Disitamab Vedotin

REMEGEN2025年欧洲泌尿外科协会（EAU）年会于当地时间3月21日-24日在西班牙马德里举行。尿路上皮癌（UC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，随着人口老龄化和生活方式的改变，UC的发病率逐年上升，给患者的生活质量和生命健康带来了严重威胁。近年来，随着抗体偶联药物（ADC）等新型药物不断涌现，UC的治疗格局也不断优化。其中，维迪西妥单抗作为首个在中国获批用于UC的抗HER2 ADC药物，在UC治疗实践中展现了广阔的应用前景，本次EAU大会也取得了多项亮眼成绩。值此盛会召开之际，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院沈益君教授和复旦大学附属肿瘤医院顾伟杰教授，共同探讨ADC药物维迪西妥单抗联合卡介苗（BCG）在保膀胱治疗策略中的探索结果以及其对于临床实践的影响。医脉通：请您谈谈高危/极高危NMIBC在临床诊治中存在哪些难点和未满足的临床需求？沈益君教授复旦大学附属肿瘤医院高危/极高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）在临床中占比较高，以我们中心数据为例，约50%的NMIBC患者属于高危风险分层。此类患者的核心诊疗难点在于：第一，肿瘤复发风险居高不下。即使规范接受化疗药物或BCG膀胱灌注治疗，仍有50%-80%的患者在5年内复发。第二，疾病进展危及生命与生活质量。约20%的高危/极高危患者在复发过程中可能进展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC），此时根治性膀胱切除术（RC）成为必要选择，然而这一选择将降低患者生活质量。第三，近几年国内外普遍存在BCG治疗短缺、可及性不佳的问题。综上所述，预防高危/极高危NMIBC的复发、阻断或延缓患者从非肌层浸润进展到肌层浸润、以及BCG灌注治疗方案的优化是未来UC临床诊治的重要工作。顾伟杰教授复旦大学附属肿瘤医院在临床诊疗中，高危/极高危NMIBC患者最常提出的问题是：“我能否保住膀胱？”指南推荐RC作为此类患者的标准治疗方案，但术后需进行尿流改道往往导致患者生理功能及生活质量的显著下降。许多患者坦言，“既然科技如此发达，为何不能植入人工膀胱？”这一疑问背后，是患者对保留原膀胱功能的深切期待。理想的替代器官需同时满足组织相容性、神经功能及储尿等生理功能，而现有技术尚无法复刻膀胱的复杂结构和功能，因此，保膀胱是目前最符合生理需求的选择。对于高危NMIBC患者，BCG是膀胱灌注的标准方案，可以达到降低肿瘤复发和进展风险的目的，但其耐受性差，可引起多种局部或全身不良反应，限制了BCG的应用。当前，保膀胱的临床研究也已成为泌尿肿瘤领域的热点。我们期待，随着未来研究的深入，患者将有望在肿瘤治疗与功能保留、生活质量之间获得更优解，真正满足其治疗需求。医脉通：请您谈谈本项研究的设计思路和亮点，您如何评价本项研究的疗效和安全性数据？预计研究结果将对临床实践产生哪些影响？沈益君教授复旦大学附属肿瘤医院“very high risk”——极高危NMIBC具有易复发、高进展风险的特点，国内外指南均推荐RC作为标准治疗。然而，根治性手术带来的生活质量下降使部分患者难以接受。本研究是一项单中心前瞻性临床研究，针对拒绝膀胱全切的HER2表达（IHC 1+/2+/3+）的极高危NMIBC患者，探索BCG灌注联合抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗的保膀胱治疗方案的近期疗效及安全性。研究共入组20例极高危NMIBC患者，分为两组，A组15例为存在原位癌或经尿道电切无法完全切除的广泛肿瘤；B组5例为乳头状癌伴极高危特征如淋巴脉管浸润、UC变异亚型或累及前列腺等。结果显示，A组患者3个月及6个月临床完全缓解（cCR）率均为100%；B组患者6个月无事件生存（EFS）率达100%。初步数据显示，联合方案近期疗效显著，为保膀胱治疗提供潜在可行性。安全性分析中，维迪西妥单抗相关不良反应以1-2级为主，包括肝功能异常（ALT/AST升高）、脱发、乏力及周围神经病变，整体不良反应与晚期患者相比没有明显增加；BCG相关不良反应中，60%的患者出现尿频、尿急、血尿等局部症状，1例发生3级血尿（经住院治疗后缓解）。总体耐受性良好，联合用药未显著增加毒性负担。本研究为全球首个系统性探索抗HER2 ADC联合BCG治疗极高危NMIBC的临床研究，初步结果表明，该方案在保留膀胱的同时展现出优异疗效及可控安全性，为不愿接受根治手术的患者提供了新选择。研究创新性提出BCG联合HER2靶向治疗的保膀胱策略，纳入传统治疗困境中的极高危患者群体，为此类患者带来了真正的临床获益，也为后续研究的开展奠定坚实基础。医脉通：您如何看待HER2对NMIBC预后和精准治疗决策的价值？