Recurrent implantation failure (RIF), defined as the absence of clinical pregnancy after the transfer of three good-quality embryos, concerns up to 40% of IVF couples and is associated with a low success rate. The causes remain unexplained in over 50% of cases.
Various dysimmune changes (related to immune T cells profiles, pro-inflammatory cytokines levels) have been described in unexplained RIF as compared to fertile controls, and it has been estimated that such dysimmunity may occur in 50% of unexplained RIFs. Previous data on a benefit of general immune modulation by steroids or immunoglobulins are heterogenous and failed to demonstrate clinically significant benefit. The proinflammatory cytokine Tumor Necrosis Factor (TNF) α participates in the regulation of the immune balance of the endometrium, its peripheral blood and endometrial concentrations are increased in RIF patients as compared to fertile controls. In 2009, a pilot placebo controlled study showed that TNF-α antagonist treatment allowed a 56% live birth rate (versus 13% in controls) in 13 women with unexplained RIF. Due to the lack of maternal and fetal tolerance data, TNF-α antagonists were not further evaluated. Today, safety data issued from 1200 pregnancies are reassuring allowing the use of TNF-α antagonists during pregnancy (www.lecrat.org). In addition the TNF-α antagonist certolizumab does not cross the placental barrier.
We hypothesize that certolizumab may improve clinical pregnancy rates in women with unexplained RIF with a good safety profile.

开始日期2023-11-30

申办/合作机构

Assistance Publique des Hôpitaux de Paris SA

NCT06028438

/ Completed临床2期

A Phase 2a Multicenter, Randomized, Double Blind, Parallel, Proof of Concept Study Evaluating the Efficacy and Safety of Nipocalimab and Certolizumab Combination Therapy in Participants With Active Rheumatoid Arthritis Despite Prior Treatment With Advanced Therapies (bDMARD or tsDMARD)

The purpose of this study is to evaluate the efficacy of combination therapy with nipocalimab and certolizumab compared to certolizumab monotherapy.

开始日期2023-08-15

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

NCT05115903

/ Active, not recruiting临床4期IIT

A Prospective, Randomized Biologic Tapering Study of TNF Inhibitors in Axial Spondyloarthritis

Current evidence on tapering of tumor necrosis factor inhibitors (TNFi) in axial spondyloarthritis (axSpA) is still hampered by heterogeneity in tapering regimens, selection and performance biases, and lack of data on optimized treatment dosing strategies especially in real-world clinical settings. This study aims to contribute to the ongoing investigation of disease-activity-guided tapering of TNFi in axSpA in the form of a prospective, randomized controlled trial.

开始日期2021-12-01

申办/合作机构

University Health Network

100 项与培塞利珠单抗相关的临床结果

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100 项与培塞利珠单抗相关的转化医学

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100 项与培塞利珠单抗相关的专利（医药）

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1,857

项与培塞利珠单抗相关的文献（医药）

2025-05-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL MACROMOLECULES

The use of aptamers as therapeutic inhibitors and biosensors of TNF-alpha

Review

作者: Sahebkar, Amirhossein ; Kesharwani, Prashant ; Abianeh, Hossein Samiei

Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) is a pivotal cytokine in the pathogenesis of numerous inflammatory and autoimmune diseases. Precise and sensitive detection of TNF-α is essential for both clinical applications and research endeavors. In the realm of cytokine detection, particularly TNF-α, the development of highly sensitive and specific biosensors has become a focal point. The biosensing landscape encompasses a variety of biorecognition elements, each with its unique set of characteristics. TNF inhibitors come with a significant price tag and, notably, do not yield positive responses in all patients. Despite the availability of numerous FDA-approved biologic agents (e.g., infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, etc.) and monoclonal antibodies (e.g., adalimumab) targeting TNF-α, aptamers tailored for blocking TNF-α activities have yet to receive approval. Aptamers have rapidly gained recognition as readily available, versatile, and highly effective molecular tools for both therapeutic and diagnostic purposes in the context of TNF-alpha. In this manuscript, we explore the potential of short single-stranded DNA or RNA sequences known as aptamers as biorecognition elements in biosensors designed for the detection of TNF-α. We delve into the progress made in the development of aptamer-based TNF-α inhibitors and shed light on successful studies in this burgeoning field.

2025-04-01·Drug Delivery and Translational Research

Quality by design driven development of lipid nanoparticles for cutaneous targeting: a preliminary approach

Article

作者: Shah, Jigna ; Patel, Viral ; Soni, Kinal ; Mehta, Tejal

Fungal infections are the fourth common cause of infection affecting around 50 million populations across the globe. Dermatophytes contribute to the majority of superficial fungal infections. Clotrimazole (CTZ), an imidazole derivative is widely preferred for the treatment of topical fungal infections. Conventional topical formulations enable effective penetration of CTZ into the stratum corneum, however, its low solubility results in poor dermal bioavailability, and variable drug levels limit the efficacy. The aim was to increase dermal bioavailability and sustain drug release, thereby potentially enhancing drug retention and reducing its side effects. This work evaluated the CTZ loaded solid lipid nanoparticles (SLN) consisting of precirol and polysorbate-80 developed using high pressure homogenization and optimized with QbD approach. Prior to release studies, CTZ-SLNs were characterized by different analytical techniques. The laser diffractometry and field emission scanning electron microscopy indicated that SLNs were spherical in shape with mean diameter of 450 ± 3.45 nm. DSC and XRD results revealed that the drug remained molecularly dispersed in the lipid matrix. The CTZ-SLNs showed no physicochemical instability during 6 months of storage at different temperatures. Further, the Carbopol with its pseudoplastic behavior showed a crucial role in forming homogenous and stable network for imbibing the CTZ-SLN dispersion for effective retention in skin. As examined, in-vitro drug release was sustained up to 24 h while ex-vivo skin retention and drug permeation studies showed the highest accumulation and lowest permeation with nanogel in comparison to pure drug and Candid^® cream. Further, the in-vivo antifungal efficacy of nanogel suggested once-a-day application for 10 days, supported by histopathological analysis for complete eradication infection. In summary, the findings suggest, that nanogel-loaded with CTZ-SLNs has great potential for the management of fungal infections caused by Candida albicans.

