ITCC-104: HEM-iSMART International Proof of Concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory HEMatological Malignancies in Children, Sub-Protocol E: Capivasertib + Venetoclax + Dexamethasone in Pediatric Patients With Relapsed or Refractory Hematological Malignancies

HEM-iSMART is a master protocol which investigates multiple investigational medicinal products in children, adolescents and young adults (AYA) with relapsed/refractory (R/R) ALL and LBL. Sub-protocol E is a phase I/II trial evaluating the safety and efficacy of capivasertib + venetocolax in combination with dexamethasone in children and AYA with R/R ped ALL/LBL whose tumor present with alterations of the PAM pathway, or lacking any mutations.

开始日期2026-10-01

申办/合作机构

Princess Maxima Centre For Pediatric Oncology

[+2]

ISRCTN99425493

/ Recruiting临床2期IIT

Randomised Phase II open-label window of opportunity trial AKTivate - Identifying target engagement and biomarkers of response, including an imaging biomarker, in participants receiving Capivasertib plus Exemestane and Capivasertib alone in post-menopausal participants with oestrogen receptor positive (ER+) early-stage breast cancer

开始日期2025-10-01

申办/合作机构

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

NCT07088913

/ Not yet recruiting临床1期

An Open-label, Fixed-sequence Study to Assess the Effect of Capivasertib on the Pharmacokinetics of Oral Rosuvastatin (a BCRP, OATP1B1 and OATP1B3 Sensitive Substrate) in Healthy Participants

The purpose of the study is to assess the effect of capivasertib on the pharmacokinetics (PK) of oral rosuvastatin in healthy participants.

开始日期2025-07-28

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+1]

100 项与卡匹色替相关的临床结果

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100 项与卡匹色替相关的转化医学

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100 项与卡匹色替相关的专利（医药）

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项与卡匹色替相关的文献（医药）

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

An exposure–safety analysis to support the dosage of the novel AKT inhibitor capivasertib

Article

作者: González-García, Ignacio ; Cullberg, Marie ; Schiavon, Gaia ; Teruel, Carlos Fernandez ; Zhou, Diansong

Abstract:

Purpose:

This study aimed to evaluate capivasertib exposure–response relationships for clinical safety events to support dosage selection.

Methods:

Data from 277 patients with solid tumors participating in three phase 1 studies were analyzed. Capivasertib 80–800 mg was administered as monotherapy orally twice daily (BID) on continuous or intermittent (4 days on, 3 days off [4/3] or 2 days on, 5 days off [2/5]) schedules. Relationships between exposure related metrics (dose, weekly dose, AUC, AUCPWD, Cmax, and Cmin) and probability of safety endpoints (adverse event [AE] leading to dose discontinuation, AE leading to dose modification, serious AE [SAE], AE grade ≥ 3, AE grade ≥ 1, diarrhea AE grade ≥ 2, rash AE grade ≥ 2, hyperglycemia AE grade ≥ 3 and increased blood glucose > 13.9 mmol/L) were evaluated by logistic regression.

Results:

Significant exposure–response relationships were identified for all safety endpoints evaluated, except for AE grade ≥ 1. The analysis suggested that most of the safety endpoints are driven by the total weekly exposure, whereas glucose elevations are driven by the exposure achieved within a dosing interval. The probability of experiencing an AE leading to dose discontinuation, AE leading to dose modification, SAE, AE grade ≥ 3, diarrhea or rash were lower with the 480 mg BID [4/3] schedule than with the 320 mg BID continuous schedule.

Conclusion:

Significant exposure–response relationships were identified for safety endpoints when capivasertib was administered to patients with solid tumors suggesting that the intermittent [4/3] schedule is better tolerated than the continuous schedule due to lower total weekly exposure.

2025-10-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

Synthesis, X-ray diffraction, and computational studies of acyclovir and HBG analogs derived from Triazolyl-1,4-benzothiazine and their oxidized forms for breast cancer and SARS-CoV-2

Article

作者: Oubella, Ali ; Blaqcue, Olivier ; Irrou, Ezaddine ; AlAjmi, Mohamed F ; Taha, Mohamed Labd ; Sebbar, Nada Kheira ; Rehman, Md Tabish ; Elmachkouri, Younesse Ait

This study presents a simple and efficient synthetic method for preparing a new series of acyclonucleosides derived from 1,4-benzothiazine and 1,4-benzothiazine-1,1-dioxide. These compounds feature the introduction of a 1,2,3-triazole-4-ylmethyl ring as a spacer between the heterocyclic bases and the pseudosugars of acyclovir (ACV) and hydroxybutylguanine (HBG). The acyclonucleosides were synthesized through copper-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition reactions between azides 8a and 8b and the N₄-propargyl base 7. Following this, the deprotection of the acyclic chains and the oxidation of the sulfur to sulfone afforded the acyclonucleosides 9a,b-12a,b in satisfactory yields. The synthesized acyclonucleosides were characterized using ¹H and ¹³C NMR spectroscopy. Moreover, the structure of 9b was confirmed by single-crystal X-ray diffraction analysis. The synthesized acyclonucleosides were evaluated through in silico studies, including network pharmacology for bioactivity, toxicity prediction, physicochemical properties, and ADMET analysis. Molecular docking studies revealed significant interactions, highlighting compound 11b's favorable binding with the target protein AKT1, achieving a binding energy of -6.43 kcal/mol, which is close to the Capivasertib standard. Similarly, compound 12b showed interactions akin to hydroxychloroquine, with a binding energy of -6.29 kcal/mol for the SARS-CoV-2 target protein. Molecular dynamics simulations further validated the stability of the ligand-protein complexes during 200 ns, as evidenced by acceptable RMSD and RMSF and Rg values. The post-dynamic, MMGBSA, PCA, FEL, PDF, and DCCM analyses of the AKT and SARS-CoV-2 protein-ligand complexes have provided comprehensive insights into their interactions with standard drugs, binding affinities, conformational dynamics, and structural stability. These studies are crucial for understanding the molecular mechanisms underlying drug efficacy and resistance, thereby informing the rational design of new inhibitors targeting AKT and SARS-CoV-2 proteins. Finally, the two most promising compounds, 11b and 12b, selected from the docking results, were analyzed using Density Functional Theory (DFT). These analyses revealed significant variations in their electronic properties, providing valuable insights into their reactivity, stability, and polarity.