如何看待维迪西妥单抗在保膀胱系统治疗中的地位和价值？沈益君教授复旦大学附属肿瘤医院国内外多项研究证实，HER2在UC患者高表达，同时HER2在UC全分期患者中都是预后不佳的标志。近些年，国内越来越多的中心探索发现，经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）标本进行HER2检测准确性良好，HER2在NMIBC的精准治疗大有可为。研究提示，HER2表达的高危NMIBC进行BCG治疗效果不佳，这提示我们针对HER2表达的NMIBC患者采用联合治疗可能会有更好的生存获益。精准治疗时代，我们需要通过精准的检测去寻找到治疗药物真正获益的患者，只有通过精准的检测获取患者个体化的基因组学或者分子标志物的信息后才能帮助患者制定精准治疗策略，这也代表了当前和未来的发展方向。近几年，国内专家针对维迪西妥单抗在保膀胱治疗领域进行了多项开拓性的临床研究，包括维迪西妥单抗联合免疫、联合放疗等多种联合治疗方案的探索，并取得了显著成果。保膀胱一直是临床上很大一块未被满足的治疗需求。作为临床医生不仅仅关注肿瘤治疗的生存获益，也越来越重视患者的生活质量，希望在延长生存的同时，最大程度保留患者生理功能。以维迪西妥单抗为代表的新药探索为保膀胱系统治疗提供了新选择，重新定义“成功治疗”，为患者带来肿瘤控制和生活质量的双重获益。顾伟杰教授复旦大学附属肿瘤医院近年来，抗HER2 ADC药物的研发和应用在UC领域取得了长足进步。我们中心叶定伟教授牵头的一项真实世界多中心研究，回顾性纳入了1054例UC患者。结果显示，中国UC患者中HER2表达普遍存在，HER2过表达（IHC 2+/3+）率达58.4%，HER2有表达（IHC 1+/2+/3+）率高达81.4%，并且HER2表达与多种临床病理学特征密切相关。因此，准确评估UC患者的HER2表达对于指导个体化治疗具有重要意义。中山大学肿瘤防治中心尧凯教授团队开展了一项回顾性研究，共纳入454例NMIBC患者，在TURBT术后接受BCG灌注治疗，研究结果显示，HER2过表达（IHC 2+/3+）患者的5年无复发生存（RFS）率显著低于HER2阴性/低表达（IHC 0/1+）患者。上述结果验证了我们的思考，HER2是BCG灌注治疗NMIBC疗效不佳的独立预测因子，对于HER2过表达的高危NMIBC患者，靶向HER2的治疗方案值得临床应用。在近两年的国际大会上报道了多项中国学者应用维迪西妥单抗治疗NMIBC的研究探索。2024年ASCO GU年会报告的华西医院曾浩教授研究，回顾性分析了30例HER2过表达（IHC 2+/3+）的高危NMIBC患者，在TURBT术后，11例患者接受了维迪西妥单抗辅助治疗，19例患者接受了BCG辅助治疗。两组患者12个月的RFS率分别为100%和57.6%，这表明维迪西妥单抗有望在高危NMIBC治疗中成为替代BCG的全新选择。2024年EAU大会报告的天津医科大学第二医院胡海龙教授团队TRUCE-04研究纳入了24例HER2过表达（IHC 2+/3+）的无法完全切除肿瘤或者不耐受手术的高危NMIBC患者，患者接受维迪西妥单抗单药或联合免疫治疗，其中有16例（66.7%）患者达到完全缓解（CR）。此外，2025年ASCO GU大会口头报告的RC48-C017研究显示，维迪西妥单抗联合免疫治疗新辅助治疗HER2表达（IHC 1+/2+/3+）的MIBC，病理学完全缓解（pCR）率高达63.6%。如此高的pCR率提示维迪西妥单抗或许可以为MIBC患者带来彻底根治或治愈的可能，经由患者术后病理结果的确证，我们有信心在未来对于一部分不耐受或不愿接受根治性手术的患者，本着保膀胱治疗的目的应用这一方案。现有证据提示，维迪西妥单抗联合免疫检查点抑制剂，有望成为中国HER2表达膀胱癌患者保膀胱治疗的重要选择。尤其对于高危NMIBC及MIBC患者，该方案有望将保膀胱成功率提升至60%以上。基于国人HER2高表达特征，期待维迪西妥单抗更多高质量研究带来更多强有力的证据，将保膀胱的应用写入指南，推动这一创新方案惠及更多患者。医脉通：本次EAU大会有哪些NMIBC的研究新探索？请您谈谈对于高危NMIBC患者未来治疗策略的展望？沈益君教授复旦大学附属肿瘤医院2025年EAU年会上，高危NMIBC的诊治进展成为核心议题。专题讨论（Rapid Fire Debate）围绕临床痛点展开，例如考虑到传统BCG灌注治疗的局限性或对于BCG无应答的NMIBC患者，吉西他滨联合多西他赛能否作为对于此类人群的替代方案，快速口头摘要公布的一项研究结果显示（摘要号A0792），膀胱内灌注吉西他滨和多西他赛的治疗显示出显著的临床疗效且安全性良好，中位无病生存期（DFS）为18个月，仅发生1例≥3级严重不良事件。其他新型药物例如RAG-01，一种新型小分子激活RNA疗法治疗BCG失败NMIBC患者也公布了首次人体研究结果（摘要号LB11），可以看到膀胱内灌注RAG-01表现出良好的安全性，初步抗肿瘤疗效支持进一步临床研究。