2025-04-01·RHEUMATOLOGY

Ex vivo cell-based assay for assessment of response to TNF inhibitors in patients with rheumatic diseases

Article

作者: Rokach, May ; Wollman, Jonathan ; Gertel, Smadar ; Dovrat, Tali Ofir ; Broyde, Adi ; Neufeld, Yoram ; Polachek, Ari ; Elkayam, Ori ; Levartovsky, David ; Furer, Victoria ; Pel, Sara

Abstract:

Objective:

There are five TNF inhibitors (TNFis), whose structure and signalling differ. An individual patient with a rheumatic disease may respond to one TNFi but not to another. In addition, 30–40% of patients with rheumatic diseases may respond inadequately to TNFis. The downstream signalling of the various TNFis may determine their clinical efficacy. Several reports have shown that the different TNFis exhibited differential effects on Th17 cells. We analysed the effects of the various TNFis on IL-17A expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of patients with rheumatic diseases, in order to evaluate the possibility of predicting responses in an ex vivo setting.

Methods:

PBMCs were co-cultured with the various TNFis or medium (control), and IL-17A mRNA levels were analysed by quantitative PCR. IL-17A expression levels in response to four TNFis (not including certolizumab pegol) were compared with that of the control. The IL-17A expression level as determined by the assay was correlated with the clinical response. The assay sensitivity and specificity for distinguishing responders from non-responders was calculated by receiver-operating characteristic (ROC) analysis.

Results:

The results of the assay for a retrospective cohort of patients with rheumatic diseases (n = 82) correlated with their therapeutic responses to the various TNFis with 89.5% accuracy. Our results indicated that the assay predicted the responses of a prospective cohort (n = 54) to specific TNFis with 79% accuracy.

Conclusion:

This functional assay could assist in predicting the odds for response to TNFi therapy, indicating whether a given patient is likely to respond to a specific TNFi.

项与培塞利珠单抗相关的新闻（医药）

2025-03-20

·PipelineReview

Alvotech Acquires Xbrane’s R&D Operations in Sweden and Further Affirms its Global Leadership Position in Biosimilars Development and Production

REYKJAVIK, Iceland and STOCKHOLM, Sweden I March 20, 2025 I Alvotech (NASDAQ: ALVO), a global biotech company specializing in the development and manufacture of biosimilar medicines for patients worldwide, today announced the acquisition of Xbrane Biopharma AB’s (“Xbrane”) R&D operations and a biosimilar candidate (the “Acquisition”), further expanding Alvotech’s development capabilities, and establishing a footprint in the Swedish life science sector. The Acquisition includes Xbrane’s R&D operations based in Campus Solna, at the Karolinska Institute outside Stockholm, Sweden, as well as the biosimilar candidate XB003, referencing Cimzia® (certolizumab pegol). Xbrane retains other pre-clinical assets and will focus on the commercialization of this portfolio. Alvotech also announced that it intends to explore the possibility of a listing of Swedish Depository Receipts (SDR), equity share equivalents, on Nasdaq Stockholm, in the future. The acquisition in brief “Alvotech has a best-in-class biosimilars manufacturing site in Iceland, both for drug substance and drug products. At the same time, our strong in-house R&D capabilities have put Alvotech in a leading position among pure play biosimilar companies in terms of the market value of our product pipeline. This acquisition will further expand Alvotech’s development capacity, allowing our commercial network of 19 leading commercial partners worldwide to continue increasing patient access to quality biologics,” said Robert Wessman, founder, Chairman and CEO of Alvotech. “Furthermore, we will establish a strong presence for Alvotech in the Swedish life science sector, which rivals the U.S. in this field. It will allow Alvotech to attract new talent, create opportunities for scientific collaboration, and support our growth. This is yet another milestone for Alvotech in establishing us as a leader in biosimilars development and production globally.” “With this transaction Xbrane is significantly strengthening its financial position and retains over 75% of the competitively adjusted addressable market of the portfolio including Ximluci (Lucentis biosimilar candidate) currently being approved and sold in Europe as well as Xdivane (Opdivo biosimilar candidate), recently partnered with Intas. Xbrane will, with a more lean and flexible organization after the transaction, be better equipped to fully focus on realizing the full value of Ximluci and Xdivane with the ambition to generate meaningful royalties/profit sharing from these programs in the years to come,” said Martin Åmark, CEO of Xbrane. Headquartered in Reykjavik, Iceland, Alvotech’s shares are listed on Nasdaq Iceland and Nasdaq US. Alvotech seeks to be a global leader in the biosimilar space by delivering high quality, cost-effective products, and services, enabled by a fully integrated approach and broad in-house capabilities. Since 2013, Alvotech has invested about $1.9 billion in a purpose-built biosimilars R&D and manufacturing platform, established commercial partnerships with 19 leading companies in over 90 of the largest global markets and developed one of the most valuable portfolios in the biosimilars industry. Advisors DNB Carnegie is acting as financial advisor to Alvotech in connection with the Acquisition. Cirio and Westerberg are legal advisors to Alvotech in connection with the Acquisition. About Alvotech Alvotech is a biotech company, founded by Robert Wessman, focused solely on the development and manufacture of biosimilar medicines for patients worldwide. Alvotech seeks to be a global leader in the biosimilar space by delivering high quality, cost-effective products, and services, enabled by a fully integrated approach and broad in-house capabilities. Two biosimilars, to Humira® (adalimumab) and Stelara® (ustekinumab) are already approved and marketed in multiple global markets. The current development pipeline includes nine disclosed biosimilar candidates aimed at treating autoimmune disorders, eye disorders, osteoporosis, respiratory disease, and cancer. Alvotech has formed a network of strategic commercial partnerships to provide global reach and leverage local expertise in markets that include the United States, Europe, Japan, China, and other Asian countries and large parts of South America, Africa and the Middle East. Alvotech’s commercial partners include Teva Pharmaceuticals, a US affiliate of Teva Pharmaceutical Industries Ltd. (US), STADA Arzneimittel AG (EU), Fuji Pharma Co., Ltd (Japan), Advanz Pharma (EEA, UK, Switzerland, Canada, Australia and New Zealand), Dr. Reddy’s (EEA, UK and US), Biogaran (FR), Cipla/Cipla Gulf/Cipla Med Pro (Australia, New Zealand, South Africa/Africa), JAMP Pharma Corporation (Canada), Yangtze River Pharmaceutical (Group) Co., Ltd. (China), DKSH (Taiwan, Hong Kong, Cambodia, Malaysia, Singapore, Indonesia, India, Bangladesh and Pakistan), YAS Holding LLC (Middle East and North Africa), Abdi Ibrahim (Turkey), Kamada Ltd. (Israel), Mega Labs, Stein, Libbs, Tuteur and Saval (Latin America) and Lotus Pharmaceuticals Co., Ltd. (Thailand, Vietnam, Philippines, and South Korea). Each commercial partnership covers a unique set of product(s) and territories. Except as specifically set forth therein, Alvotech disclaims responsibility for the content of periodic filings, disclosures and other reports made available by its partners. For more information, please visit https://www.alvotech.com . None of the information on the Alvotech website shall be deemed part of this press release. For more information, please visit our investor portal , and our website or follow us on social media on LinkedIn , Facebook , Instagram , and YouTube . SOURCE: Alvotech