2025-09-01·BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS

Stem cells of human exfoliated deciduous teeth -delivered miR-200c-3p contained in small extracellular vesicles regulates M2 macrophage polarization via PTEN/PI3K/Akt pathway in vitro

Article

作者: Zhang, Fengyuan ; Guo, Qining ; Fu, Xiaobin ; Li, Zhishan ; Zuo, Jiyuan ; Zheng, Jianmao

Our previous study indicated that dental pulp stem cells (DPSCs)-derived small extracellular vesicles (DPSC-sEV) extracted from adults showed immunomodulatory effects. As reported, small extracellular vesicles from stem cells of young people or children have stronger immunomodulatory effects, we aimed here to compare small extracellular vesicles derived from adults and children. Upon stimulation with DPSC-sEV or stem cells of human exfoliated deciduous teeth-derived small extracellular vesicles (SHED-sEV), M1 polarization was inhibited, and M2 polarization was enhanced in macrophages. This effect was more pronounced in the SHED-sEV group. Bioinformatics analysis showed that miR-200c-3p expression levels were 25.9 times higher in SHED-sEV than in DPSC-sEV, targeting the PI3K/Akt pathway. MiR-200c-3p mimic, miR-200c-3p inhibitor, and Akt inhibitor AZD5363 were utilized to confirm the bioinformatics findings. The MiR-200c-3p mimic downregulated PTEN, activated the PI3K/Akt pathway, and promoted M2 polarization, whereas the miR-200c-3p inhibitor and AZD5363 induced the opposite effects. In conclusion, SHED-sEV showed stronger immunomodulatory effects compared to DPSC-sEV. MiR-200c-3p within SHED-sEV played an essential role in modulating this effect through targeting the PTEN/PI3K/Akt pathway.