我们也期待针对BCG无应答高危NMIBC患者更多的新药取得突破性进展。最后，我们团队进行的一项评估维迪西妥单抗联合BCG在高危NMIBC患者中疗效和安全性的前瞻性、开放标签的单中心研究也有幸入选2025年EAU年会，刚才也进行了详细分享，这一联合方案具有良好的疗效和可控的安全性，可能为拒绝或不适合膀胱根治手术的HER2表达的高危NMIBC患者提供新的保膀胱治疗策略，这类“灌注+全身治疗”双路径也是值得期待的未来发展方向。2025 EAU年会的众多新进展表明，高危NMIBC诊疗范式正在发生深刻变革，未来有望为患者建立更精准高效的保膀胱治疗方案体系，也期待维迪西妥单抗方案带领我们迈入NMIBC治疗管理新时代！A0795：维迪西妥单抗联合BCG治疗HER2表达的高危NMIBC的初步疗效和安全性：一项前瞻性、开放标签、单中心研究研究目的高危非肌层浸润性膀胱癌（HR-NMIBC）当前的治疗包括BCG灌注，以及对于极高危患者采取的RC。然而，40%-60%的HR-NMIBC患者在接受BCG治疗后仍会复发。此外，RC术后并发症发生率高，且对健康相关生活质量会产生负面影响。维迪西妥单抗是一款靶向HER2蛋白的全新的抗体偶联药物，但其在HR-NMIBC中的安全性和疗效数据相对有限。因此我们开展了一项前瞻性、开放标签的单中心研究来评估维迪西妥单抗联合BCG在HR-NMIBC患者中的价值。研究方法本项研究入组了两个队列，入组患者为HER2表达的（IHC 1+/2+/3+）未经BCG治疗的拒绝或无法耐受根治性膀胱切除术的极高危患者（队列A：患者无法进行完全性肿瘤切除或有原位癌；队列B：患者接受了完全性肿瘤切除）。所有患者接受8个周期的维迪西妥单抗静脉注射（2 mg/kg，每3周一次）和至少1年的BCG膀胱灌注。研究主要终点包括队列A的3个月cCR率和队列B的6个月EFS率。次要终点包括其他疗效终点和安全性。研究结果2023年12月至2024年8月期间，共入组了20例合格患者（16例男性，4例女性），其中队列A入组15例患者，队列B入组5例患者。17例患者HER2过表达（IHC 2+或3+），3例患者HER2低表达（IHC 1+）。截至2024年9月12日，队列A中，在3个月和6个月时，11例和5例患者的cCR率均为100%；队列B在6个月时，3例患者的EFS率为100%。65%（13/20）的患者发生了治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE包括：AST/ALT升高（40%，8/20）、脱发（45%，9/20）、周围神经病变（35%，7/20）、厌食（10%，2/20）和皮疹（5%，1/20）。10%（2/20）的患者发生了3级TRAE，包括1例维迪西妥单抗引起的周围神经病变和1例BCG引起的血尿。60%（12/20）的患者发生了BCG相关的AE，包括膀胱刺激征、发热、关节痛、结膜炎和血尿。研究结论这是首个评估维迪西妥单抗联合BCG治疗HR-NMIBC的研究。初步结果显示，这一联合方案具有良好的疗效和可控的安全性。这可能为拒绝或不适合膀胱根治手术的HER2表达的HR-NMIBC患者提供新的保膀胱治疗策略。专家简介沈益君 教授复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任医师、医学博士，硕士生导师美国MD Anderson癌症中心和德州大学医学院访问学者国家卫健委高级人才评价专家中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会委员中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会膀胱癌学组委员上海市医师协会泌尿外科医师分会委员上海市抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会委员上海市泌尿外科临床质控中心督察组专家《Journal of Clinical   Oncology》中文版泌尿分册编委《中华男科学杂志》通讯编委长期从事泌尿男生殖肿瘤的诊断、预防和综合治疗，擅长腹腔镜和达芬奇机器人辅助下膀胱癌根治术，保留性功能的膀胱癌根治术，原位新膀胱术，保膀胱综合治疗作为课题负责人主持国家自然科学基金，上海市自然科学基金，上海申康重大临床研究项目，上海市卫计委等课题，研究成果被纳入NCCN膀胱癌诊治指南。主编 《浸润性膀胱癌》，参编《实用外科学》，《实用肿瘤外科学》等“膀胱肿瘤”章节专家简介顾伟杰 教授复旦大学附属肿瘤医院主治医师，医学博士，Mayo Clinic博士后主要从事泌尿肿瘤临床和转化研究。作为Sub-I参加多个I/II期，III期临床试验负责国家自然科学基金青年基金，上海市白玉兰浦江人才项目，上海市青年科技英才杨帆计划，上海市抗癌协会雏鹰计划作为参与人获得上海市抗癌协会科技进步一等奖作为执笔专家参与编写csco前列腺癌诊治指南第一或共同第一作者在Lancet Oncology，Med,  BMC medicine， npj Precision Oncology，Journal of Urology，Internal Journal of Cancer, Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 等权威杂志上发表多篇论文来源 | 医脉通肿瘤科编辑 | 春媛荣昌生物科创板上市  |  港交所上市挺进医保  |  License out维迪西妥单抗  |  泰它西普RC28  |  RC108  |  RC118