并购上市批准生物类似药

2025-02-28

·小药说药

炎症性肠病的药物开发

1 导语：认识炎症性肠病（IBD）炎症性肠病（IBD）是一组累及胃肠道的慢性、复发性炎症性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。这些疾病的特点是持续炎症，导致各种并发症，症状包括腹痛、腹泻、便血等，严重者可致肠梗阻、穿孔甚至癌变，严重影响IBD患者的生活质量。全球范围内，IBD发病率近40年持续攀升，我国患者数量亦呈快速上升趋势。目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。目前，分子生物学领域的最新进展和对IBD免疫途径的理解为创新药物疗法开辟了新的可能性。一些新兴疗法和药物有望打破IBD治疗的瓶颈，为IBD的患者的疾病改善带来福音。 2 核心战场：肠道免疫系统与IBD的发病机制肠道免疫系统是IBD发生的关键枢纽。健康状态下，肠道需 “双重调节”：既要耐受食物抗原与共生菌群，又要抵御病原体侵袭。而IBD患者的免疫调控网络崩解，引发失控的炎症反应。 1. 先天免疫失控巨噬细胞与树突状细胞：正常状态下呈现“免疫耐受”，但IBD患者中被异常激活，通过TLR/NLR受体识别病原体分子（如LPS），过度分泌IL-1β、IL-6等促炎因子。中性粒细胞与NK细胞：炎症部位大量浸润，释放活性氧和蛋白酶，加重组织损伤。 2. 适应性免疫失衡 Th17/Treg细胞比例失调：IL-23驱动Th17细胞扩增，分泌IL-17、IL-22，促进炎症；而抗炎的Treg细胞功能受抑。 B细胞异常：产生自身抗体攻击肠道组织，加速慢性炎症。 3. 细胞因子风暴促炎因子（IL-12、IL-23、TNF-α）与抗炎因子（IL-10、TGF-β）平衡打破，形成恶性循环。例如： IL-23/Th17轴：驱动黏膜免疫持续活化，与难治性IBD密切相关； TNF-α：促进中性粒细胞迁移和血管通透性增加，介导组织破坏。 4. 肠纤维化：被忽视的“终局挑战 ”约30%克罗恩病患者发生肠纤维化，病理特点为细胞外基质（ECM）过度沉积，导致肠道狭窄。纤维化机制涉及TGF-β、IL-13等因子激活成纤维细胞，而现有抗炎药物对其无效。 3 IBD治疗药物图谱：从传统疗法到精准靶向目前IBD治疗药物分为生物制剂与小分子药物两类，关注点从“广谱抗炎”转向精准靶向免疫通路。 1. 经典生物制剂抗TNF-α单抗：抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前，四种TNF-α抑制剂已被批准用于临床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可诱导粘膜溃疡愈合，这是第一种被批准用于CD肛周瘘的治疗方法，并被证明对CD和UC都有效。抗α4β7整合素：近年来，整合素受体已成为治疗IBD患者新疗法的可行靶点。整合素包括两个亚基，α和β，存在于特定的B和T淋巴细胞上。与细胞迁移到胃肠组织有关的是α2β2、α4β1和α4β7。通过拮抗这些受体，淋巴细胞在炎症过程中迁移到胃肠道粘膜受到抑制。抗α4β7整合素抗体Vedolizumab已于2020年获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗中重度UC或CD的成年患者。 2. 新世代靶向药 IL-23是IL-12细胞因子家族的一员，由p40和p19亚基组成，其中p19是IL-23所特有的。IL-23在调节和扩增辅助T细胞和激活各种先天免疫细胞方面发挥着至关重要的作用，这些细胞在UC和CD等慢性炎症性疾病的发展中很重要。Risankizumab是FDA批准的第一种用于治疗中重度CD患者的选择性IL-23p19抑制性抗体。 IL-36细胞因子是更广泛的IL-1细胞因子家族的成员。在过去的几年里，许多研究强调了IL-36R信号在慢性炎症条件下的作用，包括CD和UC。Spesolimab是一种新型人源化IgG1单克隆抗体，特异性抑制IL-36R信号传导，其已在涉及中重度UC患者的三项2/2a期临床试验中进行了评估，然而，尽管spesolimab对UC患者具有良好的耐受性，但并未达到疗效终点。目前，其正在进行一项2期临床试验，以测试spesolimab在造瘘CD患者中的应用。 Olamkicept（sgp130Fc）是一种选择性靶向IL-6反式信号传导的FC融合蛋白。