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项与卡匹色替相关的新闻（医药）

2025-09-15

·医脉通

2025 CSCO 精准内分泌诊疗专场 | 伊那利塞直击PIK3CA突变，开启HR阳性乳腺癌精准治疗新时代

2025年9月10-14日，第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在泉城济南召开。本次会议汇集了肿瘤诊疗领域的顶级专家，聚焦肿瘤综合治疗的最新研究进展进行了深入的讨论与交流。期间，乳腺癌精准内分泌诊疗专题会于9月12日如期举行。值得注意的是，2025年3月，PI3Kα抑制剂伊那利塞获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合哌柏西利及氟维司群，用于内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA突变、激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的治疗，填补了此类人群的治疗空白。而INAVO120研究[1]的结果证实了伊那利塞确切的疗效及可控的安全性，其中伊那利塞组的中位PFS达17.2个月，疾病进展或死亡风险降低58%，中位OS长达34个月，较对照组的27个月显著延长7个月，整体死亡风险降低33%，且在不同亚组中均呈现一致获益。该研究为指导临床实践提供了重要的循证依据。近年来，HR+/HER2-晚期乳腺癌领域涌现了众多精准治疗方案，包括不同靶向治疗、新型内分泌治疗和抗体偶联药物等。在此背景下，本次“精准内分泌诊疗”专题报告环节就精准检测对HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的临床意义展开了深入的研讨，并就临床实战案例展开多学科团队（MDT）讨论。图1 “精准内分泌诊疗”专题会现场临床病理携手，共绘精准诊疗新愿景本次专题会由四川大学华西医院步宏教授及广东省人民医院廖宁教授共同担任主席及会议主持。在开幕式上，步宏教授指出，随着科学技术的进步及肿瘤诊断分子分型时代的到来，精准治疗已经成为大势所趋。想要从根本上提升创新药物及治疗手段的可及性，临床与病理之间的合作交流是其中至关重要的一环。检测技术的进步与革新，是乳腺癌精准治疗的基石，更是精准诊疗落地的重要推手。廖宁教授表示，病理学的进步对于临床实践的变革具有重要的推动作用，临床医生在病理学专家的指导下，通过解决临床实践中的实际问题，可以实现治疗策略的优化升级，从而为患者提供精准、优质的医疗服务，实现我国肿瘤治疗综合水平的整体提升。图2 四川大学华西医院步宏教授及广东省人民医院廖宁教授发表开场致辞 “PI3Ki”抑制“PIK3CA”突变，这才是真正的对症下药！在专题汇报环节，浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授以“INAVO120开启HR阳性乳腺癌精准治疗新时代”为题，介绍当前HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的最新进展。图3 傅佩芬教授“INAVO120开启HR阳性乳腺癌精准治疗新时代”专题报告傅佩芬教授首先肯定了精准治疗理念革新的背景下，乳腺癌依托精准分子病理检测的发展，不断促进治疗模式的发展和治疗获益的提升。傅佩芬教授表示，基于乳腺癌疾病本身的异质性，以及中国乳腺癌患者中PIK3CA高突变的现状，PI3K作为PAM通路中的源头靶点，可以更全面地阻断下游AKT和mTOR以及旁路信号通路，被ESCAT分级（ESMO分子靶点临床可操作性量表）评为最高等级精准治疗靶点。既往研究显示，PI3K/AKT/mTOR 通路与雌激素受体（ER）之间的串扰范围很广，为同时开展靶向两种通路的治疗以克服耐药性奠定了基础[2]。而在临床前模型中，同样也发现抑制雌激素受体、CDK4/6 和 PI3K 通路可在体内和体外对细胞周期停滞、细胞凋亡和肿瘤退缩产生协同作用[3]。因此，该“黄金三角”方案可以从源头克服内分泌耐药带来的治疗困境，从而实现患者治疗获益。其中，以伊那利塞为代表的第三代PI3K抑制剂能够通过高选择性地靶向PI3Kα亚型，持续降解突变体，从而减少脱靶效应，大幅提升用药的安全性。 INAVO120研究[4]结果表明，在中位随访34.2个月时，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群治疗组的中位OS长达34个月，较对照组的27个月显著延长7个月，整体死亡风险降低33%，且在不同亚组中均呈现一致获益。此外，最新结果显示，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群使患者中位PFS达到17.2个月，较对照组（7.3个月）延长9.9个月；客观缓解率（ORR）从28.00%提高至62.70%，相比对照组高出了一倍多。缓解持续的时间（DoR）也更长，达到了19.2个月。上述结果表明，伊那利塞联合治疗方案能切实改善PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的长期生存预后，为其带来更长的生存时间。安全性方面，新一代PI3Kα抑制剂伊那利塞相较于前代药物已实现显著优化。INAVO120研究中，伊那利塞组≥3级高血糖的发生率仅为6.8%[4]。此外，INAVO120研究的生活质量（HRQoL）数据显示，联合伊那利塞治疗并未对患者的身体功能、角色功能及整体生活质量造成额外的不利影响，患者的生活质量始终维持在基线水平。随着INAVO120研究随访时间的延长，因AE导致的停药率较低仅为6.8%，未发现新的安全性信号，证实伊那利塞具有良好的耐受性，可以为患者提供兼具生存延长与治疗耐受性的新选择。图4 INAVO120研究PFS数据图5 INAVO120研究OS数据图6 INAVO120研究的缓解结果除了PI3K抑制剂伊那利塞取得的突破，关于PAM通路中/下游双重靶向抑制剂的研发同样值得关注。目前CAPItello-291研究[5]针对泛AKT抑制剂联合SERD用于芳香化酶抑制剂（无论是否使用过CDK4/6i）失败HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效及安全性进行了探索。数据显示，该疗法在PIK3CA突变患者中的mPFS为5.6个月，在AKT及PTEN突变患者中的mPFS达9.1个月，从机制和数据上看似乎更适合AKT及PTEN突变的人群。谈及PIK3CA突变检测在乳腺癌精准诊疗中的意义，傅佩芬教授表示，选择正确的靶点远胜于选择正确的线数，通过更加全面的突变检测，为患者提供更精准的治疗方案，可以使更多PIK3CA突变患者从靶向治疗中获益。目前，国内外指南[6,7]均推荐对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行常规的PIK3CA突变检测，从而为指导临床实践提供证据支持。而这种临床与病理之间的深度交流，对于推动精准治疗的长足发展具有十分重要的意义。