据预测全球抗肿瘤药物市场在2030年有望达到3,913亿美元，而目前最热门治疗药物当属抗体偶联药物（ADC）和免疫抑制剂两者。然而，两类治疗领域却并非完美，一者ADC单药存在靶点逃逸难题，二者免疫疗法响应率不足40%，很明显，两类单药治疗均已无法满足当前肿瘤领域临床未满足需求。因此，在当前联合治疗成为大趋势之下，当免疫疗法“解除肿瘤防御”与ADC“精准爆破癌细胞”的作用相结合，双剑合璧下又能否改写当前肿瘤治疗的规则？ADC+I/O协同实现抗肿瘤“双重打击”正如前文所讲，ADC和免疫抑制剂的单药治疗均存在明显局限性，而二者联合可通过以下机制协同增效抗肿瘤作用：ADC利用靶向递送细胞毒药物至肿瘤细胞[1]，可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原（TAAs）和危险信号分子（DAMPs），激活树突状细胞（DCs）和T细胞。免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）则通过解除免疫抑制微环境，增强T细胞活性。两者协同可实现“双重打击”：ADC重塑肿瘤微环境（TME），将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，免疫治疗进一步放大抗肿瘤免疫应答。图1  ADC联合免疫治疗的增效机制 来源：参考文献[1]目前，已有大量临床研究显示ADC联合免疫治疗疗效优于单药，因此无论是国际MNC还是中国创新企业纷纷布局这条赛道。管线数量方面，全球进入临床的ADC+I/O研发管线共有146条，有32条已处于临床III期，大部分处于临床II期（95条）。适应症方面，重点聚焦肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌等大瘤种，并向罕见癌种（如骨肉瘤、黑色素瘤等）延伸。靶点方面，ADC药物为热门靶点涉及TROP2、HER2、EGFR、HER3等，联用方案选用的TOP3 I/O药物为帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、度伐利尤单抗。布局企业方面，研发管线数量较多的跨国企业为辉瑞、默沙东、阿斯利康；国内企业为科伦博泰、荣昌生物、恒瑞医药。收购与合作：头部MNC主导ADC+I/O市场对于ADC的未来，多数药企均认为其未来5年内仍将是医药创新的主战场，然单一维度的ADC创新既难且性价比不高，那么如何将ADC的价值最大化，且又能不失去现有ADC产业优势地位？“IO单抗+ADC”就是MNC企业手中的下一个王炸组合。辉瑞：重金收购Seagen，整合ADC+I/O资源2023年，辉瑞以430亿美元的大手笔收购ADC龙头Seagen，获得4个已上市ADC产品及相关管线，包括Adcetris、Padcev、Tivdak、以及合作伙伴荣昌生物开发上市的Disitamab Vedotin，经过多次交易，辉瑞已成为拥有最多ADC产品的企业。与此同时，2025年2月，辉瑞在其召开的ADCs线上会议透露，希望通过整合此前辉瑞的资产以及Seagen的资产，采用ADC药物联用PD-1关键策略，成为ADC领域的全球领导者。在临床后期管线方面，辉瑞已然拥有了16条ADC+I/O管线，3条管线已进入临床III期。其中Padcev（Nectin-4 ADC）+ K药已获批用于顺铂不耐受的尿路上皮癌患者，是首个获批的“ADC+I/O”疗法；辉瑞计划将此组合拓展至其他适应症，如非小细胞肺癌（NSCLC）等。在关键临床试验方面，辉瑞目前的联合方案是基于EV-103试验中剂量递增队列、队列A和队列K的数据。其中，EV-103研究验证了Enfortumab Vedotin联合帕博利珠单抗在转移性尿路上皮癌（mUC）中的高缓解率和安全性，为后续的EV-303/EV-304研究提供了关键方向，即包括优化联合方案、管理毒性、扩展适应症，以及通过生物标志物精准筛选获益人群。