在一项为期12周，涉及16名IBD患者的开放标签2a期研究中，结果显示: 19%的患者获得了临床缓解，44%的患者出现临床响应。此外，最常报告的不良事件包括季节性上呼吸道感染、唇疱疹复发以及皮肤和皮下疾病。目前，其正在进行一项更大规模的安慰剂对照临床研究（NCT03235752）。 3. 小分子药物的崛起 JAK抑制剂：近年来，有许多研究聚焦于JAK-STAT途径，为改善IBD的治疗提供了新的治疗策略。JAK是一个细胞内酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），在通过STAT途径传递细胞因子介导的信号中发挥作用。这些激酶被各种细胞因子受体激活，通过T细胞增殖和分化以及B细胞活化导致炎症。 Izencitinib是一种泛JAK抑制剂，其在一项涉及239名UC患者的2b期临床试验中进行了测试。然而与安慰剂相比，临床缓解的主要次要终点均未实现。Ivarmacidinib（SHR0302）是一种选择性JAK1抑制剂，在涉及146名中重度活动性UC患者的一项2期临床研究中，与安慰剂相比，8 mg每日一次和4 mg每日两次给药方案在第8周显示出显著更高的临床响应率和临床缓解率，不良事件没有显著差异。这些有希望的结果导致其启动了一项3期研究，以进一步研究对UC的疗效。 S1P受体调节剂：鞘氨醇-1磷酸（S1P）是一种来源于细胞膜的高度生物活性分子，主要通过激活细胞表面的五个G蛋白偶联受体发挥作用（S1P1-S1P5）。激活后，该过程触发一系列信号事件，控制广泛的生物学过程，如淋巴细胞迁移、内皮细胞通透性、血管生成以及细胞分化、增殖、存活和凋亡。S1P通路与胃肠道炎症相关的疾病有关。 Ozanimod是S1P受体的选择性调节剂，特异性靶向S1P1和S1P5受体，这两种受体分别存在于内皮细胞和少突胶质细胞上。在一项3期针对中重度UC患者的临床研究（TRUE NORTH）中，结果显示：相比与安慰剂组，Ozanimod组获得了更多的临床缓解（18.4% vs 6.0% p=0.001），此外，在诱导治疗的应答者中，37.0%的患者在52周后持续临床缓解，而安慰剂组为18.5%（p＜0.001）。 4. 抗纤维化药物曙光针对TGF-β、TL1A靶点的药物（如PRA023）进入临床，旨在阻断纤维化核心通路，解决现有治疗空白。PF-06480605是一种抗TL1A的IgG1人源单克隆抗体，在一项针对中重度UC患者的2a期临床研究（TUSCANY）中，有一部分（38.2%）患者在第14周获得了内窥镜改善，这一比例具有统计学意义。此外，最常见的AE是UC疾病恶化和关节痛。组织病理学分析支持PF-06480605进一步的研究。 4 未来市场：百亿美元蓝海的争夺战全球IBD药物市场持续扩容，中国市场规模从2019年的80.9亿元增长至2022年的96.7亿元，预计未来五年复合增长率将超10%。驱动因素包括： 1. 患者基数扩大：年轻群体生活压力与饮食结构变化推高发病率。 2. 政策支持：国家加快创新药审评，生物类似药（如阿达木单抗类似药）降低治疗成本。 3. 技术突破：肠道菌群调控（如益生菌、粪菌移植）、多组学技术助力个体化治疗。未来趋势聚焦于：多靶点药物：如双抗或联合疗法，以克服单靶点耐药性。微生物组疗法：基于菌群代谢产物（如短链脂肪酸）的新型调节剂。个性化医疗：通过基因检测与生物标志物（如粪便钙卫蛋白）实现精准用药。 5 结语：跨学科协作开启IBD治疗新纪元尽管IBD仍无法根治，但免疫学与微生物组研究的深入为药物开发开辟了新路径。IBD药物开发已进入“深水区”，未来需融合免疫学、微生物组学与人工智能，构建精准治疗模型以攻克耐药性、肠外并发症等难题。对患者而言，早诊早治与长期管理是关键；IBD治疗的终极目标，是让患者重获无痛、自由的生活，更安全、长效的药物将不再是遥不可及的梦想。参考文献： 1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844. 2. Inflammatory Bowel Disease: Emerging Therapies and Future Treatment Strategies. Biomedicines.2023 Aug; 11(8): 2249. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法临床研究ASH会议