盲盒病例拆解，共探HR+/HER2-晚期乳腺癌精准治疗新思路在本次专题会的“盲盒病例MDT会诊室”环节，吉林大学第一医院的吕铮教授分享了一例HR+/HER2 low、伴PIK3CA基因突变的转移性乳腺癌典型病例，其诊疗过程很好地体现了精准诊疗的思路。与此同时，大会主持廖宁教授还创新性地邀请了最强大脑北京大学肿瘤医院MDT团队的宋国红教授、梁旭教授及薛卫成教授进行现场实战讨论，并跟随该病例每一线疾病进展的情况，全场与会专家通过现场投票皈4方式选出最优治疗方案，深入探讨HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗的新思路。图7 吉林大学第一医院吕铮教授进行病例汇报分享吕铮教授首先对该病例的基本情况进行了介绍。该患者既往无肿瘤家族史，穿刺病理免疫组化提示ER+，PR+/HER2（1+），伴腋窝淋巴结转移，PET-CT提示多发肺、淋巴结及胸膜转移。最终确诊为右乳浸润性导管癌IV期(cT2N3M1) LuminalB型 HER-2 low。对于一线治疗方案的选择，现场专家更倾向于通过精准检测筛查PIK3CA突变，以早期应用伊那利塞联合CDK4/6抑制剂，帮助患者争取获益空间。图8 宋国红教授参与治疗方案讨论但该患者就诊时INAVO120研究尚未报道，基于当时的循证指南，患者自2023年1月开始接受来曲唑联合阿贝西利单抗作为初始治疗，最佳疗效达到了PR，PFS达到了18个月，仅出现了2级的腹泻及转氨酶异常。治疗期间，患者的乳腺病灶明显缩小，但随后又进一步增大，并伴有肺部病灶的进展。第二次病理活检后，IHC提示ER+，PR-，HER2（2+），FISH扩增阴性，Ki67 60%。对于进展后是否考虑行基因检测的问题，现场专家投票给予了肯定的答案。梁旭教授表示，考虑到患者内分泌治疗获益显著、仅出现肺部缓慢进展的特点，在首次进展后进行基因检测，筛查可干预靶点，对于帮助患者从靶向治疗中实现早期获益具有重要意义。对于该类患者，我们应优先考虑精准检测，寻找PIK3CA、BRCA等可干预靶点，积极探索基于内分泌治疗的精准靶向治疗机会。薛卫成教授指出，对于首诊IV期、肿瘤负荷较大的病人，早期进行以NGS为主的全面精准检测，是决定患者是否能实现最大获益的关键。图9 梁旭教授、薛卫成教授给与治疗建议实际案例中后续患者由于经济原因，未能进行基因检测。对于此时的二线治疗方案选择，现场投票结果显示，有50%的专家倾向于选择ADC类药物。对此，宋国红教授表示，虽然基因检测、靶向干预是治疗首选，但对于未能进行检测的患者，考虑到CDK4/6i跨线治疗、口服SERD疗效的问题，ADC可能是一个更加适合的选择。实际案例中，患者于2024年8月接受德曲妥珠单抗二线治疗，8个疗程后，治疗效果不尽人意，最佳疗效评价为SD，PFS 仅维持了5个月就出现了乳腺局部的病灶增大伴破溃。基因检测结果证实患者存在PIK3CA突变（p.H1047R）。对于后续治疗方案的意见，基于INAVO120研究的数据，以伊那利塞为基础的三联治疗方案成为了现场专家的首选。北京肿瘤医院MDT团队经过讨论后表示，就本例患者来看，伊那利塞联合内分泌治疗的方案是没有争议的，至于是否需要进一步联合CDK4/6抑制剂，还需要充分考量患者情况是否还能承受三药联合可能带来的毒副反应进行个体化分析。图10 北京肿瘤医院MDT团队薛卫成教授、梁旭教授及宋国红教授参与治疗方案讨论但实际案例中，由于当时伊那利塞并未获批上市，因此，在2025年2月患者接受艾立布林+安罗替尼三线治疗，共4个疗程，PFS 3个月时，患者右侧乳腺病灶出现了破溃增大、皮下结节增多，病情再次出现了进展。自2025年5月至今，患者终于接受了伊那利塞联合氟维司群治疗。结果也不负众望，在治疗1疗程后，患者胸壁破溃范围较前缩小，2疗程后破溃基本愈合，肺部转移灶消失，疗效评价为PR，目前PFS仍在随访当中。临床观察到的不良反应也都是轻度可管控的：腹泻(CTCAE5.0分级1级)；口腔黏膜炎(1级)；高血糖症(1级）。图11 患者在接受伊那利塞三联治疗后的临床缓解情况本例患者在接受了CDK4/6抑制剂、ADC等药物依然不断快速进展的情况下，仍然从伊那利塞为基础的联合方案中实现了快速显著的疗效获益，足以见得精准检测及有效的靶向治疗干预在HR+HER2-晚期乳腺癌治疗中至关重要。无论是MDT团队的讨论，还是现场与会专家的投票结果，都充分肯定了精准检测的重要性。这提示我们，在临床实践中，要避免诊疗时的盲摸盲打，如果本例患者能够更早地通过检测识别PIK3CA突变，更早地使用上PI3K抑制剂伊那利塞，可能会有更好的生存获益。总结会议的最后，步宏教授及廖宁教授表示，精准治疗的推广与普及，离不开精准检测为临床提供明确的方向指引。只有精准检测技术创新发展，精准治疗理念普及，结合创新靶向药物的不断研发，才能实现综合助力，从根本上帮助肿瘤患者实现高质量的更长生存。参考文献： [1] Turner NC, Im SA, Saura C, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Oct 31;391(17):1584-1596. doi: 10.1056/NEJMoa2404625. [2] Fillbrunn M, Signorovitch J, André F, et al. BMC Cancer 22:1002, 2022 [3] O'Brien NA, McDermott MSJ, Conklin D, et al. Breast Cancer Res 22:89, 2020 [4] Jhaveri KL, Im SA, Saura C, Loibl S, Kalinsky K, Schmid P, Loi S, Thanopoulou E, Shankar N, Jin Y, Stout TJ, Clark TD, Song C, Juric D, Turner NC. Overall Survival with Inavolisib in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Jul 10;393(2):151-161. doi: 10.1056/NEJMoa2501796. [5]Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070. doi:10.1056/NEJMoa2214131 [6] 中华医学会病理学分会, 中国临床肿瘤学会病理专家委员会, 国家病理质控中心. 中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）. 中华病理学杂志, 2025, 54(2): 120-125. [7] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 6.2024, November 11, 2024 撰写：小石头审校：Ninian 小胖排版：Zelda 执行：Atai 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