表1  辉瑞 全球临床III期ADC+I/O项目ADC药物登记号联合方案适应症预估入组人数主要试验完成日期(预估)Enfortumab VedotinNCT03924895（EV303）PD-1（帕博利珠单抗）+切除术新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌8572027-5-31NCT04700124（EV304）PD-1（帕博利珠单抗）+切除术新辅助和辅助治疗肌层浸润性膀胱癌8082026-12-23NCT04960709PD-L1（度伐利尤单抗）+CTLA-4(Tremelimumab)+切除术新辅助和辅助治疗肌层浸润性膀胱癌6772025-7-18来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理表2 关键临床试验EV-103研究数据参数剂量递增队列 + 队列A队列K试验设计单臂扩展研究（Ib/II期）随机对照研究（1:1）适应症顺铂不耐受的局部晚期/转移性尿路上皮癌（la/mUC）人数合并分析：n=45总n=149（联合组n=76，单药组n=73）主要终点客观缓解率（ORR）：68%；CR率12%，PR率55%联合组ORR：64.5%  单药组0RR：45.2%次要终点DCR：84.4%；mDOR 22.1个月;mPFS 12.7个月；mOS 26.1个月（中位随访47个月）DCR 86.6%（联合组） vs. 89.0%（单药组）；联合组DOR、mPFS、mOS均未达到（中位随访17.6个月）安全性常见TRAE：皮肤反应（67.1%）、周围神经病变（60.5%）≥3级TRAE发生率<50%联合组与单药组≥3级TRAE发生率均<50%意义长期随访显示DOR达22.1个月，提示联合疗法对顺铂不耐受患者的持久疗效作为验证性试验，支持扩大适应症至顺铂耐受人群的III期研究来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理阿斯利康：合作+收购+自研，构建ADC+I/O矩阵多年以来，阿斯利康通过“合作+收购+自研”积累了13款ADC管线，是全球ADC管线数量最多的MNC企业之一，覆盖HER2、TROP2、Claudin18.2等靶点，并且其同样将ADC管线与PD-1/L1的联用作为重点战略进行布局。在临床后期管线方面，AZ共有26条ADC+I/O管线，其中AZ与第一三共合作开发的Datopotamab Deruxtecan（TROP2 ADC，Dato-DXd）联用度伐利尤单抗/帕博利珠单抗，已有6条管线进入临床III期，预计未来3年内完成主要试验，联用适应症正在从后线向一线、早期治疗（新辅助治疗）推进。在临床进展方面，2025年ESMO靶向抗癌治疗大会（3月3-5日）最近公布，在TROPION-Lung04 Ib期试验中，Dato-DXd联合度伐利尤单抗±卡铂治疗，在未经治疗的晚期无驱动基因突变的NSCLC患者中的缓解率均超过50%，未出现新的安全性信号。表3  AZ 全球临床III期ADC+I/O项目ADC药物登记号联合方案公司适应症预估入组人数主要试验完成日期(预估)Datopotamab DeruxtecanNCT05215340PD-1（帕博利珠单抗）阿斯利康/第一三共/默沙东一线治疗PDL1高表达NSCLC7402028-02-29NCT05687266PD-L1（度伐利尤单抗）+卡铂一线治疗NSCLC12802027-11-01NCT05555732PD-1（帕博利珠单抗）±化疗一线治疗NSCLC11702027-08-01NCT06112379PD-L1（度伐利尤单抗）新辅助和辅助治疗三阴乳腺癌17282028-03-29NCT06103864PD-L1（度伐利尤单抗）一线治疗三阴乳腺癌6252026-09-01NCT05629585PD-L1（度伐利尤单抗）辅助治疗三阴性乳腺癌10752027-09-20来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理表4  最新进展TROPION-Lung04 Ib期试验数据指标队列2队列4试验设计Dato-DXd 6 mg/kg + durvalumab 1120 mg Q3W(1L, n=15)Dato-DXd 6 mg/kg + durvalumab 1120 mg+4 cycles carboplatin AUc 5, Q3W(1L,n=37)适应症一线治疗晚期或转移性NSCLC主要终点≥3级 TEAEs发生率:46.7%≥3级 TEAEs发生率:62.2%最常见的≥3级TEAEs（＞15%）为口腔炎（13%）和淀粉酶升高（13%）最常见的≥3级TEAEs（＞15%）为贫血（24%）和中性粒细胞减少症（24%）次要终点经确认的ORR为53.3%，观察到1例完全缓解（CR）和7例部分缓解（PR）；DCR达86.7%；中位DoR为15.0个月（95%CI 4.5-28.8）。经确认的ORR为56.8%，观察到21例PR，中位DoR为8.8个月（95%CI 5.8-NE），DCR达89.2%；值得注意的是，在非鳞状NSCLC亚组中，经确认的ORR高达66.7%。