2025-02-20

·医药速览

抗体药物飞速发展的40年

前言抗体药物是生物医药领域最具革命性的突破之一，凭借高特异性、低毒性和广泛的治疗潜力，已成为全球制药市场增长最快的细分领域。自1986年首个单克隆抗体获批以来，抗体技术历经鼠源、嵌合、人源化到全人源抗体的迭代，逐步解决了免疫原性和疗效问题。目前，抗体药物已覆盖癌症、自身免疫病、感染性疾病等多个领域，市场规模在2021年达到2173亿美元，年增长率约15%。然而，其发展仍面临靶点限制、胞内递送难题、生产工艺复杂等挑战。本文系统梳理抗体药物的发展脉络、作用机制及产业化趋势，以期为行业提供全景视角。 2 治疗性抗体的发展阶段抗体药物的发展可分为四个阶段：鼠源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。早期鼠源抗体因免疫原性强，易引发人抗鼠抗体（HAMA）反应，临床应用受限。1990年代，嵌合抗体（如抗CD20抗体利妥昔单抗）通过替换人源Fc段减少免疫原性，成为首个成功商业化的治疗性抗体。随后，人源化技术通过仅保留鼠源互补决定区（CDR），进一步优化安全性，代表性药物如曲妥珠单抗。2010年后，全人源抗体（如阿达木单抗）通过噬菌体展示或转基因小鼠技术实现完全人源化，显著降低免疫原性并扩大适应症。目前，全人源抗体已成为主流，但技术壁垒仍高。例如，全人源抗体的亲和力优化和规模化生产仍需突破。此外，新型抗体（如纳米抗体、双抗）的涌现推动技术向更高维度发展。 3 治疗性抗体的作用机制现有抗体药物的常见MOA包括（i）配体-受体相互作用的破坏；（ii）通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）清除靶细胞；（iii）双特异性抗体T细胞结合器；（iv）通过增强内化和降解来下调受体；（v）靶向给药。阻断配体-受体相互作用配体-受体相互作用是许多细胞事件信号转导的初始步骤，包括细胞增殖、粘附和迁移，其中一些与癌症进展有关。结合配体-受体界面两侧的抗体可以破坏结合，干扰信号转导，从而阻止疾病进展。例如，贝伐单抗（Avastin）是2004年开发并批准用于治疗结直肠癌的第一种抗血管生成抗体药物。贝伐单抗的信号阻断抑制血管生成信号，降低肿瘤细胞血供，导致肿瘤缩小。通过ADCC和CDC的细胞清除大部分单克隆抗体的治疗活性源于Fc受体结合区域的效应器功能，这些效应器功能包括ADCC、ADCP和CDC。对于可溶性配体，单克隆抗体结合形成免疫复合物，可被效应细胞消除；对于细胞表面受体，单克隆抗体结合的细胞可被效应细胞攻击，导致细胞破坏和死亡。FDA批准第一个CD20嵌合抗体利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗的效力主要来自抗体参与的效应器功能，包括CDC、ADCP和ADCC。双特异性抗体T细胞结合器在许多抗肿瘤效应中，细胞毒性T细胞起着至关重要的作用，然而，抗肿瘤T细胞反应受到癌细胞免疫逃逸机制的限制。以T细胞受体为靶点的单克隆抗体可以模拟抗原识别的效果，诱导特异性T细胞增殖，并释放细胞毒性因子，如IL-2和INF-γ。为了将T细胞导向肿瘤细胞，人们设计了双特异性T细胞接合器。这种双特异性分子一边结合靶肿瘤细胞上过表达的细胞表面抗原，另一边结合T细胞受体中的CD3。从而在肿瘤细胞和T细胞之间架起桥梁，激活T细胞破坏肿瘤细胞。第一个针对CD19和CD3的双特异性T细胞结合器，即blinatumomab，于2014年12月在美国被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。通过增强内化和降解实现受体下调尽管人类IgG1可以招募免疫细胞来破坏肿瘤细胞，但是用西妥昔单抗（IgG1）或帕尼妥单抗（IgG2）靶向EGFR，单一疗法的应答率分别仅为11%和8%。对于抗EGFR和HER2，观察到通过抗体结合的非重叠表位协同下调受体酪氨酸激酶，从而更有效地阻断EGFR信号。这种方法可能代表了抗体疗法的一种新策略。靶向给药通过抗体增强靶向给药的方式包括抗体偶联药物（ADC）和抗体免疫脂质体药物（IML）。ADC药物的MOA包括四个步骤：抗体与靶抗原结合、抗原抗体复合物内化、细胞内药物释放，以及有效载荷发挥作用，包括破坏DNA和微管，以及中断DNA合成等。靶向给药的效率取决于抗原抗体复合物的内化和ADC的细胞内分解，这可能受到抗原内吞特性和抗原抗体结合特性的影响。与ADC的情况不同，ADC每个抗体只能携带几个药物分子，每个免疫脂质体封装超过10000个药物分子，允许使用效力较低的化疗药物。此外，与其他ADC相比，免疫脂质体可能具有额外的优势，因为它可以使用相同的靶向颗粒来封装用于治疗的毒性药物和用于肿瘤可视化的放射性同位素。 4 抗体偶联药物（ADC）抗体偶联药物是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs于20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，经过近30年的发展，已经成为一个非常成功的肿瘤学平台。2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是FDA批准的第一个ADC药物。目前，全球已上市16款ADC药物。 2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。近年来，ADC在实体瘤和血液瘤中取得突破。例如，DS-8201（靶向HER2）通过可裂解连接子搭载拓扑异构酶抑制剂，显著延长乳腺癌患者生存期。然而，脱靶毒性、耐药性和生产工艺复杂性仍是主要挑战。 5 双特异性抗体单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。根据其功能机制，BsAb可分为4类：结合同一抗原的两个表位、细胞-细胞接合器、双功能调节剂和细胞治疗中的BsAb。 2014年，首个靶向CD19/CD3ε的双特异性T细胞接合器（BiTE）blinatumomab被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。自那时起，bsAbs掀起了一阵开发热潮。截至2020年底，有三种bsAbs（catumaxomab、blinatumomab和emicizumab）获得批准。尤其最近几年，3年中新增了11种bsAbs获得了监管机构的批准，其中9种被批准用于治疗癌症(amivantamab, tebentafusp, mosunetuzumab, cadonilimab, teclistamab, glofitamab, epcoritamab, talquetamab, elranatamab) ，2种用于非肿瘤适应症(faricimab, ozoralizumab) 。 7 抗体融合蛋白抗体融合蛋白通过将功能蛋白（如细胞因子、受体）与抗体Fc段结合，延长半衰期并增强效应功能。抗体融合蛋白典型代表包括：依那西普（TNFR-Fc）通过中和炎症因子治疗类风湿关节炎；凝血因子Ⅸ-Fc融合蛋白将半衰期从18小时延长至100小时，减少血友病患者注射频率。此外，细胞因子与抗体或抗体片段的融合可能导致更具针对性的TAA，这可能会提高细胞因子的疗效、药代动力学和局部浓度，并防止全身毒性。