CSCO会议

2025-09-11

·ioncology

会议回看丨“2025共话肿瘤未来·乳腺癌治愈之路的破与立”首期回看：聚焦PIK3CA/AKT通路精准诊疗，规范临床实践标准化

点击上方蓝字关注我们编者按：乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。随着检测、治疗的手段日益发展，乳腺癌已经进入慢病管理、乃至治愈的时代。为了发掘更多治愈可能，“2025共话肿瘤未来 · 乳腺癌治愈之路的破与立”系列会议正式召开，首期会议由安徽医科大学第二附属医院李烦繁教授担任大会主席，盛邀诸多乳腺癌知名学者相聚一堂，共同聚焦PIK3CA/AKT通路诊疗的发展历程与现状，探讨PIK3CA/AKT通路抑制剂临床实践问题，为乳腺癌精准检测与治疗的落地指引方向。李烦繁教授大会主席、安徽医科大学第二附属医院李烦繁教授致辞指出，靶向PIK3CA/AKT通路的新药问世，为乳腺癌的临床治疗带来了新的选择。PIK3CA/AKT通路作用机制复杂，临床中相关检测、治疗的实践落地尚不成熟，亟待通过深入的研讨提升临床实践水平。李烦繁教授对此次会议交流充满期待，希望通过理论知识的学习及乳腺大咖的讨论指导，为临床诊疗水平带来更多进步。从机制到临床，靶向PIK3CA/AKT通路精准治疗改写临床实践夏曦教授安徽医科大学第二附属医院夏曦教授详细介绍了PIK3CA/AKT通路的机制及相关药物的发展。PIK3CA/AKT通路与细胞生长、增殖、存活和代谢等密切相关，主要包括PI3K、AKT、mTOR三个关键位点。PIK3CA/AKT通路可通过外源性配体如受体酪氨酸激酶（RTKs）或自身基因变异激活。PI3K激活后会催化PIP2磷酸化为PIP3，PTEN与PI3K作用相反，是其负调控因子，可将PIP3去磷酸化为PIP2。PIP3与AKT结合，进而激发包括mTOR家族在内的下游100多种底物。同时，PIK3CA突变、PTEN缺失、AKT1激活突变均会促进AKT活性增加，激活PIK3CA/AKT通路，导致耐药或肿瘤进展。近年来，针对PIK3CA/AKT通路重要靶点不断研发精准治疗药物，目前可选的药物包括PI3Kα抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂。由于AKT在PIK3CA/AKT通路中处于关键核心地位，针对该靶点开发的AKT抑制剂卡匹色替可全面抑制PIK3CA/AKT通路，改善乳腺癌患者生存获益。在临床实践中，PIK3CA/AKT通路抑制剂常见不良事件为高血糖症、腹泻、皮疹、口腔炎等，减少毒性是其重要研发方向之一。李明教授随着PIK3CA/AKT通路相关抑制剂的可及性日益提升，针对PIK3CA/AKT通路的检测也愈加重要。安徽医科大学第二附属医院李明教授从病理角度解析了乳腺癌PIK3CA/AKT通路的分子检测的要点。李明教授重申了PIK3CA/AKT通路过度激活与乳腺癌内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗、化疗等耐药密切相关。中国乳腺癌人群中超过50%的人群存在PIK3CA/AKT通路改变，其中PIK3CA、PTEN、AKT1是突变频率排行前三的基因。由于存在PIK3CA/AKT通路改变的乳腺癌患者具有更高的疾病进展或死亡风险，预后更差，且已针对此类突变的精准治疗日益成熟，国内外指南或共识建议对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行PIK3CA/AKT/PTEN基因检测，以明确相关靶向治疗机会。临床实践中可采用NGS方式一次性检出PIK3CA/AKT/PTEN改变；也可考虑PCR检测，但需注意假阴性的可能。李明教授总结强调，HR+/HER2-乳腺癌患者在确诊转移或一线治疗进展后，优先选取活检组织进行基因检测，以提示靶向治疗药物用药的机会及意义；当新取活检组织不可行时，也可选用存档组织。在临床实践中，行血液ctDNA检测需要考虑入血率低会导致敏感性不足以及PTEN大结构变异、纯合缺失类型难以检测等局限性。李晶晶教授为进一步在临床实践中落实好针对PIK3CA/AKT/PTEN改变的精准治疗，安徽医科大学第二附属医院李晶晶教授全面解读了CAPItello-291研究结果及安全性管理内容。该研究纳入708例既往内分泌和化疗经治后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。