中位PFS7.3个月8.7个月结论Dato-DXd联合度伐利尤单抗±卡铂一线治疗晚期或转移性NSCLC表现出良好的抗肿瘤活性在不同组织学亚型和PD-L1表达水平的患者中均观察到了肿瘤缓解整体安全性也与既往报道一致，没有发现新的安全信号来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理默沙东：押注ADC联合K药，缓解专利悬崖压力对于默沙东而言，其ADC+I/O必定要围绕其最重要的资产进行，两者联用一方面可用以延长其核心资产“K药”的临床生命周期，减缓专利的后续影响，另一方面也能通过其K药，进一步覆盖其ADC产品的市场认知。在合作方面，默沙东手握全球获批适应症最多的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药），然后又与Seagen、VelosBio、科伦博泰、第一三共达成多项ADC授权；MSD共参与24条ADC+I/O管线，不难看出M司是想通过ADC联合K药，巩固K药在肿瘤领域的王者地位，应对2028年K药专利到期风险。在后期管线方面，与科伦博泰合作开发的Sacituzumab Tirumotecan单药在SKB264在2L及以上三阴乳腺癌、EGFR突变的二线及以上晚期NSCLC、2L及以上HR+/HER2-乳腺瘤分别取得ORR 43.8%、60%、36.8%的60%的优异疗效数据。为后续开展联用K药的6条III期管线提供了较好的试验经验和数据。表5  MSD 全球临床III期ADC+I/O项目ADC药物登记号联合方案公司适应症预估入组人数主要试验完成日期(预估)Sacituzumab TirumotecanNCT06393374PD-1（帕博利珠单抗）科伦博秦/默沙东一线治疗三阴乳腺癌15302030-12-16NCT06312176PD-1（帕博利珠单抗）二线治疗HR+/HER2-乳腺癌12002027-07-11NCT06312137PD-1（帕博利珠单抗）二线治疗NSCLC7802034-02-21NCT06170788PD-1（帕博利珠单抗）一线治疗PD-L1阳性NSCLC6142028-1-25NCT06422143PD-1（帕博利珠单抗）一线维持治疗NSCLC8512029-01-12NCT06448312PD-1（帕博利珠单抗）一线治疗治疗PD-L1阳性NSCLC4062026-11-01来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理表6 Sacituzumab Tirumotecan（SKB264）关键临床试验数据适应症2L及以上三阴乳腺癌EGFR突变的二线及以上晚期NSCLC2L及以上HR+/HER2-乳腺瘤临床编号NCT05347134NCT041152499NCT041152499阶段III期II期II期线数3L+2L+2L+入组人数263(试验组130)4141ORR43.8% vs 12.8%60%36.80%mPFS5.7 M S 2.3 M，HR=0.3111.1 M11.1 MmosNR VS 9.4 M，HR=0.53--来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理就整体情况来看，全球头部MNC企业似乎都在通过合作与收购方式，进一步强化其在ADC+I/O赛道的领先地位，现阶段也确实取得不少管线与临床数据成就，居于领域内领先地位。其最新披露的临床研究数据也不断证实联合疗法良好的抗肿瘤活性和安全性，ADC+I/O方案可以说是未来可期。但同时，全球医药领域中除MNC对ADC+I/O赛道布局已久外，中国创新药企关于ADC+I/O研发布局同样不容小觑，通过差异化布局和全球化合作突围，紧跟国际速度。紧随国际速度：中国创新药企差异化布局虽然中国创新药企在ADC+I/O赛道的起步相对MNC更晚，但历史上“后来居上”的也同样不在少数，况且有了MNC药企对于该领域成药性充分验证的前提，中国药企如若掌握“差异化”布局优势，未来同样可期。科伦博泰：全球化合作+差异化靶点谈及ADC+I/O，当绕不开该领域的热门药企“科伦博泰”，其通过全球化合作与差异化布局的战略，已然拥有了举足轻重的市场地位。对于全球化合作，科伦博泰与MSD合作开发4款ADC产品，TROP2-ADC芦康沙妥珠单抗（SKB264）已获批上市，其ADC+I/O赛道主要是围绕商业化ADC产品SKB264开展联合方案，一方面SKB264被纳入默沙东的K药联合疗法矩阵，双方在K药生命周期管理上形成利益共同体；另一方面SKB264联用自研PD-L1塔戈利单抗（KL-A167）A167，适应症既涵盖了乳腺癌、肺癌、胃癌等大癌种，又差异化选择如鼻咽癌、头颈部鳞癌、宫颈癌等疾病领域。图2 科伦博泰全球ADC+I/O研发管线来源：科伦博泰官网对于差异化靶点，科伦博泰目前6款自研ADC产品中，其设计初期就选择了避开热门ADC靶点，继而选择差异化开发Claudin18.2、Nectin-4、PTK7等创新靶点，并且多条管线已经进入NDA阶段。