该领域的发展重点在于优化融合构象与功能协同性。 8 小分子抗体药物 F（ab'）2，是一种分子量为110kDa的二价片段，由两个通过铰链区连接在一起的Fab片段组成。由于尺寸较小，它们比单克隆抗体具有更好的渗透性。NMPA批准了Metuximab-I131，一种放射性碘[131I]标记的抗CD147 F（ab'）2单抗，用于治疗肝癌。目目前，FDA没有批准癌症治疗的F（ab'）2药物。单链抗体由重链（VH）和轻链（VL）的可变区域组成，它们通过柔性肽接头连接在一起。单链抗体可在大肠杆菌中表达，在肿瘤中显示出良好的渗透性。目前，在癌症治疗的临床试验中，正在开发几种单价单链抗体融合蛋白，包括L19-IL-2、rM28、D2C7-IT（I期）和Vicinium（III期）。纳米抗体是在自然界中存在的一些奇特的小分子抗体，它们分子量比较小，可变区即是获得具有抗原结合能力的结构域。FDA和EMA批准的第一种VHH药物caplacizumab（Ablynx Inc），是一种用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜的人源化抗VWF VHH。临床上正在研究各种VHH，以评估其用于不同目的的效果，包括癌症治疗。例如，目前正在评估抗EGFR VHH、抗HER2 VHH、抗VEGFR2 VHH、抗c-Met VHH、和抗CXCR7 VHH。两个VHH正在进行癌症治疗的I期临床试验，Ablynx的抗CXCR4 VHH（ALX-0651）和诺华的新型激动性四价抗DR5 VHH（TAS266）。 9 抗体药物的免疫原性抗药抗体(Anti-drug antibody, ADA)是抗体药物免疫原性评价的主要方式。ADA的形成可以分为与患者相关的因素和与药物相关的因素。患者相关因素包括： 1．遗传因素：病人ADA出现和病人当时的免疫状态，主要组织相容性和人类白细胞抗原等位基因的差异相关。 2．患者疾病状态：例如有无过往的微生物和病毒感染史；单克隆抗体的免疫原性可能与年龄有关，即儿童的蛋白质周转率与成人不同，这可能导致观察到的免疫原性不同；疾病相关因素也强烈影响免疫原性；先前接触过类似或相关的单克隆抗体也会影响免疫原性。 3. 给药方案：重复给药或间歇给药比一次性使用的单克隆抗体诱导免疫原性的可能性更高；如联合使用免疫抑制剂，ADA会降低；与药物相关的因素包括： 1.抗体源性：尽管为了降低免疫原性，先后开发了嵌合抗体，人源化抗体和全人源单抗，但是人源化改造，并没有完全消除ADA，即使人源化抗体的CDR区，依然有强的免疫原性，产生抗独特型抗体。 2.配方、容器系统、储存条件会影响产品的免疫原性。这些因素可能通过成分与治疗蛋白质和容器封闭系统的相互作用影响免疫原性，例如蛋白质构象的改变、作为免疫佐剂的杂质的提取、引起诸如聚集、微粒或脱酰胺等改变。 3.改变的糖基化模式可降低或增强分子的免疫原性，例如通过屏蔽蛋白质主干或通过Toll样受体触发先天免疫应答。 4. 非典型的糖基化模式，例如可能发生在全新的表达系统中，与通常使用的表达系统相比，可能引起免疫原性的改变。 5.其他有助于免疫原性的因素包括产生方法、途径、剂量和给药频率产生的杂质。 10 抗体药物的产业化趋势抗体药物的开发和发展是高度动态变化的，了解抗体药物的产业化趋势有助于我们发现和设计更具开发潜力的候选药物。基于截至2020年6月批准的89种抗体药物的信息，有82种（92%）是全长的单克隆抗体，有1个是全长IgG的双特异性抗体（emicizumab）。在剩下的六个中，一个是双特异性T细胞结合器（blinatumomab）；三种是抗原结合片段（Fab），包括abciximab, idarucizumab和anibizumab；一种是Fab’（certolizumab pegol）。大多数上市的抗体药物使用的重链亚型是IgG1，占到统计的抗体药物的72.4%，另外分别有12个使用了IgG2重链和IgG4重链。近年来，ADAs发生率较低的抗体得到了更多的批准。1998年获批的曲妥珠单抗成为第一个ADA发生率低于1%的抗体药物。在所有统计的89个抗体药物中，ADA的平均报告发生率为11.3 ± 8.0%；其范围从bezlotoxumab的0%到alemtuzumab的62%。抗体药物的产品形式包括西林瓶、预先填充的注射器或注射笔以及冻干粉。多年来，西林瓶一直是市场上抗体药物最常见的产品形式，占到了55.2%。在其余产品形式中，冻干粉的形式占到22.9%，预填充注射器或注射笔占到21.9%。抗体药物的给药途径包括皮下、静脉注射和其它如皮内、玻璃体内等。在这89种抗体药物中，约三分之二（66.2%）是静脉注射，另有27种（30.4%）是皮下注射。在剩下的三种药物中，分别是皮内（racotumomab）、肌肉内（palvizumab）和玻璃体内（ranibizumab）给药途径。82种全长抗体的半衰期从17小时（sacituzumab goitecan）到50天不等（ravulizumab），平均值为14.5天；大多数上市的抗体药物在15至25天之间被清除。制剂是生物药开发的一个重要方面，对稳定性、安全性、药理学以及给药途径都有重要影响。在89种抗体药物中，87种使用缓冲液，35种使用张力调节剂，60种使用稳定剂，79种使用表面活性剂。 11 小结抗体药物历经四十年发展，已成为现代医学的支柱之一。从单抗到ADC、双抗，技术创新不断拓展治疗边界；从静脉注射到长效制剂，患者依从性持续改善。未来，随着人工智能驱动的抗体设计、新型偶联技术及全球化产能布局的发展将推动抗体药物行业迈向黄金的新纪元。参考文献： 1. Emergingnew therapeutic antibody derivatives for cancer treatment. Signal TransductTarget Ther. 2022; 7: 39. 2. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245 3. The Chemistry Behind ADCs. Pharmaceuticals (Basel). 2021 May; 14(5): 442. 4. Anticancer bispecific antibody R&Dadvances: a study focusing on research trend worldwide and in China. J HematolOncol. 2021; 14: 124. 5.Trends in industrialization of biotherapeutics: a survey of product characteristics of 89 antibody-based biotherapeutics. MAbs.2023 Jan-Dec;15(1):2191301. 6.Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4. 7. A pivotal decade for bispecific antibodies?. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2321635. 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