在全人群中，卡匹色替联合氟维司群组和氟维司群组的mPFS为7.2个月vs 3.6个月，HR值0.6；在PIK3CA/AKT/PTEN变异人群中，两组的mPFS为7.3个月 vs 3.1个月，HR值0.5；在PIK3CA/AKT/PTEN变异的CDK4/6抑制剂经治人群中，两组mPFS为5.5个月 vs 2.6个月；亚组分析显示年龄、肝转移、内脏转移、内分泌耐药、既往CDK4/6i或化疗经治等均可从卡匹色替组治疗取得获益。在中国人群中，全人群卡匹色替联合氟维司群与氟维司群组的mPFS为6.9个月vs 2.8个月；PIK3CA/AKT/PTEN改变人群的mPFS为 5.7个月 vs 1.9个月，与全人群获益一致。安全性方面，该研究全人群最常见≥3级不良事件为皮疹（12.1%）、腹泻（9.3%）和高血糖（2.3%）。李晶晶教授强调，CAPItello-291研究入组患者线数为中位二线，且为两药联合方案，在PIK3CA/AKT/PTEN相关靶向治疗药物中的疗效和安全性表现值得肯定，并对未来继续向前线拓展的CAPItello-292研究等充满期待。从临床研究到临床实践，把握PIK3CA/AKT/PTEN检测、治疗、安全性管理的种种细节杜瀛瀛教授在安徽医科大学第一附属医院杜瀛瀛教授的主持下，与会专家就PIK3CA/AKT/PTEN相关检测、诊断、治疗等内容进行了深入了研讨。张剑教授复旦大学附属肿瘤医院张剑教授指出，PIK3CA/AKT通路异常与乳腺癌内分泌治疗、抗HER2治疗及化疗的耐药密切相关。目前除了HR阳性乳腺癌外，在TNBC治疗领域AKT抑制剂、PIK3CA/AKT通路双靶点抑制剂均取得了一定的进展，显示了广阔的前景。在不同的PIK3CA/AKT通路靶向治疗药物的选择方面，从机制而言，PIK3CA处于通路上游、AKT处于核心位置、mTOR处于下游，因此PI3K抑制剂仅对PIK3CA突变有效，AKT抑制剂对PIK3CA、AKT1、PTEN任一靶点变异具有广泛的治疗效果。在安全性方面，作用于相对下游的AKT抑制剂对血糖影响作用更小。在临床实践层面，INAVO120研究主要针对辅助内分泌耐药人群而非CDK4/6i耐药人群，但我国大多数患者在晚期阶段多为CDK4/6i经治，限制了其临床应用。CAPItello-291研究入组患者较为符合中国临床实践现状，更具参考意义。HR阳性乳腺癌患者可以在内分泌一线治疗2年左右尚未进展时或者进展之后进行PIK3CA/AKT通路检测，可采用NGS或多个基因片段的组合检测，以期为患者争取更多获益。在未来PIK3CA/AKT通路精准治疗的发展方面，上下游的多靶点联合治疗可能是未来的发展方向之一。周文斌教授江苏省人民医院周文斌教授回顾了PIK3CA/AKT通路精准治疗发展的意义及重要性，强调了对患者进行相关病理检测的必要性。对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者而言，在临床实践中应做到应检尽检，尤其是晚期一线或一线进展后的患者，更需要争取精准治疗的机会。值得注意的是，随机对照临床研究在真实世界的复现往往会受到多种因素的干扰，因此需要在临床实践中进一步开展真实世界研究，对相关数据进行验证。此外，对于患者的安全性管理、生活质量管理也非常重要，全病程、全方位的管理将为患者带来更多获益。王瑾教授安徽理工大学第一附属医院王瑾教授表示针对PIK3CA/AKT通路的临床研究涵盖了包括乳腺癌在内的多种实体瘤，其重要性可见一斑。在病理检测方面，王瑾教授所在医院采用6个基因组合的小Panel检测设计，保障了可及性及可支付性。然而在检测过程中，面对基因水平和蛋白水平表现不一致时，应如何决策仍需要进一步探讨。在临床应用方面，靶向PIK3CA/AKT通路相关抑制剂导致的高血糖需要重点关注，对于存在糖尿病或高血糖患者的应用及管理措施有待深入探索。未来，在保障疗效的基础上，完善患者的生活质量管理将为患者带来更多获益。主席总结会议尾声，大会主席李烦繁教授对与会专家的讲解与讨论再次表示感谢，并指出此次会议的初衷是通过基础理论的探讨，让临床医生了解病理检测相关知识，进而反哺临床，在提升临床诊疗水平的同时，为后续基础研究、转化研究做好铺垫。李烦繁教授表示此次会议为临床医生带来诸多收获，也反映了临床医生对PIK3CA/AKT通路靶向治疗相关高血糖等不良事件的关注，期待未来能够再次开展不良事件相关专题，为临床答疑解惑。（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床1期