这样一来，科伦博泰在ADC+I/O领域的布局就与MNC形成了鲜明的对比，无论是靶点、适应症还是联用方式，其在个别领域几乎是拥有全球前沿化优势。荣昌生物：全球化合作+医保助力放量与科伦博泰相似，荣昌生物也同样将全球化合作作为了ADC+I/O领域布局的第一步，唯一不同的是，荣昌生物未选择差异化靶点，而是医保作为主要突破口。合作方面，维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin）是由荣昌生物研发的中国首个原创抗体偶联（HER2-ADC）药物，2021年8月，Seagen Inc.（现已归属辉瑞）以高达26亿美元的首付款和里程碑付款，获得维迪西妥单抗的全球（亚太区除外）独家许可协议。医保助力方面，荣昌生物共有19条ADC+I/O管线，均主要是围绕商业化ADC产品维迪西妥单抗开展联合方案，已有4条管线进入临床II/III期，预计未来1年内完成主要试验，研发进度处于领先地位。此外，维迪西妥单抗通过胃癌、尿路上皮癌适应症差异化领先上市并分别于2022年1月、2023年1月进入国家医保目录，价格由原来的13500元降至3800元。参考维迪西妥单抗胃癌三线治疗中位无进展生存期（mPFS），患者年治疗费用为13.7万元，自费（30%比例）支付年费只需4.1万元[2]。相比于其他ADC药物高昂的年费用，荣昌生物的ADC联用方案若进展顺利，可借助医保迅速放量。表7 荣昌生物全球临床III期ADC+I/O项目ADC药物登记号联合方案公司适应症预估入组人数主要试验完成日期(预估)Disitamab VedotinNCT05302284PD-1（特瑞普利单抗）荣昌生物一线治疗HER2表达尿路上皮癌4522026-12-31NCT05911295PD-1（帕博利珠单抗）一线治疗HER2表达尿路上皮癌4002026-06-30来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理恒瑞医药：差异化靶点+自研产品联合恒瑞医药作为国内大型药企，其对比Biotech的最大优势在于其自研产品格局更大，因此其在ADC+I/O领域布局偏向了差异化靶点与自研产品组合的模式。差异化靶点方面，虽然恒瑞医药目前尚无任何上市的ADC产品，但其同时也是目前是国内ADC在研管线数量最充足的企业，目前已有12个新型、具有差异化的ADC分子成功获批临床，其中 HER2 ADC SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）进入上市申报阶段，3款产品处于临床 Ⅲ 期，布局的DLL3、CD79b、c-Met 、Claudin 18.2、Nectin-4等靶点展现出独特优势；24年年底恒瑞通过10.45 亿美元的协议总金额，将注射用SHR-4849（DLL3 ADC 临床I期）除大中华区外的全球权益授权给 IDEAYA Biosciences，推进全球开发，潜在与免疫疗法协同。产品组合方面，目前恒瑞共有19条ADC+I/O管线，依托自研的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗，形成“PD-(L)1+自研ADC”联合矩阵，目前已有3条管线进入临床II/III期，构建了覆盖研发、临床到商业化的完整链条，争夺全球ADC与免疫治疗市场的制高点。2024年ESMO会议，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授以口头报告形式公布了一项Ⅰ期临床研究的初步数据。结果显示，SHR-A1904具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到55.6%和88.9%，为后续SHR-A1904联合PD-L1方案提供了可参考的安全性和疗效数据。表8  恒瑞医药 全球临床II/III期ADC+I/O项目ADC药物登记号联合方案分期适应症预估入组人数主要试验完成日期(预估)SHR-A1904CTR20241158PD-L1（阿得贝利单抗）1b/III一线治疗胃癌9242027-07-16SHR-A2102NCT06879145PD-L1（阿得贝利单抗）II/III肌肉浸润性膀胱癌8402031-12-01来源：数据截至2025.3 药智数据、药智咨询整理表9  SHR-A1904最近临床试验进展指标数据详情试验名称SHR-A1904 治疗 Claudin18.2（CLDN18.2）阳性 GC/GEJC 的 Ⅰ 期临床研究研究设计开放标签、多中心、剂量递增及扩展试验，分为 3 个阶段：患者特征入组患者：剂量递增阶段 29 例，扩展阶段 44 例（总计 73 例）客观缓解率（ORR）▪ 6.0 mg/kg 组：55.6%（5/9，95% CI：21.2-86.3）▪ 8.0 mg/kg 组：36.7%（11/30，95% CI：19.9-56.1）疾病控制率（DCR）▪ 6.0 mg/kg 组：88.9%（8/9，95% CI：51.8-99.7）▪ 8.0 mg/kg 组：86.7%（26/30，95% CI：69.3-96.2）安全性常见治疗相关不良事件（TRAEs）：▪ 血液学毒性：贫血（42%）、中性粒细胞减少（35%）严重 TRAEs：12%（主要为感染、中性粒细胞减少）研究结论SHR-A1904 在 Claudin18.2 阳性 GC/GEJC 患者中显示出可控的安全性和显著的抗肿瘤活性，6.0 mg/kg 和 8.0 mg/kg 剂量均为有效且可耐受的方案。