抗体药物偶联物

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D03441	培塞利珠单抗	L04AB05	DB08904

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
红皮病性银屑病	日本	UCB Japan Co. Ltd.	2019-12-20
寻常性银屑病	日本	UCB Japan Co. Ltd.	2019-12-20
脓疱型银屑病	日本	UCB Japan Co. Ltd.	2019-12-20
非放射性轴性脊柱关节炎	澳大利亚	UCB Australia Pty Ltd.	2010-01-20
斑块状银屑病	澳大利亚	UCB Australia Pty Ltd.	2010-01-20
强直性脊柱炎	欧盟	UCB Pharma GmbH	2009-10-01
强直性脊柱炎	冰岛	UCB Pharma GmbH	2009-10-01
强直性脊柱炎	列支敦士登	UCB Pharma GmbH	2009-10-01
强直性脊柱炎	挪威	UCB Pharma GmbH	2009-10-01
银屑病关节炎	欧盟	UCB Pharma GmbH	2009-10-01
银屑病关节炎	冰岛	UCB Pharma GmbH	2009-10-01
银屑病关节炎	列支敦士登	UCB Pharma GmbH	2009-10-01
银屑病关节炎	挪威	UCB Pharma GmbH	2009-10-01
中轴性脊柱关节炎	欧盟	UCB Pharma GmbH	2009-10-01
中轴性脊柱关节炎	冰岛	UCB Pharma GmbH	2009-10-01
中轴性脊柱关节炎	列支敦士登	UCB Pharma GmbH	2009-10-01
中轴性脊柱关节炎	挪威	UCB Pharma GmbH	2009-10-01
类风湿关节炎	美国	UCB, Inc.	2009-05-13
克罗恩病	美国	UCB, Inc.	2008-04-22

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
银屑病	临床3期	比利时	UCB SA	2022-01-30
慢性大斑块银屑病	临床3期	美国	UCB Biopharma SRL	2020-01-21
慢性大斑块银屑病	临床3期	加拿大	UCB Biopharma SRL	2020-01-21
慢性大斑块银屑病	临床3期	波多黎各	UCB Biopharma SRL	2020-01-21
活动性中度克罗恩病	临床3期	美国	UCB Biopharma SRL	2017-11-03
泛发性脓疱型银屑病	临床3期	日本	UCB Biopharma SRL	2017-02-21
间质性膀胱炎	临床3期	美国	UCB Pharma GmbH	2015-12-15
炎症	临床3期	美国	UCB BioSciences GmbH	2015-09-01
炎症	临床3期	澳大利亚	UCB BioSciences GmbH	2015-09-01
炎症	临床3期	保加利亚	UCB BioSciences GmbH	2015-09-01