2025-08-27

·精准药物

【JMC】Akt3降解剂的开发，但药效有限

点击蓝字 ↑ 关注药研视角 PharmaView JMC速览 2025.08.22 近日，南京正大天晴徐丹等团队在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为《Akt3选择性降解剂的设计、合成与生物活性评估》的研究论文，首次报道了基于PROTAC技术开发的、能够高效且特异性降解Akt3蛋白的小分子化合物。研究团队通过系统优化E3连接酶配体、连接链长度及连接位点，成功筛选出化合物12，该分子在多种癌细胞中展现出纳摩尔级别的Akt3降解活性（DC50低至7 nM），而对Akt1和Akt2几乎无影响。值得注意的是，尽管化合物12能精准清除Akt3，但其在36种高表达Akt3的癌细胞系中的抗增殖作用普遍较弱（IC50＞30 μM），提示单纯靶向Akt3可能不足以阻断肿瘤信号网络。该研究不仅为Akt3选择性干预提供了首个高特异性化学工具，也为未来联合治疗策略的设计奠定了重要基础。 1 min速览研究背景 Akt（蛋白激酶B，PKB）家族中的Akt3在PI3K-Akt-mTOR通路里扮演关键角色，其过度激活与三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的进展密切相关。然而，现有Akt抑制剂或降解剂多为泛Akt靶向，容易同时抑制正常生理功能必需的Akt1/2，带来剂量限制性毒性。因此，开发能够“只清除Akt3、不动Akt1/2”的分子工具，是精准肿瘤学亟待解决的技术瓶颈。重点内容设计策略：以公司自研的Akt抑制剂NTQ1062为起点，利用其溶剂暴露的异丙胺位点连接不同长度/类型的连接链，再引入E3泛素连接酶配体（lenalidomide等），构建系列PROTAC分子。构效关系：• 连接链长度显著影响降解活性，11-12个碳原子最佳；• E3配体类型及连接位点决定选择性——化合物12（链长11碳、lenalidomide类E3配体、酰胺连接）对Akt3的DC50=7.5 nM，对Akt1/2>5000 nM。生物学验证：• 在MDA-MB-468、MDA-MB-231、A-375等癌细胞中，化合物12均实现>80%的Akt3降解，且Western blot和HTRF两种方法结果一致；• 全局蛋白质组学证实仅Akt3及TMEM120B显著下调，脱靶效应极小；• 然而，36株高表达Akt3的癌细胞系中，化合物12的IC50普遍＞30 μM，提示单一降解Akt3不足以抑制肿瘤增殖。研究总结本研究首次报道了基于PROTAC策略的高效、高选择性Akt3降解剂，明确了“链长-E3配体-连接位点”三元组合对选择性的关键作用，为后续研究提供了可复制的化学模板。同时，实验表明仅清除Akt3可能不足以打破肿瘤代偿信号，未来需探索Akt3联合靶点或联合用药策略，以实现真正的临床获益。图片来源：ACS 详细阅读 01 INTRODUCTION 研究背景 Akt（又称蛋白激酶B，PKB）由Akt1、Akt2、Akt3三种亚型组成，是PI3K-Akt-mTOR信号轴的核心节点，调控细胞增殖、存活、代谢等关键过程；该通路在乳腺癌、胰腺癌等多种肿瘤中异常激活，成为广受关注的抗癌靶点。目前已有MK-2206、AZD5363等抑制剂进入临床，却普遍对三种Akt亚型不加区分地抑制，可能影响正常生理功能。近年研究发现，Akt3对三阴性乳腺癌的增殖尤为关键，其敲除显著抑制肿瘤生长，而Akt1或Akt2缺失影响有限；此外，Akt3还与miRNA网络、非小细胞肺癌靶向药耐药及自身免疫调节密切相关。然而，由于三种亚型结构高度相似，开发真正亚型选择性的抑制剂长期面临挑战。PROTAC技术通过招募E3泛素连接酶实现靶蛋白降解，为“只降解Akt3、不动Akt1/2”提供了新的分子设计思路，也为克服传统抑制剂的局限性带来了希望。图片来源：ACS 02 Drug Desigh ①设计思路作者首先锁定已报道的Akt抑制剂NTQ1062作为PROTAC的靶蛋白配体，因其对Akt3的亲和力显著高于Akt1/2，且晶体结构显示其异丙胺侧链完全暴露于溶剂区，可方便地延伸连接E3连接酶配体；随后以lenalidomide为E3配体，通过改变linker长度（8–11个碳）、连接化学（烷基、炔基或酰胺键）以及E3配体连接位点，系统合成并评估了25个PROTAC分子，发现linker长度11个碳、酰胺键连接、lenalidomide 4-位连接的化合物12能在7.5 nM即实现>90%的Akt3降解，对Akt1/2几乎无活性，且钩状效应可通过后续配体优化进一步降低，从而确立了Akt3高选择性降解剂的设计范式。图片来源：ACS ②构效关系作者以公司前期开发、对Akt亚型具有微弱差异亲和力的抑制剂NTQ1062作为起点，通过分子对接发现其异丙胺侧链完全暴露于溶剂区，可作为连接E3配体的理想“把手”。为了兼顾口服成药性，他们选用低分子量、类药性优良的lenalidomide作为E3配体，并围绕连接臂的长度、柔性及连接位点展开系统优化：首先合成8条含不同碳链长度（8–11碳）或炔基/酰胺骨架的柔性连接臂（化合物1–8），发现链长11碳时Akt3降解效率最高；随后改用酰胺键连接并调整链长，得到活性更高的化合物11（DC50 13.5 nM）与化合物12（DC50 7.5 nM），后者在7.5 nM即可显著降解Akt3，而对Akt1/2几乎无影响，但出现典型的“钩状”高浓度抑制现象。为进一步提高选择性并降低钩状效应，作者替换掉NTQ1062骨架，采用对Akt3选择性更高的新型配体，并对E3配体种类、连接位点甚至甲基化修饰进行多维度微调，最终锁定化合物12作为最优候选，其降解效率与亚型专一性在后续细胞实验中均得到充分验证。图片来源：ACS 03 RESULTS ①细胞水平验证化合物12的降解效力与亚型专一性在MDA-MB-468三阴性乳腺癌细胞中，作者用Western blot和HTRF两种方法平行验证化合物12的降解效能：结果显示该分子在2.8 nM即可显著降低Akt3蛋白水平，DC50约7.5 nM，且高浓度出现典型“钩状效应”；同时，Akt1和Akt2的蛋白量几乎不受影响，确证了化合物12在细胞内依旧保持优异的选择性。图片来源：ACS ②全局蛋白质组学作者在MDA-MB-468细胞中用0.2 μM化合物12或DMSO处理24小时后进行无偏蛋白质组学分析，结果显示除Akt3外仅TMEM120B显著下调，其余近8000种检测蛋白均未出现明显变化，证明化合物12在全蛋白质组范围内具有极高特异性，基本无脱靶降解风险。图片来源：ACS ③跨细胞系验证化合物12的高效选择性降解为了进一步确认化合物12的广谱适用性，作者在MDA-MB-231三阴性乳腺癌和A-375黑色素瘤两种额外高表达Akt3的细胞系中进行验证：HTRF结果显示，化合物12在MDA-MB-231中DC50为7.0 nM、最大降解率92.5%，在A-375中DC50为54.3 nM、最大降解率83.8%，而对Akt1和Akt2的DC50均大于5000 nM，未观察到明显降解，充分表明其在不同组织来源的细胞中仍保持高效且专一靶向Akt3的能力。图片来源：ACS ④Akt3降解强效≠细胞增殖抑制显著作者在Akt3敏感的三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-468和MDA-MB-231中评估化合物12的抗增殖能力，结果显示尽管该分子以7 nM左右的极低浓度即可几乎完全降解Akt3，但其对细胞生长的抑制却十分有限，IC50分别达到>30 μM和13.5 μM；进一步对36种高表达Akt3的实体瘤细胞系进行筛选，发现其中27株的IC50超过30 μM，提示单独清除Akt3蛋白不足以阻断下游致癌信号，可能因代偿通路或冗余机制削弱了治疗效应。 CONCLUSIONS 本研究通过系统的PROTAC设计-合成-评价流程，首次获得了兼具高活性（纳摩尔级DC50）与亚型专一性（对Akt1/2基本无影响）的Akt3降解剂，其中化合物12在多种癌细胞中均表现稳健；然而，细胞增殖实验反复显示，单独降解Akt3并不能显著抑制肿瘤生长，提示在临床转化中需考虑联合靶向或组合策略。文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.5c00708 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体

100 项与卡匹色替相关的药物交易

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D11371	-	-	DB12218

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	欧盟	AstraZeneca AB	2024-06-17
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	冰岛	AstraZeneca AB	2024-06-17
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	列支敦士登	AstraZeneca AB	2024-06-17
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	挪威	AstraZeneca AB	2024-06-17
乳腺癌	加拿大	AstraZeneca Canada, Inc.	2024-01-26
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2023-11-16

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期乳腺癌	临床3期	西班牙	AstraZeneca PLC	2025-01-07
晚期乳腺癌	临床3期	中国	AstraZeneca AB	2024-09-26
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	比利时	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2022-03-25
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	智利	AstraZeneca PLC	2022-03-25

