有表达，因此CAR-T细胞可能会误伤正常组织，引发On-target off-tumor（非肿瘤靶向）毒性。CAR-T细胞无法有效浸润肿瘤组织。相较于血液肿瘤，实体瘤具有物理屏障，加之CAR-T细胞迁移所依赖的趋化因子表达下调或不表达，不利于CAR-T细胞的渗透、迁移和浸润。免疫抑制性的肿瘤微环境。实体瘤微环境缺氧、免疫抑制代谢物水平高，不利于免疫效应细胞存活，且肿瘤微环境中免疫抑制细胞和分子的存在会抑制CAR-T细胞的免疫反应。结语CAR-T细胞疗法作为一种革命性的肿瘤治疗手段，在血液肿瘤领域取得令人瞩目进展的同时，实体瘤领域也在不断探索更多的可能。随着对肿瘤免疫微环境、肿瘤靶点的深入研究，CAR-T细胞的改造和设计不断优化，CAR-T细胞有望在更多实体瘤类型的临床治疗中取得突破性进展，为更多肿瘤患者带来新的希望。然而，CAR-T疗法在实体瘤的治疗仍面临诸多挑战，包括CAR-T细胞改造、特异性靶点挖掘、免疫抑制性肿瘤微环境改善等问题。未来，仍需要持续开展研究以优化治疗方案，比如CAR-T细胞治疗与其它治疗方案的联合应用，以满足癌症患者的临床需求。期待CAR-T疗法克服现有瓶颈，成为肿瘤治疗领域的重要支柱。推荐阅读●   一文读懂CAR-T疗法●   收藏必备！一文读懂细胞疗法(汇总篇)声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。参考文献：1. 中国肿瘤整合诊治技术指南(CACA)—免疫治疗2. Zhang, Y., Zhang, Z., Ding, Y. et al. Phase I clinical trial of EGFR-specific CAR-T cells generated by the piggyBac transposon system in advanced relapsed/refractory non-small cell lung cancer patients. J Cancer Res Clin Oncol 147, 3725–3734 (2021).3. Steffin, D., Ghatwai, N., Montalbano, A. et al. Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers. Nature 637, 940–946 (2025). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08261-8https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.40194. Qi, C., Liu, C., Gong, J. et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results. Nat Med 30, 2224–2234 (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-024-03037-z5. CAR-T therapy in solid tumors.Du, Bing et al.Cancer Cell, Volume 43, Issue 4, 665 - 679.6. Bagley, S.J., Logun, M., Fraietta, J.A. et al. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med 30, 1320–1329 (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-024-02893-z7. Yang Zhang et al. Safety and efficacy of B7-H3 targeting CAR-T cell therapy for patients with recurrent GBM.. JCO 42, 2062-2062(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.2062编辑：商陆审核：lagertha