Pirtobrutinib

FDA在2024年11月6-7日，联合了HESI，USP，多家制药外企进行了2天的workshop，主题是：可接受的活性物质相关的亚硝胺杂质（NDSRI）摄入和处方更新后药物的生物等效性评估方法的最新进展。本文由FDA药物评估与研究中心的科学负责人分享，主要内容如下：1. 药物中亚硝胺杂质生成的风险因素：•  含氮化合物（如二级或三级胺）•  亚硝化剂（如辅料中的亚硝酸盐杂质）•  适宜的pH条件•  生产条件（如混合、干燥、制粒等）•  储存条件2. 药物中亚硝胺杂质的主要缓解策略：•  API生产控制：严格控制API的生产过程•  供应商资质：评估辅料供应商和批次中潜在的亚硝酸盐杂质•  抗氧化剂和pH调节剂：如维生素C、维生素E和碳酸钠等•  生产控制：控制混合、干燥等环节•  pH控制：维持中性pH可防止亚硝胺形成•  热和湿度控制：高温和湿度条件下亚硝胺形成更多•  抗氧化剂：如抗坏血酸、咖啡酸和阿魏酸，可有效减少亚硝胺杂质。3. 盐酸二甲双胍案例研究推荐文章：AI智能体发布大家都在用的“智能体小程序”作者精彩原创集锦1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点2、创新药研发中「制剂工」常见难点3、创新药研发中「变更」相关难点4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1）5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2）6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完)12、CDE：ICH指南在国内的实施概况13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容14、FDA：IND阶段CMC关注点15、药品注册检验难点与建议16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考17、不同国家地区注册检验差异对比曾文亮 博士  近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。  受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。  更多精彩内容可关注：▲ 关注文亮频道，探索未知世界声明：  根据《中华人民共和国广告法》和《互联网药品信息服务管理办法》相关规定，本平台内容不属于药品广告范畴。所涉药品信息仅作客观陈述，不具备商业推广属性。  本平台发布内容仅代表作者基于专业认知的学术观点，仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Ouryao

2025年7月17日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，宣布在国际顶尖期刊《Nature Medicine》（影响因子58.7）发表创新型抗紧密连接蛋白18.2（CLDN18.2）抗体-依喜替康偶联物（ADC）IBI343治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ AC）的临床I期研究数据。此次登上国际顶级学术舞台，体现了国际学术界对其临床价值的高度认可，标志着中国在抗肿瘤新药研发上取得了又一重大成就。基于该数据，IBI343已于2024年启动一项国际多中心临床III期研究（G-HOPE-001，NCT06238843），有望为晚期G/GEJ AC治疗带来高效低毒的新选择（点击文末阅读原文查看文章）。胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，2022年GLOBOCAN 统计数据显示胃癌发病率及死亡率均高居所有恶性肿瘤的第五位。2022 年全球约有近 97万新发病例，66万死亡病例。中国胃癌每年新发病例35.9万例，死亡病例近26.0万例，分别占全球胃癌新发病例和死亡病例总数的37.0%和39.4%，存在极大的未满足临床需求。CLDN 18.2 是一种紧密连接蛋白，在正常生理状态下，仅低表达于在胃粘膜上已分化的上皮细胞。但在多种肿瘤组织中高度表达，比如胃癌（60-80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30-50%）和肺癌（40-60%）等，靶向CLDN18.2 的单抗和ADC等精准靶向疗法开辟了消化道肿瘤治疗的新道路。本研究是一项国际多中心Ⅰ期临床研究（NCT05458219），旨在评估IBI343在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。2022年10月26日至2024年6月30日期间，研究共纳入116例晚期G/GEJ AC受试者（8例为剂量递增阶段，108例为剂量扩展阶段）。IBI343在晚期胃癌中展现出了积极的肿瘤响应和生存获益研究分析了6mg/kg、8mg/kg两个剂量组CLDN18.2高表达（定义为≥75%肿瘤细胞中CLDN18.2染色强度≥2+）可评估受试者的疗效数据。6mg/kg剂量组（N=31）中，15例患者达到部分缓解 （PR），包括9例已确认的PR和1例待确认。确认的客观缓解率 （cORR）为 29.0%（95% CI：14.2-48.0），疾病控制率 （DCR） 为90.3%（95% CI：74.2-98.0）。在 9 例确认PR（cPR）的受试者中，中位缓解持续时间 （DoR） 为5.6个月 （95% CI: 2.8-7.0）。PFS 和 OS 的中位随访时间为10.6个月（95% CI：9.7-11.5），中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，总生存期 （OS） 数据尚未成熟，目前的中位OS为10.8个月（95% CI：6.8-NC）。数据截止后，剩余1例PR受试者于2024年7月26日得到确认，cORR更新为32.3%（95% CI：16.7-51.4）。在8mg/kg剂量组（N=17）中，9例患者达到PR，其中8例得到确认。cORR为 47.1%（95% CI：23.0-72.2）, DCR为88.2%（95% CI：63.6-98.5）。在8例cPR的受试者中，中位DoR为5.7个月（95% CI：2.7-NC）。所有接受8mg/kg治疗且CLDN18.2高表达受试者（N=19，包括1例剂量递增组患者和18例剂量扩展组患者）中，PFS和OS的中位随访时间为8.1个月（95% CI：7.6-8.5）。中位PFS为6.8个月（95% CI：2.8-7.5），中位OS未达到。安全性方面，IBI343表现优异所有受试者中（n=116，含8例剂量递增阶段受试者），66.4%（77/116）受试者发生≥3 级治疗期间不良事件（TEAE）。最常见的≥3级TEAEs是中性细胞计数降低（28.4%）、白细胞计数降低（25.9%）和贫血（16.4%）。≥3级胃肠道不良事件极少，其中≥3级恶心发生率仅1.7%。未报告任意级别的间质性肺疾病。