来源：2024 ESMO会议、药智咨询整理很明显，国内多数创新药企业正在逐渐意识到ADC+I/O的市场趋势，并无一不在为适应这种市场变化，不约而同的推进相关布局，但创新既是风险，就算ADC+I/O也同样难逃诸多临床转化的难点。两大要点：ADC+I/O转化道阻且长据华创新药预测，现有的IO疗法中近一半方案可能从IO+化疗升级为ADC+I/O，相关适应症市场有望实现100-200%扩容，但在这场看似完美的"双雄会"背后，仍面临着从机制探索到临床转化等诸多挑战。免疫相关毒性叠加风险ADC通过释放细胞毒性载荷诱导肿瘤细胞死亡，释放抗原，PD-1解除免疫抑制，可能会过度免疫激活，导致免疫相关不良反应（irAEs，特别是间质性肺炎和血液毒性）的发生率和严重程度显著增加[3]。目前降低联用毒性主要聚焦在优化ADC分子设计和分层剂量探索，一方面通过位点特异性偶联技术（如PEG化、Fc工程）减少ADC非特异性结合，降低毒性；另一方面采用“爬坡式”临床试验设计，先验证低剂量ADC组合的安全性，再逐步提升剂量。例如在TROPION-Lung02研究[4]中，先确定4mg/kg Dato-DXd（TROP2 ADC）联合K药的安全性，再扩展至6mg/kg。最佳剂量序贯难题当前主流方案倾向于同步给药以快速实现协同效应，但越来越多的文献证据表明，在某些特定场景（如高毒性风险、PD-L1阴性肿瘤）下，ADC先导的序贯策略可能更具优势[5]。现有试验方案多基于经验性设计，缺乏药代动力学（ADC有效载荷峰值与免疫检查点抑制剂作用窗口）的精准匹配，未来可通过适应性临床试验设计（如I-SPY2平台）动态优化顺序参数[6]，制定精准、个性化治疗策略，为患者寻求最大化治疗效果。结语正如之前系列文章中提到的一句话而言，医药的“完全创新”必定是风险性很高的一件事，而ADC+I/O的出现，在临床上既是符合当下需求，解决两者单药治疗局限性有效选择，也是相较完全创新，风险性更低、性价比更高的折中手段。这样的全新研发策略，一定程度上有希望在千亿美元抗肿瘤市场中掀起变革浪潮，甚至颠覆整个市场的发展轨迹。而对于微观层面而言，一方面如辉瑞、阿斯利康等巨头通过收购与合作确实抢占了先机，但另一方面中国药企同样也在以差异化靶点和医保策略实现突围，未来，随着“精准化联用”逐渐成为破局关键，或许在ADC+I/O领域，还会有更多惊喜出现，请拭目以待。参考文献1.Eleonora Nicolò,et al. Combining antibody-drug conjugates with immunotherapy in solid tumors: current landscape and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2022 May:106:102395.2.医保谈判结果挂网 ADC等价格揭晓 首次进入药品均降超60%3.Gerber, H.P., Sapra, P., Loganzo, F., May, C. (2016). Combining antibody-drug conjugates and immune-mediated cancer therapy: what to expect? Cancer Research, 76(4), 567-577.4.Yasushi Goto, et al. TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). 2023 ASCO. Abstract 9004.5.Sasso JM, et al. The Evolving Landscape of Antibody-Drug Conjugates: In Depth Analysis of Recent Research Progress. Bioconjug Chem. 2023 Nov 15;34(11):1951-2000.6.孙正魁教授：I-SPY2.2研究荣登Nature Medicine，Dato-DXd新辅助治疗策略展现前景图片来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，查看更多精彩!