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


CAPItello-291 (ASCO2025)	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 PIK3CA \| AKT \| PTEN ... 更多	34	Capivasertib	夢積壓遞獵繭壓願衊顧(齋醖襯願襯膚網獵艱顧) = 鬱積衊糧窪獵淵簾膚襯範遞膚齋繭觸餘淵願鏇 (築繭繭艱衊齋鏇鹹壓觸, 2.4 ~ 7.6) 更多	积极	2025-05-30
				Alpelisib	-
NCT04862663 (CAPItello-292, ESMO_BC2025)	临床1期	HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌	41	Capivasertib 320mg BID + Ribociclib 400mg QD + Fulvestrant 500mg	獵襯糧製餘顧壓簾觸餘(壓鬱膚鏇顧簾構構鹽願) = 襯構廠築觸襯築選憲窪艱餘醖淵膚構鬱醖製鹽 (餘夢膚醖襯蓋顧範積獵 ) 更多	积极	2025-05-14
				Capivasertib 400mg BID + Ribociclib 400mg QD + Fulvestrant 500mg	獵襯糧製餘顧壓簾觸餘(壓鬱膚鏇顧簾構構鹽願) = 鬱觸餘襯淵淵獵顧積鬱艱餘醖淵膚構鬱醖製鹽 (餘夢膚醖襯蓋顧範積獵 ) 更多
NCT05348577 (CAPItello-280, NEWS) 人工标引	临床3期	转移性去势抵抗性前列腺癌	-	Truqap + docetaxel + androgen-deprivation therapy	醖選襯艱願鹹繭顧鏇蓋(構鬱糧鹹鹹淵網鏇鏇網) = unlikely meet the dual primary endpoints 膚膚鹽醖糧夢網蓋鑰觸 (觸艱願餘構繭襯鹽顧夢 ) 未达到更多	不佳	2025-04-30
				placebo + docetaxel + androgen-deprivation therapy
NCT04439123 (NCI-MATCH, Pubmed \| JCO Precis Oncol)	临床2期	难治恶性实体肿瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 晚期淋巴瘤 ... AKT1 E17K \| TP53 \| EGFR 更多	25	Capivasertib 480 mg	範製網積願鹹築鹹簾憲(窪鬱積鏇鬱鹹獵選廠鬱) = 糧齋鹹簾顧觸衊鹽淵蓋廠構鹹艱蓋選築繭觸鬱 (鹽齋遞簾衊觸壓膚衊願 )	积极	2025-03-01
NCT04305496 (CAPItello-291, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌 PIK3CA \| AKT1 \| PTEN	708	Capivasertib 400 mg twice daily with fulvestrant	衊鹹糧窪衊廠願製簾憲(廠衊顧構網衊遞鑰獵夢): HR = 0.6 (95% CI, 0.51 ~ 0.71) 更多	积极	2024-12-01
				Placebo with fulvestrant
NCT04556773 (DESTINY-Breast08, SABCS2024) 人工标引	临床1期	HER2低表达乳腺癌 HER2-low	60	Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + Capecitabine (CAPE)	蓋糧膚壓簾繭艱鹽窪淵(廠觸築鏇獵窪壓觸構襯) = 鏇網齋膚齋蓋鏇顧鏇遞壓夢窪膚觸鏇夢選膚憲 (積遞獵積積願鬱選繭積 ) 更多	积极	2024-11-26
				Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + Capivasertib (CAPI)	蓋糧膚壓簾繭艱鹽窪淵(廠觸築鏇獵窪壓觸構襯) = 醖積鬱醖醖壓鏇餘鏇遞壓夢窪膚觸鏇夢選膚憲 (積遞獵積積願鬱選繭積 ) 更多
NCT04493853 (CAPItello-281, Company_Website) 人工标引	临床3期	激素依赖性前列腺癌 PTEN Deficient Expression	-	capivasertib + abiraterone + androgen deprivation therapy	蓋衊觸夢構廠衊願遞簾(淵遞壓選壓繭壓衊襯壓) = statistically significant and clinically meaningful improvement 顧餘鑰鹽築鑰鹽構蓋衊 (繭齋壓淵齋觸夢鏇顧構 ) 更多	积极	2024-11-25
				placebo + abiraterone + androgen deprivation therapy
NCT04305496 (CAPItello-291, Pubmed \| Future Oncol)	临床3期	HR阳性乳腺癌 PIK3CA \| AKT1 \| PTEN	-	Capivasertib plus Fulvestrant	鑰積願獵鏇鬱獵齋築構(觸遞夢獵遞壓鏇齋鏇壓) = The most common side effects experienced by participants included diarrhea 鑰觸夢膚艱鹽構繭壓衊 (淵齋獵壓簾獵糧蓋淵廠 ) 更多	积极	2024-11-25
				Placebo plus Fulvestrant
NCT04305496 (CAPItello-291, Pubmed) 人工标引	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative \| HR Positive	901	capivasertib + fulvestrant	繭積願憲鏇簾遞壓繭鬱(憲鏇餘築襯構鏇鏇築憲) = 願憲窪顧衊鏇鑰齋糧獵夢築構鹹築觸夢鑰獵糧 (衊鏇積醖衊選觸獵範衊, 9.1 ~ 16.7) 更多	积极	2024-09-01
				placebo + fulvestrant	繭積願憲鏇簾遞壓繭鬱(憲鏇餘築襯構鏇鏇築憲) = 願夢壓選蓋鏇鬱廠顧齋夢築構鹹築觸夢鑰獵糧 (衊鏇積醖衊選觸獵範衊, 2.0 ~ 16.4) 更多
NCT03997123 (CAPItello-290, Company_Website) 人工标引	临床3期	晚期三阴性乳腺癌 PIK3CA \| AKT1 \| PTEN	923	Truqap (capivasertib) in combination with paclitaxel	選遞顧獵夢衊築壓築願(壓醖顧鬱壓範遞餘鹹鬱) = did not meet the dual primary endpoints of improvement in overall survival (OS) 夢鬱遞蓋齋鬱膚積鹹積 (構艱糧淵積廠鹽膚鬱衊 ) 未达到更多	不佳	2024-06-18
				paclitaxel in combination with placebo