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00844285 (SECURE Registry, Pubmed \| Crohns Colitis 360)	N/A	克罗恩病	3,072	Certolizumab Pegol (CZP)	膚襯積淵積選築簾憲齋(觸壓壓築醖積齋製衊範) = concomitant use of thiopurines was associated with higher odds of NMSC (odds ratio: 2.30 [95% CI: 1.09, 4.89]) 鬱醖觸鹽範窪網夢鬱網 (夢選繭窪鹹構顧鏇獵願 ) 更多	积极	2024-12-30
				Corticosteroids
NCT04163016 (CHERISH, CTgov)	临床1期	斑块状银屑病 \| 银屑病关节炎 \| 炎症 ... 更多	22	CZP (CZP 200 mg Q2W)	廠衊餘齋願淵鏇憲製鑰(簾觸鹹淵鬱廠簾鑰襯遞) = 襯餘積餘齋顧窪鹽醖遞簾製膚齋醖鑰餘鬱鏇網 (鬱繭餘衊觸壓鹹齋夢構, 68.1) 更多	-	2024-09-19
				CZP (CZP 400 mg Q2W)	廠餘選鬱艱製鹹繭廠積(簾選夢蓋醖築構淵醖遞) = 積艱積衊簾繭艱構製鹽製壓鑰壓積壓顧淵壓蓋 (廠鹽願襯選構網醖網窪, 鑰繭夢顧憲餘遞選鹽製 ~ 鹽襯範簾獵齋顧蓋廠獵) 更多
NCT04053881 (CIMREAL, Pubmed)	N/A	斑块状银屑病 tumor necrosis factor alpha (TNFα)	399	Certolizumab pegol 400 mg	觸鏇範遞築糧憲鬱齋觸(範網廠網鏇艱膚遞積襯) = 鹹壓範鑰遞壓獵憲窪夢蓋夢夢積淵壓艱糧築構 (糧醖願鬱築構範繭鬱鑰 ) 更多	积极	2024-06-27
				Certolizumab pegol 200 mg	觸鏇範遞築糧憲鬱齋觸(範網廠網鏇艱膚遞積襯) = 憲願憲憲繭衊製艱淵築蓋夢夢積淵壓艱糧築構 (糧醖願鬱築構範繭鬱鑰 ) 更多
NCT04163016 (CHERISH, EULAR 12024 \| EULAR 22024) 人工标引	临床1期	自身免疫性疾病	21	CERTOLIZUMAB PEGOL	壓衊鑰廠築餘壓鬱顧糧(繭鬱願選遞廠衊構蓋築) = 齋繭艱壓醖鏇製鑰窪積製選獵鑰餘觸鏇繭夢選 (鹽醖壓獵蓋製選範餘鏇 )	积极	2024-06-14
EULAR2024	N/A	中轴性脊柱关节炎	-	Certolizumab	願顧構蓋繭鹽憲憲醖夢(構鹹簾構醖鏇餘鏇築壓) = 鹹襯齋鏇築鬱憲淵餘鑰糧鏇夢鏇積蓋窪廠糧醖 (膚蓋蓋膚齋選積餘鏇淵 )	积极	2024-06-05
				Secukinumab	願顧構蓋繭鹽憲憲醖夢(構鹹簾構醖鏇餘鏇築壓) = 鏇夢窪構襯憲繭憲鑰遞糧鏇夢鏇積蓋窪廠糧醖 (膚蓋蓋膚齋選積餘鏇淵 )
Apulian BIOPURE registry (EULAR2024)	N/A	慢性关节炎	542	Certolizumab (Fertile female patients)	窪網膚窪蓋鑰簾襯鏇鑰(遞遞餘積艱鬱獵構觸觸) = 範壓膚願築夢網鬱鑰齋觸築獵壓獵選顧窪鑰襯 (鏇夢觸繭鏇夢觸蓋鹹糧 ) 更多	积极	2024-06-05
				Certolizumab (Menopausal female patients)	窪網膚窪蓋鑰簾襯鏇鑰(遞遞餘積艱鬱獵構觸觸) = 憲築餘齋繭鹹窪餘窪選觸築獵壓獵選顧窪鑰襯 (鏇夢觸繭鏇夢觸蓋鹹糧 ) 更多
EULAR2024	N/A	IL-17A	135	Adalimumab (ADA)	鹽願衊醖顧鏇鏇構積顧(廠願構構鹽選鹹蓋蓋鹽) = 遞願蓋網製糧膚齋淵範獵積獵餘糧壓遞醖窪蓋 (鏇觸選窪選構窪簾鬱蓋 )	积极	2024-06-05
				Infliximab (IFX)	鹽願衊醖顧鏇鏇構積顧(廠願構構鹽選鹹蓋蓋鹽) = 齋膚糧鏇壓壓鹽襯鑰獵獵積獵餘糧壓遞醖窪蓋 (鏇觸選窪選構窪簾鬱蓋 )
EULAR2024	N/A	类风湿关节炎	-	Biologic and targeted synthetic DMARDs	積廠艱繭觸觸壓蓋遞艱(積網製鬱遞鹽顧膚憲網) = 選衊繭襯齋窪廠廠製鏇鹽鹹鹹築範範築鹹範夢 (壓製鬱蓋蓋構簾艱網蓋 ) 更多	-	2024-06-05
NCT01500278 (EXXELERATE, ACR2023) 人工标引	临床4期	类风湿关节炎	907	Certolizumab Pegol+Methotrexate	願醖鹽願鹹衊艱餘繭艱(築窪選蓋餘鏇選積築鹽) = 鹹鹽鑰鹹廠願鏇餘獵遞鹹選網廠顧繭醖獵範遞 (窪鑰齋襯夢簾憲築廠鹽 ) 更多	非优	2023-11-14
				Adalimumab+Methotrexate	願醖鹽願鹹衊艱餘繭艱(築窪選蓋餘鏇選積築鹽) = 積蓋鹹獵鏇鏇觸繭蓋觸鹹選網廠顧繭醖獵範遞 (窪鑰齋襯夢簾憲築廠鹽 ) 更多
ACR2023	N/A	Rheumatoid Factor (RF)	755	Certolizumab Pegol	糧觸糧餘獵顧遞壓蓋鬱(觸夢願繭鹹範鏇鹽鬱糧) = 製餘廠顧醖窪蓋餘餘鏇獵遞蓋範齋糧簾醖簾築 (憲願襯繭壓憲襯鏇觸鹽, 3.7 ~ NA)	积极	2023-11-13
				Monoclonal Antibodies (mAB)	糧觸糧餘獵顧遞壓蓋鬱(觸夢願繭鹹範鏇鹽鬱糧) = 窪範鏇鏇淵顧製獵選廠獵遞蓋範齋糧簾醖簾築 (憲願襯繭壓憲襯鏇觸鹽, 3.3 ~ 8.7)