治疗相关的毒性在充分的支持治疗中可得到缓解，患者整体耐受良好。综合药代动力学、暴露-反应、安全性和疗效数据，研究最终确定IBI343的推荐剂量为6 mg/kg，为国际多中心III期研究的开展提供了支持，提示IBI343有望在未来成为晚期胃癌患者的治疗新选择。该文章的通讯作者、主要研究者，北京大学肿瘤医院沈琳教授表示：“继化疗、靶向和免疫时代之后，ADC开辟了消化道肿瘤治疗的新道路。IBI343为新一代Fc沉默的抗CLDN18.2 ADC，在I期临床研究观察到令人鼓舞的临床获益和显著较低的消化道毒性。非常期待IBI343对比标准治疗的III期研究结果，并在未来最终改变临床实践，改变胃癌患者的治疗模式，开启精准治疗的新篇章。”信达生物制药集团肿瘤管线首席研发官周辉博士表示：“晚期胃癌的治疗手段存在巨大的未满足的临床需求。此次IBI343治疗晚期胃及胃食管交界处腺癌的I期临床研究结果在国际顶尖杂志《Nature Medicine》发表，进一步验证了IBI343在晚期胃癌人群的临床价值。我们将同全球研究者推进IBI343 国际多中心III期临床研究（G-HOPE-001），为临床诊疗提供全新的方向，惠及广大胃癌患者。同时，我们也在进一步探索IBI343在胰腺癌等领域的治疗潜力。”关于胃/胃食管交界处腺癌- 滑动查看更多介绍 -胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，是全球范围内因癌症导致死亡的主要原因之一。转移性胃癌患者5年生存率不足 5%i。中国、日本等是胃癌高发区ii。目前，氟嘧啶和铂类联合治疗的化疗及免疫检查点抑制剂治疗是晚期转移性胃癌患者的标准治疗。系统性治疗对晚期胃癌的疗效有限，尤其对于三线及以上胃癌患者的预后通常较差，可选的治疗手段少，预期生存较短，中位生存期约半年iii。紧密连接分子家族成员 Claudin 是上皮紧密连接的关键结构和功能组分，其中紧密连接蛋白 18.2（CLDN18.2）通常埋藏在胃粘膜中，但恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏和肿瘤细胞表面 CLDN18.2 表位的暴露iv。 CLDN18.2 在胃癌患者中表达率达 80%。关于IBI343（抗CLDN18.2 ADC）- 滑动查看更多介绍 -IBI343是重组人源抗CLDN18.2 ADC，与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，可发生CLDN18.2依赖性ADC内化，并释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，因此IBI343也具有旁观者效应（bystander effect）。作为创新型TOPO1i型ADC，IBI343在临床I期研究中展现出可控的安全性和令人鼓舞的疗效性信号，目前正在胃癌和胰腺癌等瘤种上探索IBI343的治疗潜力。目前，IBI343正在开展用于治疗晚期胃/胃食管交界处腺癌的国际多中心III期临床研究（G-HOPE-001，NCT06238843）；该适应症已获中国国家药品监督管理局（NMPA）纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单。IBI343还在开展用于治疗晚期胰腺导管腺癌的国际多中心I期临床研究（NCT05458219）；该适应症已获FDA授予FTD和获NMPA纳入BTD品种名单。关于信达生物- 滑动查看更多介绍 -“始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有16个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®），托莱西单抗注射液（信必乐®），氟泽雷塞片（达伯特®），匹妥布替尼片(捷帕力®)，己二酸他雷替尼胶囊（达伯乐®），利厄替尼片（奥壹新®），替妥尤单抗N01注射液（信必敏®）和玛仕度肽注射液（信尔美®）。目前，同时还有2个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有15个新药品种已进入临床研究。公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。截至目前，信达生物患者援助项目已惠及20余万普通患者，药物捐赠总价值36亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。详情请访问公司网站：www.innoventbio.com或公司领英账号：Innovent Biologics。如需了解更多信息，敬请联系：媒体：邮件：pr@innoventbio.com电话：+86 512-69566088投资者：邮件：ir@innoventbio.com电话：+86 512-69566088声明：1.信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。2.雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®）和匹妥布替尼片（捷帕力®）由礼来公司研发。前瞻性声明本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，均属于前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。这些前瞻性表述是基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些是超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述的任何义务;及 (b) 若因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。参考文献：i. Lasithiotakis K, Antoniou SA, Antoniou GA, Kaklamanos I, Zoras O. Gastrectomy for stage IV gastric cancer. a systematic review and meta-analysis. Anticancer Res. May 2014;34(5):2079-85.ii.Xu B, Wang JM. Epidemiological study of gastric cancer[J]. Chin J Cancer Prev Treat, 2006,13(1): 81-87..iii.Chan WL, Lam KO, So TH, et al. Third-line systemic treatment in advanced/metastatic gastric cancer: a comprehensive review. Ther Adv Med Oncol. 2019;11:1758835919859990.iv.Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7624-7634.